王曉藝，王林，郭夢(mèng)鴻，冉榮

（1.煙臺(tái)市牟平區(qū)姜格莊街道畜牧獸醫(yī)工作站，山東煙臺(tái)264100；2.濟(jì)南億民動(dòng)物藥業(yè)有限公司，山東濟(jì)南250105）

新制劑技術(shù)在獸藥中的應(yīng)用及發(fā)展

王曉藝1，王林2，郭夢(mèng)鴻2，冉榮2

（1.煙臺(tái)市牟平區(qū)姜格莊街道畜牧獸醫(yī)工作站，山東煙臺(tái)264100；2.濟(jì)南億民動(dòng)物藥業(yè)有限公司，山東濟(jì)南250105）

新制劑技術(shù)的廣泛應(yīng)用可對(duì)獸藥的質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效、生物利用度等起到至關(guān)重要的作用，闡述了現(xiàn)代應(yīng)用較多的幾項(xiàng)新制劑技術(shù)在獸藥領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展，以期為獸藥新劑型的探索與研究提供理論參考。

新制劑技術(shù)；獸藥；新劑型

近年來(lái)，我國(guó)獸藥產(chǎn)業(yè)得到快速發(fā)展，現(xiàn)有獸藥劑型不在限于水針劑、針劑、顆粒劑、粉劑等，隨著高新技術(shù)的發(fā)展，獸藥研發(fā)創(chuàng)新能力愈漸增強(qiáng)，新藥品種數(shù)量明顯增多，且產(chǎn)品科技含量高，效果好，應(yīng)用廣，因此獸用藥物新劑型研究越來(lái)越受到關(guān)注。劑型不僅可以改善藥物的作用性質(zhì)，還可以降低或消除藥物的毒副反應(yīng)，同時(shí)提高藥物的作用效果。優(yōu)勢(shì)劑型可使藥物避免性狀改變、提高溶解度、增加穩(wěn)定性、改善適口性。因此，選擇適當(dāng)劑型對(duì)藥物的理化性質(zhì)、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效、生物利用度等都起到至關(guān)重要的作用。現(xiàn)將當(dāng)前獸藥新制劑技術(shù)進(jìn)行總結(jié)與闡述，以期為獸藥新型制劑的研發(fā)及應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是將固體藥物分散在惰性固體載體中的技術(shù)，1961年由Sekiguchi首次提出固體分散體的概念[1]，并采用固體分散技術(shù)將難溶性藥物與水溶性載體制成固體分散體，大大改善了難溶性藥物的溶出[2]。通常是將一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性或難溶性、腸溶性材料中，形成一種固體分散體（又稱固體分散物）。根據(jù)臨床需要固體分散物可進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、微丸劑、栓劑、預(yù)混劑及注射劑等，藥物狀態(tài)可以根據(jù)具體情況進(jìn)行制備。

1.1 固體分散體的特點(diǎn)固體分散體可提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高生物利用度。難溶性藥物的溶出速率隨藥物分散度的增加而提高，將藥物分散于水溶性載體材料中制成固體分散體，藥物顆粒減小，比表面積增大，溶出速率相應(yīng)提高，從而提高生物利用度。另外，可利用不同性質(zhì)的載體制備固體分散體，可以達(dá)到不同要求的用藥目的?？扇苄运幬锊捎秒y溶性或腸溶性載體材料制成相應(yīng)劑型，則可以達(dá)到一定的緩釋、控釋、和靶向的重要作用。

