●肖妤

乳腺癌分子靶向治療藥物研究進(jìn)展綜述

●肖妤

乳腺癌異質(zhì)性程度高，靶向治療屬于乳腺癌新型輔助性病理生理療法，靶向藥物無細(xì)胞毒性，療效優(yōu)于內(nèi)分泌療法、傳統(tǒng)化療，副作用少及復(fù)發(fā)率低，目前患者的選用需求正不斷增加。根據(jù)癌癥病灶免疫表型、組織形態(tài)、癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物、生物學(xué)特征及治療反應(yīng)差異使用分子靶向藥物，能轉(zhuǎn)換或阻斷癌細(xì)胞信號，控制癌基因表達(dá)轉(zhuǎn)變，改變癌細(xì)胞特性，穩(wěn)定與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞。本文對近年來分子靶向治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行了分類總結(jié)，旨在控制局部腫瘤進(jìn)展、縮小腫瘤，增加根治機(jī)會或保留乳房。

治療藥物；分子靶向；乳腺癌

乳腺癌起源、侵襲轉(zhuǎn)移與多種基因突變、因子信號通路紊亂、表達(dá)異常、蛋白惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可達(dá)25%～40%。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居女性腫瘤疾病首位，全世界每年約有50萬婦女死于乳腺癌。目前對于乳腺癌的治療主要有手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療等4種手段。用于乳腺癌化療的藥物主要有阿霉素、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，這些藥物雖已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療，但由于其毒副作用及患者的耐藥性限制了這些藥物的治療效果。近年來，分子生物技術(shù)與基因療法已經(jīng)成為乳腺癌治療研究熱點(diǎn)，將誘發(fā)腫瘤的基因分子作為靶標(biāo)，明確腫瘤病灶組織中靶分子的基因突變或分子表達(dá)情況，運(yùn)用靶向藥物可有效拮抗基因分子及因子受體，保證靶向基因治療的特異性，有效殺傷對靶分子產(chǎn)生依賴的癌細(xì)胞，抑制侵襲、復(fù)發(fā)因子增殖與凋亡過程[1]。目前針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的信號通路進(jìn)行靶向藥物的開發(fā)與臨床應(yīng)用亦成為乳腺癌治療研究的新熱點(diǎn)。靶向治療臨床療效及安全性優(yōu)于細(xì)胞毒類治療藥物，本文綜述了分子靶向治療藥物在乳腺癌治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，具體如下。

1 CDK4/6、PARP、PI3K/mTOR通路抑制劑

CDK4/6可聯(lián)接周期素生成CDK4/6-cyclin，將G1期細(xì)胞轉(zhuǎn)為S期細(xì)胞，致使細(xì)胞周期發(fā)生失控問題及引起乳腺癌，CDK4/6抑制劑包括Palbociclib、LY2835219、LEE011等。聯(lián)合來曲唑與Palbociclib可有效阻斷癌細(xì)胞增殖，同時能顯著延長乳腺癌術(shù)后生存期，PFS為20.5個月。LY2835219及LEE011目前處于III期PALOMA-1研究階段，在Her-2/ER乳腺癌治療中的應(yīng)用前景廣闊。PARP可修復(fù)癌細(xì)胞中的損傷DNA，MK4827、BMN673、INO1001、Olaparib、Veliparib及 Iniparib等 PARP抑制劑可減弱PARP-1功能，導(dǎo)致機(jī)體無法修復(fù)DNA單鏈損傷，致使DNA分子復(fù)制叉處發(fā)展為雙鏈損傷，NHEJ不具有修復(fù)雙鏈損傷的能力，啟動HR后方可修復(fù)，但BRCA1//2基因存在HR介導(dǎo)修復(fù)缺陷，因此PARP抑制劑可造成雙鏈損傷處于無法修復(fù)狀態(tài)，由此加快癌細(xì)胞凋亡。聯(lián)合Iniparib、卡鉑、吉西他濱或卡培他濱治療發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌，獲益率達(dá)到了58%，PFS為1年[2]。采用Olaparib治療BRCA1/2突變者，100mg/次，2次 /d，ORR率 為 22%；400mg/次，2次 /d，ORR率 為41%；Veliparib可明顯提高BRCA1陽性患者的生存率。PI3K/mTOR通路可對細(xì)胞遷移、存活與增殖過程產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，異常活化的PI3K/mTOR通路可誘發(fā)乳腺癌，同時影響內(nèi)分泌療法及化療效果，造成癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、低分化或預(yù)后不良。抑制PI3K/mTOR通路的藥物包括Rapamycin、ToriselTM/CCI-779及CerticanTM/RAD001[3]，上述藥物可將mTOR通路作為分子靶點(diǎn)，封鎖下游通路信號，使G1期細(xì)胞停止生長，可有效抑制臨床早期或潛伏期癌細(xì)胞生長。體外試驗證實，使用Rapamycin及gefitinib能有效減弱癌細(xì)胞對gefitinib產(chǎn)生的抗藥性，同時增強(qiáng)gefitinib對mTOR通路抑制作用的敏感性，可有效抑制癌細(xì)胞BT474、MCF-7，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單用gefitinib。聯(lián)合應(yīng)用依西美坦與CerticanTM/RAD001可使PFS延長至7個月，使用CerticanTM/RAD001及他莫昔芬時PFS為9個月，采用氟維司群及CerticanTM/RAD001可使SD達(dá)到35%。

