●徐麗

腫瘤免疫治療中免疫檢查點阻斷劑的研究進(jìn)展

●徐麗

免疫檢查點阻斷劑是近年來惡性腫瘤治療的研究熱點，它們在消化系統(tǒng)腫瘤中有著不可忽視的地位。研究證實，阻斷一些檢查點如CTLA-4和PD-1，對實體腫瘤的治療具有免疫調(diào)控作用?？蔀閷嶓w腫瘤的治療及癌癥免疫新療法帶來更大的希望。本文就免疫檢查點阻斷劑在實體腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

腫瘤；免疫治療；免疫檢查點阻斷劑

腫瘤利用免疫檢查點通路作為免疫逃避的主要機(jī)制，特別是逃避識別腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因為配體/受體相互識別可啟動很多免疫檢查點通路，所以抗體或經(jīng)修飾的配體/受體重組形式可以輕易將免疫檢查點通路信號阻斷。為此，相應(yīng)的免疫檢查點阻斷劑應(yīng)運而生并已應(yīng)用臨床。

1 T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點

免疫激活的分子機(jī)制揭示了許多T細(xì)胞受體（TCR）亞型、共刺激分子和免疫抑制分子。免疫系統(tǒng)在防止自身免疫攻擊和清除腫瘤之間需要維持一種最佳平衡狀態(tài)。這種平衡受到一系列共刺激受體/配體對，或免疫抑制性受體/配體對T細(xì)胞活化是由一組跨膜受體/配體形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，它們與T細(xì)胞受體（Tcellreceptor，TCR）協(xié)同作用，發(fā)揮協(xié)同抑制或協(xié)同增強(qiáng)免疫應(yīng)答的效應(yīng)。T細(xì)胞相關(guān)的免疫檢查點是一組負(fù)性調(diào)控蛋白。這些蛋白與表達(dá)在各類細(xì)胞表面的配體結(jié)合，控制T細(xì)胞的增殖、活化、效應(yīng)功能及免疫記憶形成。精確調(diào)控這些膜分子的表達(dá)非常重要，在腫瘤和一些病毒感染中，抗原持續(xù)暴露驅(qū)使抗原特異性淋巴細(xì)胞表面CTLA-4、PD-1和LAG-3持續(xù)表達(dá)，最終使T細(xì)胞對抗原耐受。

2 T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。

（1）抗CTLA-4抗體阻斷CTLA-4與B7分子的相互作用可能使T細(xì)胞充分保留來實現(xiàn)腫瘤的清除。CTLA-4是第一個作為腫瘤免疫療法中具有臨床潛力的免疫檢查點。通過抑制CTLA-4介導(dǎo)的負(fù)調(diào)信號，可以激活獲得性免疫并刺激T細(xì)胞活化。在多種嚙齒類惡性腫瘤模型中證實CTLA-4阻斷性抗體作為單一治療手段是有效的。同時，當(dāng)與其他抗原與疫苗/化學(xué)療法或放免聯(lián)合應(yīng)用時，CTLA-4阻斷性抗體依舊發(fā)揮聯(lián)合的抗腫瘤活性。

（2）抗PD-1抗體，PD-1成為另一種限制活化T細(xì)胞應(yīng)答的免疫檢查點?？筆D-1抗體在包括腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌多種實體腫瘤治療中均顯示出抗腫瘤效應(yīng)?？筆D-L1抗體與抗PD-1抗體相比，抗PD-L1抗體的完整臨床數(shù)據(jù)尚不成熟，但是抗PD-L1抗體在不同腫瘤類型中顯示了相似的有效性。由于PD-1配體普遍表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和浸潤淋巴細(xì)胞表面，因此，PD-1主要在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。腫瘤及其微環(huán)境PD-L1表達(dá)上調(diào)與患者預(yù)后的關(guān)系存在爭議。

