●董亞娟 邢建衛(wèi)

中藥抗肝癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

●董亞娟 邢建衛(wèi)

近年，中藥抗肝癌作用機(jī)制的研究取得了不少進(jìn)展。中藥主要通過抑制細(xì)胞增生、促進(jìn)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗肝癌作用。深入探討中藥的多靶點作用機(jī)制，對開發(fā)抗肝癌新藥具有重要意義。本文針對肝癌發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，綜述中藥抗肝癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

肝癌；中藥；作用機(jī)制

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，病情進(jìn)展快。與大多數(shù)慢性疾病和其他惡性腫瘤一樣，肝癌的發(fā)生也是多因素、多階段及多基因共同參與的結(jié)果。肝炎病毒感染、化學(xué)致癌物質(zhì)的誘發(fā)以及不良生活習(xí)慣等均被視為肝癌的常見誘因。此外，細(xì)胞表面抗原結(jié)構(gòu)的改變、凋亡機(jī)制的失活、細(xì)胞分化異常、癌基因及抑癌基因的突變，以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等刺激在肝癌的發(fā)生發(fā)展中也均起著重要作用[1]。針對肝癌治療的現(xiàn)有手術(shù)和化療方案均存在一定弊端。傳統(tǒng)中藥在控制患者病情發(fā)展、改善癥狀體征及提高生存質(zhì)量等方面的優(yōu)勢日漸顯現(xiàn)。隨著腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用推廣，中藥高效低毒的特點日益引起關(guān)注，發(fā)掘具有抗肝癌作用的中藥以及闡明其相關(guān)作用機(jī)制已成為該領(lǐng)域的研究熱點。本文針對肝癌發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，綜述近年中藥抗肝癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 中藥抗肝癌作用機(jī)制研究

1.1 抑制肝癌細(xì)胞增生

肝細(xì)胞增生調(diào)節(jié)失控是癌變發(fā)生的主要因素，抑制肝細(xì)胞增生是肝癌的有效治療策略之一。肝癌細(xì)胞的凋亡，且效果明顯，如吡霜(三氧化二砷，As2O3)能夠顯著抑制人肝癌細(xì)胞株 HepG2 的增生，并誘導(dǎo)其凋亡。As2O3誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡通過 Caspase-3途徑實現(xiàn)，伴隨著Caspase-3和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP)的活化；JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了As2O3誘導(dǎo)的 HepG2凋亡反應(yīng),并位于 Caspase-3的上游。有報道[2]，大蒜辣素、蟲草素和厚樸酚均能誘導(dǎo) HepG2細(xì)胞的凋亡。其誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制可能涉及凋亡基因的大量表達(dá)，核轉(zhuǎn)錄因子 (NF)-κB表達(dá)下調(diào)，端粒酶活性抑制及 Caspase 途徑的激活。

1.2 抑制腫瘤血管生成

腫瘤新生血管生成與腫瘤的生長及其轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。肝癌是典型的富血管性惡性腫瘤，阻斷腫瘤血供有望成為肝癌治療的突破口。有研究[3]報道，靈芝孢子粉可以通過抑制VEGF表達(dá)，降低腫瘤組織MVD，發(fā)揮抗血管生成作用。

1.3 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥(MDR)

MDR是指腫瘤細(xì)胞對某種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時對其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉抗藥性。MDR 可以是細(xì)胞內(nèi)在具有的，也可以在化療過程中產(chǎn)生。腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的 MDR 是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。尋找不良反應(yīng)小的MDR逆轉(zhuǎn)劑對提高臨床腫瘤治療的療效意義重大，而中藥無疑是一類頗具優(yōu)勢的篩選對象。