1.2 固體分散體的常用制備方法①溶劑法（共沉淀法）：將藥物和載體共溶于同一有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑使藥物和載體同時(shí)析出，干燥，即得藥物與載體的共沉淀固體分散體；②熔融法：將藥物與載體分別粉碎過(guò)篩后，按比例充分混勻，加熱并攪拌至全部融化，或?qū)⑷廴谖镌趧×覕嚢柘卵杆倮鋮s成固體，或?qū)⑷苋谖飪A倒在不銹鋼板上使成均勻薄層，在板的另一面吹冷空氣或用冰水，使其驟冷成固體。本法的關(guān)鍵在于必須迅速冷卻，以達(dá)到較高的過(guò)飽和狀態(tài)，使多個(gè)晶核迅速形成；③溶劑-熔融法：將藥物用適當(dāng)溶劑溶解后，再加至已熔融載體中，攪拌均勻，按熔融法迅速冷卻固化即得；④溶劑-噴霧干燥（冷凍）法：將藥物和載體共溶于溶劑中，用噴霧或冷凍干燥即得；⑤研磨法：將藥物與較大比例的載體混合后，強(qiáng)力持久的研磨一定時(shí)間，借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體產(chǎn)生低共熔現(xiàn)象，藥物與載體以氫鍵結(jié)合；⑥雙螺旋擠壓法：將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機(jī)構(gòu)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體。

1.3 固體分散體的應(yīng)用祁雯雯等[3]制備了妥曲珠利固體分散物，并驗(yàn)證妥曲珠利固體分散物比較穩(wěn)定，可以很好的提高其溶解度。還有氟苯尼考固體分散體[4]，可顯著增加氟苯尼考溶解度，且與載體的用量密切相關(guān)。市場(chǎng)銷售商品鴨漿桿凈就是通過(guò)固體分散技術(shù)制備，生物利用度可增加30%。

固體分散體在獸藥新劑型開(kāi)發(fā)方面具有很大潛力，通過(guò)固體分散體技術(shù)將水溶性藥物或難溶性藥物研發(fā)成緩控釋獸藥產(chǎn)品是值得研究發(fā)展的途徑。

2 微囊技術(shù)

微囊技術(shù)是一種利用天然的或合成的高分子成膜材料將固體或液體藥物做囊心物包裹形成直徑1～500μm微小藥庫(kù)型膠囊的技術(shù)。目前微囊化技術(shù)已應(yīng)用于多種制劑及診斷用藥等多類藥物的研究和生產(chǎn)中。制成的微囊可供散劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑等各種劑型制備基礎(chǔ)材料。

2.1 微囊技術(shù)的特點(diǎn)藥物微囊化后可掩蓋藥物的不良?xì)馕逗臀兜?，提高藥物的穩(wěn)定性，防止受胃酸的影響及減少對(duì)胃的刺激；同時(shí)微囊制劑可避免首過(guò)效應(yīng)延長(zhǎng)有效藥物濃度時(shí)間，減少?gòu)?fù)方藥物的配伍禁忌以及降低藥物毒副作用。通過(guò)控制微囊材料使藥物具備緩釋、控釋或靶向作用。

2.2 微囊制劑的常用制備方法①物理化學(xué)法：將藥物與囊材的混合溶液，采用單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法、溶液中干燥法等方法使囊材的溶解度降低，自溶液中產(chǎn)生一個(gè)新相而制成微囊的方法；②物理機(jī)械法：是指在一定的設(shè)備條件下，將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中制成微囊的方法，本法可分為噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸浮包衣法、多孔離心法等；③化學(xué)法：指單體或高分子在溶液中通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)產(chǎn)生囊膜而形成微囊的方法。本法通常先制成W/ O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。本法包括界面縮聚法、輻射化學(xué)法等。

2.3 微囊技術(shù)的應(yīng)用恩諾沙星經(jīng)微囊技術(shù)被微囊化后，有較好的掩味效果，在胃腸道內(nèi)勻速釋放，提高了恩諾沙星的生物利用度，降低了恩諾沙星的副作用，節(jié)約了用藥成本[5,6]。乳酸菌微囊化后能明顯增強(qiáng)菌體對(duì)外界環(huán)境因素的抵抗能力，顯著提高菌體到達(dá)腸道后的存活率，解決了乳酸菌不易保存、不耐高溫、不耐胃酸的問(wèn)題[7]。市場(chǎng)上也有很多經(jīng)微囊化的制劑，如硫酸安普霉素、恩諾沙星可溶性粉等。微囊化技術(shù)的研究正在加速進(jìn)行，并取得了許多有效成果，在飼料、動(dòng)物保健品等行業(yè)有著巨大的發(fā)展空間。隨著我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)的持續(xù)發(fā)展，畜禽飼養(yǎng)規(guī)模的擴(kuò)大，集約化程度的提高，微囊技術(shù)必將擁有廣闊的發(fā)展前景。