2 HER-2靶向藥物

HER-2屬于受體蛋白，陽性HER-2表達(dá)乳腺癌占比20%～30%，陽性HER-2表達(dá)可造成乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提前，陽性HER-2患者預(yù)后差且死 亡 率 高。Neratinib、afatinib、pertuzumab、lapatinib及 trastuzumab是臨床常用的HER-2靶向藥物。Neratinib及afatinib可同時抑制HER-1/HER-2小分子，采用afatinib治療HER-2陽性患者，無進(jìn)展中位時間為15.3周，聯(lián)合Neratinib/lapatinib與紫杉醇或聯(lián)合afatinib及長春瑞濱治療HER-2陽性患者能明顯增強(qiáng)抗瘤活性。Pertuzumab可阻斷EGFR與HER-2受體的結(jié)合通道，有效抑制機(jī)體生成HER-3-HER-2及HER-1-HER-2，臨床獲益對HER-2表達(dá)依賴程度較低，不但可以有效治療HER-2高表達(dá)患者，治療HER-2不表達(dá)或低表達(dá)患者時同樣可獲得顯著療效。聯(lián)合Pertuzumab與厄洛替尼可有效抑制小鼠癌細(xì)胞，抑制效果優(yōu)于單用厄洛替尼[4]。聯(lián)合Pertuzumab及多西他賽可使HER-2陽性者的緩解率達(dá)到85%以上，PFS為19個月，不良事件包括神經(jīng)病變、疲勞、乏力、貧血、皮疹、惡心等，以發(fā)生不可耐受事件或疾病進(jìn)展作為治療終點(diǎn)。Trastuzumab可抑制Akt、MARK活性，加快HER-2受體降解速度，增強(qiáng)化療藥物細(xì)胞毒性，抑制癌細(xì)胞釋放VEGF，降低HER-2/neu基因活性，從而起到滅活原癌基因與抑制癌細(xì)胞的作用。使用Trastuzumab時多采用TCH、T序貫AC、TH序貫AC方案，以提高OS及DFS，采用TH序貫AC方案可使腫瘤復(fù)發(fā)率降低1/2左右，死亡率可降低30%左右。Trastuzumab聯(lián)合化療可使晚期患者手術(shù)獲得率達(dá)到80%以上，乳房切除術(shù)為77%，乳房保留術(shù)為23%，同時可以提高臨床應(yīng)答率，治療晚期患者時聯(lián)合Trastuzumab與紫杉醇可使PFS延長10個月。聯(lián)合Trastuzumab與pertuzumab能有效阻斷HER-2及HER-3發(fā)生二聚化，強(qiáng)化PI3K、MAPK通路傳導(dǎo)抑制效果，協(xié)同抑制癌細(xì)胞生長，實現(xiàn)雙靶點(diǎn)治療，聯(lián)合用藥還能有效緩解Trastuzumab或Trastuzumab單藥治療不理想的患者的病情，且臨床試驗中未發(fā)生交叉耐藥問題。采用內(nèi)分泌療法聯(lián)合Trastuzumab治療乳腺癌，Trastuzumab可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌療法的耐藥性，臨床試驗證實聯(lián)合Trastuzumab與瑞寧德治療HER-2過度表達(dá)、PR陽性或ER陽性乳腺癌獲得的TTP及DFS均明顯長于單純使用瑞寧德[5]。

