●王澤蘭

關(guān)于兒童非酒精性脂肪肝的綜述

●王澤蘭

由于全球范圍肥胖病的高發(fā)，非酒精性脂肪肝作為代謝綜合征在肝臟的顯現(xiàn)，代表了發(fā)達(dá)國家兒童最普遍的慢性肝臟疾病。在本篇綜述中，我們將總結(jié)非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制、疾病的診斷及治療，重點(diǎn)關(guān)注那些將影響疾病治療策略的最新研究成果及討論未來可能的研究方向。

非酒精性脂肪肝；兒童肥胖；非酒精性脂肪性肝炎；代謝綜合征

1 前言

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease ，NAFLD) 是世界范圍內(nèi)肝臟慢性疾病及肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率最常見的病因。NAFLD在西方國家的患病率為20% - 30%，在亞洲國家的患病率為5%-18%。并且，其患病率與肥胖的流行及過量的果糖消費(fèi)有關(guān)。值得注意的是，兒童NAFLD的整體患病率已經(jīng)將近10%，在青少年中達(dá)17%，肥胖兒童中為40%-70%。3%-5%的肝臟脂肪變可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis ，NASH)。NASH是一種以肝小葉或者門脈炎癥性改變、不同程度的纖維化、肝細(xì)胞的壞死和病理性血管生成為特征的疾病[1]。雖然NAFLD進(jìn)展到肝纖維化及肝硬化是一個長期的過程，但是在青少年中已經(jīng)存在肝移植的應(yīng)用。

2 NAFLD的發(fā)病機(jī)理

“多重打擊學(xué)說”很大一部分解釋了NAFLD的發(fā)病機(jī)理及過程。在疾病之初，NAFLD以肝臟脂肪的堆積和胰島素抵抗為主要特征，這在很大程度上受到久坐的生活方式、高能量膳食、遺傳易感性以及表觀遺傳學(xué)的影響；然而，這些因素間相互影響的機(jī)理仍不是很清楚[2]。

關(guān)于脂毒性的最新研究顯示沉積脂肪的肝細(xì)胞向胞外釋放大量的囊泡以轉(zhuǎn)運(yùn)生物大分子至靶細(xì)胞，其中包括mRNA、非編碼RNAs、蛋白質(zhì)、DNA以及脂質(zhì)等。這些依靠胞外囊泡傳遞的信號通過聚集或激活巨噬細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞來控制炎癥及纖維化過程。

大量游離脂肪酸進(jìn)入肝臟將導(dǎo)致線粒體應(yīng)激，從而導(dǎo)致氧化不完全產(chǎn)物的堆積。β-氧化的增加將降低氧化型輔酶因子的有效性，并且降低了其呼吸鏈的釋放量，這將導(dǎo)致電子的堆積、活性氧類物質(zhì)產(chǎn)生及細(xì)胞的損傷。線粒體將成為活性氧的攻擊目標(biāo)。呼吸鏈復(fù)合物的氧化改變將損害其催化功能并且導(dǎo)致線粒體DNA的變異。這將使氧化損傷更加嚴(yán)重，導(dǎo)致肝細(xì)胞的死亡和NASH的發(fā)展。

腸道生態(tài)系統(tǒng)與機(jī)體有許多生理及病理關(guān)聯(lián)，包括粘膜或系統(tǒng)免疫的調(diào)節(jié)、新陳代謝及營養(yǎng)相關(guān)功能。腸道微生物產(chǎn)生高度保守的分子，比如病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，這些分子通過特定模式識別受體被機(jī)體識別。在NAFLD，腸道菌群的改變及滲透性的增加使肝臟暴露于PAMPs或其他腸道組織損傷產(chǎn)物的機(jī)會增多。因此，依賴于食物或腸道微生物來源的腸道產(chǎn)物通過受損的腸道屏障，激活固有免疫應(yīng)答分子機(jī)制，作為NAFLD疾病進(jìn)展的誘因[3]。