3 包合技術(shù)

包合技術(shù)是指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成包合物的技術(shù)。包合物由主分子和克分子組成，可進(jìn)一步加工成其他劑型，如片劑、膠囊、沖劑、栓劑、注射劑等。

3.1 包合技術(shù)的特點(diǎn)包合技術(shù)在制劑方面主要用于增加藥物溶解度，提高藥物穩(wěn)定性，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，調(diào)節(jié)釋藥速率，提高生物利用度，還可使液體藥物粉末化，增加藥物口服順應(yīng)性，能解決獸用藥物傳統(tǒng)劑型藥效維持時(shí)間短、毒副作用較大等缺點(diǎn)。

3.2 常用的包合技術(shù)飽和溶液法：先將包合材料與水加熱制成飽和溶液，然后加入藥物，難容性藥物用少量有機(jī)溶劑溶解后再加入，攪拌或超聲溶解至完全形成包合物。

研磨法：先將包合材料與水加熱制成飽和溶液，然后加入藥物，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后用適當(dāng)有機(jī)溶劑洗凈，干燥即得。

冷凍或噴霧干燥法：將藥物與包合材料混合于水中，攪拌使溶解或混懸，然后通過(guò)冷凍或噴霧干燥出去溶劑。

3.3 包合技術(shù)的應(yīng)用研究顯示，將恩諾沙星制備成包合物，可有效地掩蓋恩諾沙星的苦味，且提高恩諾沙星在水中的溶解度[8]。同樣另有一種超分子包合技術(shù)，應(yīng)用此技術(shù)對(duì)氟康唑進(jìn)行超分子包合，可更好的提高藥物溶解能力，增加釋藥速率[9]。臨床應(yīng)用中利用超聲包合技術(shù)將溶水性較差的乙氧酰胺苯甲脂進(jìn)行包合，增加藥物表面積，易與腸道接觸吸收，提高生物利用度。

隨著藥物包合技術(shù)的日益發(fā)展，該項(xiàng)技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于獸用藥物新劑型的研制和改良中。包合技術(shù)在獸藥中的研究和應(yīng)用還不是非常廣泛，該技術(shù)仍存在一些問(wèn)題和盲點(diǎn)，適用的藥物種類也有限，故還需要進(jìn)一步關(guān)注和研究將這項(xiàng)技術(shù)完善并廣泛應(yīng)用于日常的獸藥新劑型研制和生產(chǎn)中。

4 超微粉技術(shù)

微粉技術(shù)是指以中藥為代表的材料進(jìn)行粉體加工時(shí)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞破壁，將物質(zhì)粉碎成直徑小于100um粉體的高科技含量的工業(yè)技術(shù)。超微粉技術(shù)利用機(jī)械或流體動(dòng)力的途徑將直徑為3mm以上的中藥粉體粉碎至微米級(jí)的過(guò)程[10]。增大藥物顆粒的比表面積，可使復(fù)方藥材粒子和粒子之間形成穩(wěn)定的粒子團(tuán)，有利于復(fù)方藥粉碎中各有效成分的均勻化，有利于各種成分同時(shí)機(jī)體吸收。

