●張建梅 黃曉程

二甲雙胍降糖外作用研究進(jìn)展

●張建梅 黃曉程

二甲雙胍，是從一種名為“山羊豆”的植物中提取出來的胍類物質(zhì)，1957年二甲雙胍正式應(yīng)用于臨床。近幾年二甲雙胍一直被國內(nèi)外指南推薦為2型糖尿病一線用藥。近年來，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還具有多重降糖外獲益，成為關(guān)注的焦點，本文現(xiàn)就二甲雙胍降糖外作用最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

二甲雙胍；腫瘤二甲雙胍；皮膚病

1 二甲雙胍與腫瘤

近年來越來越多的流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以降低2型糖尿病患者胰腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生率，改善腫瘤患者預(yù)后。美國一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的糖尿病患者原發(fā)性結(jié)腸癌患病率降低15%2，Kumar S等人進(jìn)行了一項回顧性病例對照研究表明，服用二甲雙胍的卵巢癌患者比對照組的5年生存率更高。大量的基礎(chǔ)試驗也證實了二甲雙胍體外可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。二甲雙胍抗腫瘤的機(jī)制十分復(fù)雜，其具體機(jī)制目前尚未完全闡明?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為二甲雙胍通過LKB1-AMPK-mTOR 通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯及細(xì)胞凋亡[1]。近年來也有研究報道，二甲雙胍還通過調(diào)節(jié)某些miRNAs,如miR26的表達(dá)，抑制腫瘤發(fā)生及進(jìn)展。但迄今為止， 關(guān)于二甲雙胍抗腫瘤的分子機(jī)制的研究多來源于回顧性以及細(xì)胞或動物試驗，其結(jié)果的可靠性尚且不足，下一步需要加大涉及該問題大規(guī)模的臨床回顧性、前瞻性研究以及對非糖尿病腫瘤患者臨床研究來進(jìn)一步驗證。

2 二甲雙胍與皮膚病

二甲雙胍主要通過改善高胰島素血癥及高雄激素血癥而治療內(nèi)分泌相關(guān)皮膚病，如多毛癥、痤瘡、反向性痤瘡、黑棘皮病等。2008 年，一項納入了36 702 例初次診斷的銀屑病患者的研究顯示，長期應(yīng)用二甲雙胍可降低銀屑病發(fā)病風(fēng)險。二甲雙胍在銀屑病中的治療機(jī)制尚未完全闡明，可能與二甲雙胍可以上調(diào)細(xì)胞內(nèi)AMPK 、p-ERK 1/2及MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制體外角質(zhì)形成細(xì)胞增殖有關(guān)。

3 二甲雙胍對認(rèn)知功能的影響

二甲雙胍在神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域的研究，近年來得到廣泛關(guān)注。糖尿病與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切。糖尿病腦內(nèi)可出現(xiàn)tau蛋白和p淀粉樣蛋白體(A0)沉積，二者的代謝與體內(nèi)胰島素水平密切相關(guān)。因此，糖尿病也是老年人認(rèn)知功能障礙的重要原因。臺灣一頊大型研發(fā)現(xiàn)T2DM患者癡呆的患病風(fēng)險增加兩倍以上，而口服降糖藥二甲雙胍能降低該風(fēng)險。體外培養(yǎng)的神經(jīng)元模型中，二甲雙胍能改善神經(jīng)細(xì)胞胰島素抵抗，且能改善胰島素抵抗誘導(dǎo)產(chǎn)生的AD樣病理改變，在高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠模型中，二甲雙胍能改善受損的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。但也有與此結(jié)果相悖的研究，認(rèn)為二甲雙胍會加重認(rèn)知功能障礙。二甲雙胍對認(rèn)知功能影響的機(jī)制，目前仍未完全闡明，現(xiàn)有的研究表明主要與二甲雙胍影響淀粉樣前體蛋白（Aβ）代謝有關(guān)。

4 二甲雙胍抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用

目前已有大量的研究證實，二甲雙胍可降低促炎因子水平表達(dá)、升高抗炎因子水平，抑制氧化應(yīng)激等機(jī)制發(fā)揮抗炎作用。體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)二甲雙抑制核轉(zhuǎn)錄因子( nuclear factor,NF)-κB 活化,降低白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-1β誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞促炎因子IL-6、IL-8 的釋放, 進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用。

5 二甲雙胍的心血管保護(hù)作用

具有里程碑意義的UKPDS研究結(jié)果表明,在超重/肥胖的2型糖尿病患者中，二甲雙胍強(qiáng)化治療組比傳統(tǒng)治療組心肌梗死危險下降39%，主要研究結(jié)束后，又進(jìn)行了10年的后續(xù)隨訪，結(jié)果表明既往接受二甲雙胍治療的人群糖尿病相關(guān)終點事件、心肌梗死、所有原因死亡風(fēng)險均顯著降低，提示其對患者的遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥仍有保護(hù)作用.二甲雙胍的心血管保護(hù)作用主要是通過腺苷酸活化的蛋白激酶-內(nèi)皮一氧化氮合酶（adenosine5'-monophosphate-activatedprotein kinase-endothelial nitric oxide synthase，AMPK-eNOS）通路實現(xiàn)的。

6 二甲雙胍與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(NAFLD)與肥胖、2型糖尿病等多種代謝性疾病具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)——胰島素抵抗。

7 二甲雙胍與腸道菌群

腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主代謝和能量攝取中發(fā)揮著重要作用.Forslund26等研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者體內(nèi)腸道菌群產(chǎn)生丁酸、丙酸等有益短鏈脂肪酸的水平較低，與糖尿病、肥胖密切相關(guān)的厚壁菌門數(shù)量上升，擬桿菌門數(shù)量減少，引起氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)的過氧化氫酶濃度增加，菌種豐度下降。服用二甲雙胍能夠恢復(fù)腸道菌群的比例，使其向有利于健康的方向轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)細(xì)菌產(chǎn)生短鏈脂肪酸的能力，減少腸道脂質(zhì)吸收，減輕脂多糖引起的腸道局部炎癥級聯(lián)反應(yīng)，為有益菌提供優(yōu)勢生存環(huán)境，從而起到降低血糖、正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用.

8 二甲雙胍與衰老

近年來，一些動物實驗觀察到二甲雙胍具有延緩衰老的作用。一項回顧性研究納入78241例二甲雙胍單藥治療糖尿病患者，結(jié)果顯示二甲雙胍單藥治療的糖尿病患者全因死亡率為14.4/1 000人年，非糖尿病對照組全因死亡率為15.2/1 000人年，提示二甲雙胍可能延長糖尿病患者生存時間。2015年6月，Nir Barzilai向美國食品藥品管理局申請進(jìn)行二甲雙胍延緩衰老的臨床試驗，這是國際首個延緩衰老的臨床試驗，目前該項目已通過審批并完成招募工作，研究正在進(jìn)行中，研究結(jié)果值得期待。

總之，二甲雙胍的降糖外效應(yīng)不斷得到認(rèn)識，使其再次成為研究的熱點和關(guān)注的焦點，未來對二甲雙胍的探索將更加深入、更加全面，使其應(yīng)用前景更加廣闊，造福廣大患者。

（作者單位：威海市立醫(yī)院保健科）

[1]Rizos CV，Elisaf MS.Metformin and cancer.Eur J pharmacol,2013,705(1-3):96-108.