1.4 調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

腫瘤是在遺傳和環(huán)境因素的作用下，隨著多基因漸進(jìn)性突變的積累而產(chǎn)生和發(fā)展的。這些改變通過逐級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致腫瘤的惡性表型。近年來隨著分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)的發(fā)展、腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，其已成為抗腫瘤藥物研究的新靶點。中藥對肝癌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)作用已獲得大量的試驗結(jié)果證實。研究[4]表明，苦參堿能夠下調(diào) stat3、 stat5 mRNA 表達(dá)水平，降低 STAT 和 STAT5 蛋白表達(dá)水平，抑制細(xì)胞 JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制肝癌細(xì)胞 SMMC-7721 的增生。

2 存在的問題

傳統(tǒng)中藥參與肝癌的綜合治療對改善患者癥狀體征、減毒增效、調(diào)節(jié)免疫及提高生存質(zhì)量等方面具有重要作用。盡管如此，目前中藥抗肝癌研究尚存在諸多問題有待解決：①大多數(shù)中藥在肝癌治療中尚未占據(jù)主導(dǎo)地位，應(yīng)用于臨床的抗肝癌中藥品種有限，且其中多數(shù)中藥復(fù)方的抗癌活性成分有待進(jìn)一步明確。②某些明確了抗肝癌活性成分的中藥有效成分或單體的研究絕大部分還停留在以個別肝癌細(xì)胞系為對象的體外試驗階段，針對其他肝癌細(xì)胞系以及動物試驗的抗腫瘤作用尚未獲得定論。③中藥抑制肝癌細(xì)胞增生、促進(jìn)肝癌細(xì)胞分化及 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究多局限于對受試現(xiàn)象的觀察及個別指標(biāo)的檢測上，其作用的分子機(jī)制尚有待深入研究。④某些中藥抗血管增生作用涉及多種因素的相互作用，其中的主次先后關(guān)系尚未闡明，分子機(jī)制的研究也才剛剛起步。⑤中藥逆轉(zhuǎn) MDR 的研究作用靶點較為單一，研究也多限于細(xì)胞和動物試驗，開發(fā)更多的具有逆轉(zhuǎn) MDR 的中藥應(yīng)用于臨床尚任重道遠(yuǎn)。⑥由于對細(xì)胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識有限，利用中藥干預(yù)腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路治療肝癌還需要深入研究重要分子及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能、表達(dá)調(diào)控及生理和病理環(huán)境下的調(diào)控機(jī)制。

3 展望

在分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)技術(shù)發(fā)展的帶動下，近年中藥抗肝癌的研究取得了頗多可喜的進(jìn)展。許多體外細(xì)胞試驗及體內(nèi)動物試驗的研究結(jié)果已顯示，無論是中藥單體還是中藥復(fù)方，在抑制肝癌細(xì)胞增生、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及逆轉(zhuǎn) MDR 等多個方面均具有一定潛力。這為從傳統(tǒng)中藥中尋找高效低毒的抗肝癌活性成分并進(jìn)行深入的機(jī)制研究奠定了良好基礎(chǔ)。具有多靶點、多環(huán)節(jié)作用特點的抗腫瘤中藥前景廣闊，然而這一優(yōu)勢同時也增加了研究的復(fù)雜性。我國傳統(tǒng)中藥中蘊(yùn)藏著極其豐富的天然抗癌藥物開發(fā)資源，結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)理論和生物技術(shù)，完善實驗研究方法和體系，從多學(xué)科、多途徑、多靶點加強(qiáng)對中藥有效成分的篩選以及作用機(jī)制的探討，中藥在抗肝癌研究領(lǐng)域定當(dāng)有新的突破。

（作者單位：河北省紅十字基金會石家莊中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）

[1]邱正良,孫巖松,趙太云,等.肝癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志,2006,16(12):776-778.

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[3]李靜,楊斌,陳永順.青蒿琥酯對人肝癌 HEPG-2細(xì)胞增殖作用的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2008,19(4):823-824.

[4]郭昱,郭霞,姚金鋒,等.黃芩甙對人肝癌細(xì)胞BEL-7402增殖、凋亡和分化的影響[J].中藥藥理與臨床,2008,24(3):21-23.