4.1 超微粉技術(shù)的特點(diǎn)超微粉碎技術(shù)可減小顆粒粒度，同時(shí)能夠提高植物藥材細(xì)胞的破壁率，從而提高有效成分的溶出速率。藥物經(jīng)超微粉碎后，由于表面積的增大，增加了藥物與胃腸粘膜的接觸面積，更易被胃腸粘膜吸附而逐步吸收，可大大提高生物利用度。對(duì)于纖維含量高的藥材，使用傳統(tǒng)粉碎較難粉碎成細(xì)粉，容易造成資源浪費(fèi)。若采用超微粉碎技術(shù)，適當(dāng)改進(jìn)工藝，可有效減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)中有效成份的損失，節(jié)約成本。超微粉碎技術(shù)應(yīng)用于中藥，使中藥具有良好的分散性、溶解性、化學(xué)反應(yīng)活性、吸附性等。

4.2 超微粉技術(shù)的常用設(shè)備根據(jù)物料載體種類及粉碎力原理的不同，此技術(shù)可分為干法粉碎和濕法粉碎兩種。干法粉碎包括：氣流粉碎機(jī)、高頻振動(dòng)機(jī)、旋轉(zhuǎn)棒磨機(jī)、錘擊式機(jī)器等多種形式。濕法粉碎包括高壓均質(zhì)機(jī)、膠體磨、射流粉碎機(jī)等。

4.3 超微粉技術(shù)的應(yīng)用超微粉技術(shù)可以用于獸用中藥作為飼料添加劑用于提高畜禽生產(chǎn)性能，也可以作為畜禽疾病的預(yù)防和治療藥物從而獲得綠色健康的動(dòng)物源性食品和更高的經(jīng)濟(jì)效益。有學(xué)者研制復(fù)方中藥超微粉制劑，研究表明超微粉的形態(tài)發(fā)生明顯的變化，大多破碎成組織碎片；組織細(xì)胞均被破壞，出現(xiàn)斷裂或形成碎片，絕大多數(shù)細(xì)胞破壁使粒度更加細(xì)微、均勻度提高、溶出度增加，超微粉制劑的臨床藥效明顯優(yōu)于普通粉制劑[11]。另有研究顯示，黃藿散超微粉對(duì)雛雞的AI（H9）抗體水平顯著高于粗粉對(duì)抗體的水平，且超微粉可提高蛋雞生產(chǎn)性能以及免疫力作用，還可減少藥物用量節(jié)約成本[12,13]。市場(chǎng)應(yīng)用中，河南省康星藥業(yè)有限公司通過(guò)發(fā)明集氣流式超微粉碎篩分儀、超微粉真空集料裝置、超微粉體分級(jí)震蕩篩于一體的超微粉碎裝置，可以實(shí)現(xiàn)中獸藥超微粉的規(guī)?；a(chǎn)，使單味藥材如板藍(lán)根等易粉碎藥材生產(chǎn)能力可達(dá)100～120kg/h。把加工費(fèi)用降低到生產(chǎn)中藥水提取物費(fèi)用的1/4以內(nèi)，在大大降低了原材料成本的同時(shí)又大幅降低了生產(chǎn)加工費(fèi)用[14]。

目前利用超微粉技術(shù)制得的中藥產(chǎn)品在動(dòng)物臨床中已逐步得到發(fā)展，特別在一些規(guī)?；酿B(yǎng)禽場(chǎng)廣泛應(yīng)用。該技術(shù)不僅豐富了中藥劑型、提高了制劑水平，而且還增加了產(chǎn)品科技含量對(duì)中藥制劑的發(fā)展具有重要意義。

5 納米乳化技術(shù)

納米技術(shù)是指在0.1～100nm尺度內(nèi)對(duì)物質(zhì)進(jìn)行制備、研究和工業(yè)化的一門(mén)綜合性技術(shù)體系。乳化技術(shù)是一種由油、水、表面活性劑和助表面活性劑4部分經(jīng)一定方法得到的膠體分散系統(tǒng)。二者結(jié)合則可得到納米乳制劑，常見(jiàn)的納米制劑類型包括：納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束、納米囊和納米球等，乳化技術(shù)得到的乳劑包括普通乳、復(fù)乳、微乳等。