3 EGFR靶向藥物

EGFR靶向藥物可抑制TK酶活性，阻斷EGFR結(jié)合ATP及EGFR磷酸化，降低EGFR表達(dá)活性，同時可以協(xié)同抑制c-kit及PDGFR等靶點(diǎn)。目前使用的EGFR靶向藥物包括gefitinib、sunitinib、sorafennib。Gefitinib可阻斷erk1/2MARK信號通路，抑制MCF-7細(xì)胞系，聯(lián)合gefitinib與三苯氧胺能增強(qiáng)MCF-7細(xì)胞系抑制效果。術(shù)前兩周應(yīng)用gefitinib，可增加HER-2擴(kuò)增、ER+PR擴(kuò)增抑制分子，增加手術(shù)獲益。對于化療后癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，服用gefitinib，劑量為500mg/d，給藥1個月后PD率為23%、SD率為45%，PR率為9%。聯(lián)合gefitinib、Pertuzumab能強(qiáng)化Pertuzumab對于陽性HER-2表達(dá)的抑制作用，gefitinib還能減輕骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛癥狀[6]。Sunitinib及sorafennib屬于多靶向藥物，可將c-KIT、PDGFR、VEGFR等作為靶點(diǎn)。II期研究證實聯(lián)合sorafennib及卡培他濱或紫杉醇能延長晚期患者的PFS，中位PFS為10個月左右，部分緩解時間與穩(wěn)定時間均＞24周。III期研究表明聯(lián)合Sunitinib與紫杉類或蒽環(huán)類化療藥物能延長晚期患者的PFS時間，聯(lián)合Sunitinib與pazopanib抑制VEGF通路及EGFR通路的有效率達(dá)到了44%，而單用Sunitinib抑制VEGF通路及EGFR通路的有效率僅達(dá)到30%。治療晚期患者時聯(lián)合Sunitinib、多西他賽或聯(lián)合sorafennib、卡培他濱均可獲得陰性結(jié)果[7]。此外，MMPs抑制劑也可對EGFR產(chǎn)生靶向作用，通過降低MMPs活性防止血管基底膜及ECM遭到破壞，常用的MMPs抑制劑包括Rebimastat、Prinomastat及Neovsatat等，在I期及II期試驗中證實，無論是聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物，還是單一用藥，MMPs抑制劑均能夠有效治療乳腺癌。

4 干細(xì)胞靶向藥物

癌癥干細(xì)胞可維持癌細(xì)胞無限增殖及自我更新，影響腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，促使癌細(xì)胞遷徙，還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，將干細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)有助于控制癌細(xì)胞增殖與乳腺癌復(fù)發(fā)。溶瘤病毒藥物可高效裂解癌細(xì)胞，同時能抑制干細(xì)胞復(fù)制，體外試驗證實采用溶瘤病毒藥物Ad5.Pk-△24及Ad5/3-△24可高效殺滅干細(xì)胞CD44+/CD24-/low，抗腫瘤效果顯著。Tretinoin/ ATRA可誘導(dǎo)干細(xì)胞發(fā)生分化，抑制干細(xì)胞的自我更新，誘導(dǎo)分化作用類似于維生素A，還能對腫瘤生長產(chǎn)生阻礙作用及導(dǎo)致癌細(xì)胞失活。siRNAs能抑制CD44表達(dá)活性，增強(qiáng)干細(xì)胞CD44+CD24-/low對化療治療的敏感性，這主要是因為將CD44敲除后，能有效誘導(dǎo)干細(xì)胞發(fā)生分化，失去克隆增生及自我更新特性，從而降低化療放療耐藥性與抵抗性。ZD1039可減弱干細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥抵抗作用，尤其是化療耐藥，治療乳腺癌時聯(lián)合應(yīng)用ZD1039與傳統(tǒng)化療藥物可顯著改善干細(xì)胞的殺傷效果。此外，鹽霉素可逆轉(zhuǎn)樹突細(xì)胞損傷與凋亡，有效殺傷干細(xì)胞，殺傷干細(xì)胞的能力比傳統(tǒng)型細(xì)胞毒性藥物高出100倍左右，可作為靶向治療潛在藥物。

5 結(jié)語

綜上，靶向治療正逐步替代乳腺癌傳統(tǒng)療法，靶向藥物治療乳腺癌的臨床試驗已獲得階段性進(jìn)展，本文對目前處于前沿研究的乳腺癌治療的靶向藥物進(jìn)行了綜述。運(yùn)用靶向藥物治療后癌癥仍可能復(fù)發(fā)，聯(lián)合化療藥物與靶向藥物序貫治療可降低耐藥性，充分了解癌細(xì)胞生長微環(huán)境可指導(dǎo)靶向?qū)w與靶向藥物的選擇，改善靶向藥物對癌細(xì)胞浸潤、遷移的抑制效果。當(dāng)前的藥物試驗、研究成果提供了靶向藥物應(yīng)用新思路與切入點(diǎn)，未來的努力方向是提高治療藥物的靶向性與靶向效率，實現(xiàn)個體化與規(guī)范化治療，盡量使治療藥物徹底靶向乳腺癌病變組織，根除癌癥復(fù)發(fā)，同時減少靶向藥物對正常器官、干細(xì)胞、組織的不良影響與毒副作用，推進(jìn)靶向藥物治療的臨床應(yīng)用步伐。

（作者單位：四川省社會科學(xué)院 哲學(xué)與文化研究所）

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肖妤（1982～），女，臨床藥學(xué)博士，四川省社會科學(xué)院副研究員，研究方向為醫(yī)學(xué)倫理學(xué)、藥物臨床試驗、乳腺癌疾病防治。