●李翠霞 李華琳

治療乙肝新藥物的研究進(jìn)展與評(píng)價(jià)

●李翠霞 李華琳

分類介紹乙肝治療藥物的進(jìn)展和臨床應(yīng)用概況,并評(píng)價(jià)其療效,借以指導(dǎo)其臨床正確的應(yīng)用及合理的個(gè)性化選擇。乙肝治療藥物進(jìn)展迅速,為乙肝的防治拓展了更加廣闊的空間。進(jìn)行正確應(yīng)用及合理的個(gè)體化選擇是促進(jìn)乙肝防治水平提高的關(guān)鍵。

乙型肝炎；進(jìn)展；臨床評(píng)價(jià)

乙型肝炎是我國(guó)感染人數(shù)最多、危害最大的傳染病。目前,我國(guó)約有1.2億人是乙型肝炎病毒(簡(jiǎn)稱乙肝 HBV)攜帶者,慢性乙肝患者約有3000萬[1]。乙型肝炎如果得不到有效控制,進(jìn)一步發(fā)展,將會(huì)演變成為肝硬化和肝癌,使患者的生活質(zhì)量明顯下降,壽命縮短。目前對(duì)于乙型肝炎的治療目標(biāo),國(guó)內(nèi)外廣泛的共識(shí)是通過藥物治療長(zhǎng)期或持久地抑制乙肝病毒復(fù)制,控制疾病的進(jìn)展,減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。本資料就近年來抗乙肝藥物的研究進(jìn)展和臨床評(píng)價(jià)作一綜述,以期增進(jìn)乙肝藥物治療的效果。

1 乙肝治療藥物的種類和主要作用

1.1 干擾素(interferon , IF N)

干擾素是一類具有廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì),其作用機(jī)制是通過與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合,激活靶細(xì)胞抗病毒蛋白基因,切斷病毒 m RN A ,抑制病毒蛋白的翻譯[2]。臨床上用于乙肝治療的干擾素主要是 IFN -α。 IF N-α可通過激活細(xì)胞內(nèi)2′-5′寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成,激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶,來抑制病毒 mR-N A 信息的傳遞,從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖。同時(shí),IFN-α還增強(qiáng)細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原Ⅰ類和Ⅱ類分子的表達(dá),并通過細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子等水平,促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞增殖, 激活自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,攻擊靶細(xì)胞消除病毒。

1.2 胸腺肽α1(thymosin-α1 , Tα1)

Tα1為一種人工合成的含28個(gè)氨基酸的多肽,具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,可增加T細(xì)胞前體和IL-2高親和力受體的數(shù)量,促進(jìn)IL-2生成,利于機(jī)體清除 HBV ,減輕腫瘤壞死因子(T N F-α)的細(xì)胞毒作用。

1.3 核苷類藥物

核苷類藥物作用靶點(diǎn)是 RNA 病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶或 DN A 病毒的 DN A聚合酶。它們模擬天然核苷的結(jié)構(gòu),競(jìng)爭(zhēng)性作用于酶活性中心,嵌入正在合成的病毒 DN A 鏈中,終止 D NA 鏈的延長(zhǎng),從而抑制病毒復(fù)制。此類藥物包括拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等。

1.4 多肽類藥物

此類藥物包括硫普羅寧和還原型谷胱甘肽。硫普羅寧為甘氨酸衍生物,能有效對(duì)抗 HBV 造成的肝損害,降低肝細(xì)胞線粒體膜 A T P 酶的活性,升高肝細(xì)胞內(nèi) A T P 含量,改善肝細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能,活化肝細(xì)胞物質(zhì)及能量代謝成為近年治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學(xué)物質(zhì)所致中毒性肝損害的有效藥物。還原型谷胱甘肽作為人體的一種內(nèi)源性解毒物質(zhì),具有抗自由基、清除體內(nèi)超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用,有助于恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性,維護(hù)肝臟的合成和解毒功能[3]。

2 乙肝治療藥物的臨床評(píng)價(jià)

2.1 干擾素-α(IF N-α)

1985年, F DA 批準(zhǔn) IF N-α上市,是最早運(yùn)用于抗 H BV 感染的藥物,是具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子,具有雙重治療功效。IFN-α的抗病毒作用比較廣泛,對(duì)于 HBeA g 陽性和陰性的患者均有一定的治療效果,尤其對(duì) HBeA g 陽性的慢性乙肝療效明顯。雖然, IFN-α在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用,但它存在著穩(wěn)定性差、半衰期短及其免疫原性等特點(diǎn)。臨床應(yīng)用中 IF N-α每周至少需注射3次才能達(dá)到有效的血漿治療濃度，導(dǎo)致每次注射后血藥濃度波動(dòng)較大。當(dāng)藥物達(dá)峰濃度時(shí),常常會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛和頭暈等不良反應(yīng)。當(dāng)藥物處于谷濃度時(shí),會(huì)出現(xiàn)病毒水平的反跳的現(xiàn)象[4]。

2.2 核苷類藥物

2.2.1 阿德福韋

阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物,它可與腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒 D NA鏈,作為 D NA 鏈的終止物抑制 DN A 聚合酶,終止 DN A 鏈的合成,而使病毒的復(fù)制受到抑制,具有較強(qiáng)的抗 HBV 病毒作用。

2.2.2 恩替卡韋

恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物,是選擇性抗 HBV 的口服核苷類藥物。有極強(qiáng)的抑制 HBV D NA 的作用,能抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制,適用于病毒復(fù)制活躍、A L T 持續(xù)升高或有肝臟組織學(xué)顯示活動(dòng)性病變的成人慢性乙型肝炎患者。

2.3 多肽類藥物

2.3.1 硫普羅寧硫普羅寧是國(guó)內(nèi)臨床常用的肝功能改善劑和代謝解毒劑,具有療效確切、安全、毒性小的特點(diǎn)。

2.3.2 還原型谷胱甘肽(GSH)

GSH商品名泰特,用法為1200～1800mg·d -1,加入液體中靜脈滴注,治療急性肝炎和藥物性肝損害,4周為一療程。 A L T、血清膽紅素(SB)等指標(biāo)可較為迅速地恢復(fù)正常,對(duì)慢性乙型肝炎和酒精性肝病療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。

3 討論

乙型病毒性肝炎的抗病毒治療是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題,對(duì)乙型肝炎的治療中,到目前為止,還沒有發(fā)現(xiàn)能夠根除的藥物。乙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞后產(chǎn)生超螺旋 DN A ,導(dǎo)致病毒耐藥性的產(chǎn)生以及長(zhǎng)期藥物治療所導(dǎo)致的乙肝病毒突變株的產(chǎn)生。因此,對(duì)藥物的選擇要考慮各種藥物的優(yōu)越性和安全性,根據(jù)患者的具體情況選用不同的藥物治療方案,使藥物使用個(gè)體化,以達(dá)到最佳的治療效果。

（作者單位：河北省紅十字基金會(huì)石家莊中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）

[1]孫偉,李靜,李婭娟.慢性肝炎治療藥物研究新進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2002,13(5):308.

[2]蔣曄,徐智儒,張曉青.抗乙肝新藥阿德福韋的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)新藥與臨床雜志,2004,6,23(6):373-377.

[3]董晉鋼,董亞瑛.阿德福韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究〔J〕.中國(guó)藥物與臨床,2004,4(12):943-944.

[4]石奇龍.美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療慢性乙肝的新藥物恩替卡韋〔J〕.上海醫(yī)藥,2005,26(5):231.