3 抗體的聯(lián)合應(yīng)用

3.1 抗CTLA-4抗體與抗PD-1/PD-L1聯(lián)合

CTLA-4和PD-1調(diào)節(jié)不同的阻斷通路且具有不重疊的作用機(jī)制，這一點暗示了同時聯(lián)合兩者的療法可能比單獨使用更加有效?？笴TLA-4抗體（Ipilimumab）與抗PD-1抗體（Nivolumab）聯(lián)合的I期臨床試驗顯示，被治療的進(jìn)展期黑色素瘤患者中，50%的腫瘤衰退?？笴TLA-4可以驅(qū)動T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)量的增加，并伴隨IFN-γ的增加。相應(yīng)的，這也可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中PD-L1的表達(dá)，雖然阻斷了后來的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，但也增加了從抗PD-1/PD-L1中受益的概率。因此，不管患者治療前腫瘤組織中是否有T細(xì)胞浸潤或PD-L1表達(dá)，抗CTLA-4與抗PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療應(yīng)該能創(chuàng)造出一個免疫原性腫瘤微環(huán)境，并伴有隨之增加的患者的臨床受益。

3.2 免疫檢查點療法與傳統(tǒng)療法的創(chuàng)新結(jié)合

傳統(tǒng)癌癥療法也可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，并促進(jìn)隨后可能遷移進(jìn)入腫瘤組織的、T細(xì)胞的抗原的釋放。因此，傳統(tǒng)制劑與免疫檢查點療法的聯(lián)合同樣可以創(chuàng)造一個免疫原性腫瘤微環(huán)境，并伴有隨之而來的患者的臨床受益。通過誘導(dǎo)自體平衡重建、抗原釋放、調(diào)節(jié)T細(xì)胞或骨髓起源抑制細(xì)胞的暫時耗竭，不同的化學(xué)療法可以潛在協(xié)同加強(qiáng)免疫療法。

3.3 免疫檢查點療法與化療聯(lián)合

化學(xué)療法已經(jīng)安全的與抗CTLA-4療法相結(jié)合。在一個非小細(xì)胞肺癌患者的試驗中，接受Ipilimumab聯(lián)合化學(xué)療法的患者與單獨接受化學(xué)治療的患者相比，顯示出依據(jù)irRC準(zhǔn)則評估的無惡化生存率的改善。對于黑色素瘤患者，Ipilimumab和dacarbazine、carboplatin和paclitaxel的聯(lián)合治療通常是可以耐受的。

3.4 免疫檢查點療法與放療聯(lián)合

放射治療是腫瘤治療的一個重要手段，可以成為抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1療法的一位十分具有吸引力的聯(lián)合搭檔。雖然非正式報道的證據(jù)表明這個方案可能在一些患者中有益，且通常是安全的，我們等待著未來的數(shù)據(jù)去真正確認(rèn)放療是否增加了免疫療法的有效性。Golden等研究人員觀察到，在放射療法聯(lián)合Ipilimumab治療后，胸腔CT（2012年11月）和PET/CT（2013年1月）顯示了激動人心的治療應(yīng)答。不僅在放射治療部位觀察到了客觀應(yīng)答，令人震驚的應(yīng)答也在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位點被觀察到。此前在肝中接受放射治療的位點所觀察到的、代謝活躍的腫瘤也被消解。另外，肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移中多個未接受放射治療的病灶也被消解。

4 結(jié)語

免疫檢查點抑制劑對多種腫瘤有效，顯示出了令人矚目的進(jìn)展和希望。不同種類免疫檢查點抑制劑聯(lián)合或免疫檢查點抑制劑與傳統(tǒng)治療方案聯(lián)合療效優(yōu)于單藥，提示放化療極可能具有一定的免疫調(diào)節(jié)潛能?？紤]到免疫抑制機(jī)制的多樣性，聯(lián)合療法的發(fā)展將會是加強(qiáng)癌癥免疫療法的關(guān)鍵點。免疫檢查點療法和免疫療法聯(lián)合方案將給癌癥患者提供了可以長期控制，甚至于治愈疾病的新型療法。

（作者單位：昆明衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院）

[1]景楚瑜,張博恒.抗PD-1/PD-L1治療在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版).2016(06)

[2]劉明月.藥物聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的研究進(jìn)展[D].重慶醫(yī)科大學(xué)2016