此外，與糖脂代謝、細(xì)胞氧化還原及炎癥反應(yīng)有關(guān)基因的突變也可以導(dǎo)致肝臟的炎癥。

3 NAFLD的診斷

疾病最初的鑒定需要兒科醫(yī)生計算及記錄有可能發(fā)展為肥胖及NAFLD的兒童的BMI值。NAFLD通常沒有明顯的病癥，只有發(fā)展為NASH的患者會顯示慢性肝病的癥狀。在臨床實(shí)踐中，NAFLD的診斷通常是根據(jù)高水平的轉(zhuǎn)氨酶或者肝臟的超聲影像，或者根據(jù)兒童超重或肥胖作為疾病診斷的線索。

現(xiàn)如今，對于兒童及青少年轉(zhuǎn)氨酶的正常水平被設(shè)置得太高，以至于難以診斷肝臟脂肪變性。對于具有健康體重、正常代謝、排除肝臟疾病的兒童，ALT的95百分位數(shù)應(yīng)該分別是男25.8U/L，女22.1U/L。將以上數(shù)值作為臨界值，疾病診斷的靈敏度從32%上升至80%(男童)、36%上升至92%(女童)[4]。

影像學(xué)方法，比如超聲、核磁共振、光譜學(xué)等被證實(shí)為診斷和監(jiān)控NAFLD/NASH的無創(chuàng)性方法。

NAFLD的組織病理學(xué)表現(xiàn)從簡單的脂肪變到NASH甚至肝硬化。兒童脂肪肝肝組織活檢與成人的不盡相同。Schwimmer等研究者根據(jù)組織學(xué)特征將NASH分為三種類型：成人型、兒童型、混合型。成人型的肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪堆積、氣球樣變及竇周纖維化。兒童型及混合型則表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變、肝門炎癥及纖維化。

4 疾病治療

生活方式的干預(yù)是NAFLD的主要治療方法，然而，不管是成人還是兒童依從性均較差。針對NAFLD的發(fā)病機(jī)理、遺傳標(biāo)記及腸道菌群的研究促使一些醫(yī)學(xué)及外科治療方法的產(chǎn)生。

飲食和運(yùn)動可以協(xié)同改善肝臟或是肝外胰島素的敏感性及恢復(fù)胰島素代謝通路，特別是涉及糖、脂代謝平衡的通路。此外，生活方式的長期改變可以改善肝組織學(xué)中的脂肪變性等級、肝小葉的炎癥、肝細(xì)胞的腫脹及NAFLD的評分。

對于兒童NAFLD的臨床藥物治療的主要目標(biāo)有(1)減輕體重；(2)預(yù)防或改善肝臟脂肪變、炎癥及肝纖維化；(3)治療高膽固醇血癥。

5 總結(jié)

兒童肥胖癥及與肥胖相關(guān)的NAFLD的流行成為一個嚴(yán)峻的問題。NAFLD的普遍性決定了其不能在所有患者均通過肝組織活檢來準(zhǔn)確判斷炎癥及纖維化程度。一些對疾病起到診斷及監(jiān)測作用的無創(chuàng)方法具有越來越高的靈敏度和特異度。

針對NAFLD發(fā)病機(jī)理、遺傳標(biāo)記及腸道菌群的持續(xù)探索，將會促使更多有效治療策略的產(chǎn)生。

(作者單位：貴州醫(yī)科大學(xué)食品安全學(xué)院)

[1]Povero D, Feldstein AE. Novel Molecular Mechanisms in the Development of Non-Alcoholic Steatohepatitis. Diabetes Metab J 2016;40: 1-11.

[2] Berardis S, Sokal E. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease:an increasing public health issue. Eur J Pediatr 2014; 173: 131-139.

[3] Vajro P, Paolella G, Fasano A. Microbiota and gut-liver axis:their influences on obesity and obesity-related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56: 461-468 .

[4] Schwimmer JB, Dunn W, Norman GJ, Pardee PE, Middleton MS, Kerkar N, Sirlin CB. SAFETY study: alanine aminotransferase cutoff values are set too high for reliable detection of pediatric chronic liver disease. Gastroenterology 2010; 138: 1357-1364,1364.e1-2.