5.1 納米乳化技術(shù)的特點(diǎn)納米乳化技術(shù)制得的納米乳物理穩(wěn)定性好，可提高藥物的穩(wěn)定性；通過(guò)內(nèi)核油相和表面活性劑烴鏈兩部分的增溶，可大大提高難溶性藥物在水中的溶解性；其粒徑小且均勻，有利于促進(jìn)藥物的吸收，并可提高藥物的生物利用度；通過(guò)修飾其表面載體還可達(dá)到緩控釋、靶向的作用。

5.2 納米乳化技術(shù)的常用制備方法①高能乳化法，此方法有3種：超聲法、剪切攪拌法和高壓均質(zhì)機(jī)勻漿法。超聲乳化法在降低粒徑方面非常有效，通常采用探頭超聲儀；剪切攪拌法可以很好控制粒徑，且處方組成可有多種選擇；高壓均質(zhì)機(jī)勻漿法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛。近年多采用新型設(shè)備，如微射流器、納米機(jī)、微型擠壓器用于實(shí)驗(yàn)室研究；②低能乳化法：是利用系統(tǒng)的理化性質(zhì)，使乳滴的分散能夠自發(fā)產(chǎn)生，分為相變溫度法和轉(zhuǎn)相法；③自動(dòng)乳化法：當(dāng)油相與水相比例適中，納米乳會(huì)自發(fā)形成，而當(dāng)油相與水相混溶性好時(shí)，自動(dòng)乳化的速率達(dá)到最大。

5.3 納米乳化技術(shù)的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證明，替米考星納米乳，制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性增強(qiáng)，且體外抑菌效果強(qiáng)于替米考星溶液，與酒石酸泰樂(lè)菌素相比抑菌效果更顯著[15]。中藥黃芪多糖與紫錐菊提取物制得W/O型納米乳佐劑，其制備方法簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，能顯著增強(qiáng)機(jī)體抗體的產(chǎn)生能力，同時(shí)可以增強(qiáng)Th1和Th2的免疫應(yīng)答反應(yīng)，減少抗原的使用劑量，從而達(dá)到增強(qiáng)抗原免疫原性、提高疫苗使用效果、減少疫苗使用過(guò)程中的免疫反應(yīng)等目的[16]。

納米技術(shù)作為最前沿的交叉和邊緣學(xué)科，將對(duì)獸藥研究領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，從而引發(fā)巨大的技術(shù)革新，為現(xiàn)代獸藥的研發(fā)提供有力的技術(shù)保障，最終為獸藥的發(fā)展提供新契機(jī)，帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和生態(tài)效益。

6 新制劑技術(shù)應(yīng)用發(fā)展

藥物新技術(shù)與新劑型的研究在獸藥領(lǐng)域中已極大引起了人們的關(guān)注，并深受眾多養(yǎng)殖戶的喜愛(ài)，但目前許多新技術(shù)與新劑型還尚未成熟，并沒(méi)有達(dá)到真正的高效、長(zhǎng)效、低毒的效果。因此，必須在重視藥物穩(wěn)定、安全、有效的基礎(chǔ)上加強(qiáng)這些新技術(shù)的工藝和劑型研究，從而真正發(fā)揮它們的優(yōu)勢(shì)。另一方面，研究者也應(yīng)當(dāng)注意由于獸藥新技術(shù)與新劑型的研制和工藝開(kāi)發(fā)相對(duì)較復(fù)雜，產(chǎn)品成本也相對(duì)提高，必須考慮到要與畜牧業(yè)發(fā)展情況相適應(yīng)，盡量降低這些新劑型的生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益，所以必須研制適合生產(chǎn)化的簡(jiǎn)單可行的生產(chǎn)工藝。

綜上所述，我們有必要重視和加強(qiáng)獸藥新技術(shù)與新劑型的研究與開(kāi)發(fā)，以加快我國(guó)獸藥行業(yè)的發(fā)展，使企業(yè)與養(yǎng)殖戶得到共同效益。

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