仝廣娜 趙武干 李文才

·綜述·

甲狀腺乳頭狀癌與橋本甲狀腺炎關系研究進展

仝廣娜 趙武干 李文才

近年來，甲狀腺癌和橋本甲狀腺炎患病率呈上升趨勢，甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎患者也逐年增加，兩者間可能存在相關性，相關機制卻尚未明了?，F(xiàn)主要就甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的流行病學、組織病理學形態(tài)、發(fā)病機制進行闡述，為實驗研究及臨床診斷、治療提供理論依據(jù)。

甲狀腺乳頭狀癌；橋本甲狀腺炎；合并；發(fā)病機制

甲狀腺癌是頭頸部和內(nèi)分泌最常見的惡性腫瘤。根據(jù)組織學結(jié)構(gòu)的不同可以分為分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌，分化型癌占90%以上，是近年來發(fā)病率增加最快的惡性腫瘤之一[1]。分化型癌又可分為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。甲狀腺乳頭狀癌約占成人甲狀腺癌的60%和兒童甲狀腺癌的全部，惡性程度較低。多發(fā)于青年女性。約80%腫瘤為多中心性，約1/3累及雙側(cè)甲狀腺。甲狀腺乳頭狀癌早期無明顯癥狀，主要表現(xiàn)為甲狀腺區(qū)的無疼痛性腫塊或在體檢時偶然查出，腫塊可數(shù)月至數(shù)十年，質(zhì)地軟硬不一；發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時多數(shù)下伴有頸部淋巴結(jié)腫大，甚者侵犯喉返神經(jīng)表現(xiàn)為聲音嘶?。蝗羟址傅綒夤芸梢鹂妊蚝粑粫?。近年來甲狀腺乳頭狀癌在多數(shù)國家發(fā)病率逐步上升[2]。同時有研究認為甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增加與醫(yī)療技術技術的提高[3]（目前主要是運用多種影像技術手段來提高其的診斷率，主要有超聲檢查、計算機斷層掃描、核磁共振、甲狀腺核素掃描、細針穿刺抽吸細胞學等[4]），生活習慣、基因遺傳、內(nèi)分泌、攝碘量[5]，肥胖[6]，電離及核輻射[7]等因素有關。

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）又稱橋本氏甲狀腺腫或慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是典型的人類器官特異性自身免疫性疾病，也是較常見的自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AT）。橋本氏甲狀腺炎的臨床特點是炎性細胞如：細胞因子、生長因子等浸潤甲狀腺組織，使甲狀腺組織破壞及腫大等，最終導致甲狀腺纖維組織取代甲狀腺實質(zhì)而發(fā)生甲狀腺功能的減退或亢進。一般見于中年婦女，臨床癥狀不典型，呈隱匿性。同時存在遺傳性。

同時有研究者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎發(fā)病率呈上升趨勢，二者的關系已成為醫(yī)學研究熱點。有研究認為橋本氏甲狀腺炎為甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變[8]，認為其橋本氏甲狀腺炎間質(zhì)周圍造成淋巴細胞浸潤，同時伴隨著細胞增殖和凋亡失衡、內(nèi)分泌功能缺陷、免疫性抗體刺激等方面因素作用導致自身穩(wěn)定系統(tǒng)失衡最終誘導了甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生。因此，本文主要對于橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌患者的發(fā)病機制、病因、發(fā)生、發(fā)展、預后等有待進一步研究及探討，對今后提高其早期診斷率，指導治療，改善預后，降低復發(fā)以及提高生存率有重要臨床意義。

1 甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的流行病學

甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎最早由Renehan等[9]提出，并認為兩者間存在一定關聯(lián)性，當時臨床上較為少見。近年來甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的人數(shù)逐年增加。兩者合并的主要特點是女性發(fā)病率高、發(fā)病率較低、預后好于單純性甲狀腺癌。有實驗報告表明甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生率為13.3%，是橋本甲狀腺炎伴發(fā)其他良性甲狀腺疾病的2.8 倍[10]。提示甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率明顯高于其他甲狀腺疾病，且與種族、地區(qū)有一定關聯(lián)性。

2 甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎組織病理形態(tài)學特征

橋本氏甲狀腺炎癌變早期的表現(xiàn)有：（1）上皮細胞腦回狀排列；（2）甲狀腺濾泡細胞呈細長型；（3）細胞在某種程度下呈異型性；（4）毛玻璃狀染色質(zhì)；（5）假包涵體；（6）細胞核漿增大；（7）細胞核出現(xiàn)核曲；（8）細胞核出現(xiàn)核溝；（9）真乳頭狀結(jié)構(gòu)；有研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的標本病理顯示：甲狀腺乳頭狀癌細胞呈乳頭狀或濾泡狀排列，其乳頭軸心有大量淋巴細胞浸潤，同時甲狀腺癌癌細胞與病變的橋本氏甲狀腺炎的組織混合存在，且癌細胞以點狀播散樣分布于橋本氏甲狀腺炎的病變組織及甲狀腺纖維組織當中[11]。橋本氏甲狀腺炎的病變組織區(qū)域中的上皮細胞與甲狀腺癌病細胞以不典型性過度生長和增殖，最終導致甲狀腺癌細胞轉(zhuǎn)移。為進一步探討二者合并臨床病理特征，有學者對甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺的患者與單純性甲狀腺炎患者進行了統(tǒng)計分析，因橋本氏甲狀腺炎具有大量淋巴細胞侵潤和濾泡上皮細胞嗜酸性變的特點，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明橋本氏甲狀腺炎淋巴細胞浸潤的區(qū)域甲狀腺上皮細胞大量增生，細胞核與甲狀腺乳頭狀癌的細胞核相似，呈高柱狀，核色較單純炎性細胞核深染、毛玻璃樣改變、核體積增大，實驗結(jié)果提示橋本氏甲狀腺炎可能與乳頭狀癌的癌前病變有關[12]。

3 甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機制

橋本氏甲狀腺是一種自身免疫性疾病，當前有關甲狀腺乳頭狀合并橋本氏甲狀腺發(fā)病機制并不確實，主要有以下幾種學說。

在發(fā)病機制方面，甲狀腺乳頭狀癌與橋本氏甲狀腺炎的相互關系目前主要流行的說法有3種：

3.1 橋本氏甲狀腺炎甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變

橋本氏甲狀腺炎是甲狀腺乳頭狀癌的前期病變，因慢性甲狀腺炎致使RET原癌基因重排、細胞角蛋白19異常高表達、BRAF基因突變等可能在橋本氏甲狀腺炎癌病中發(fā)揮重要作用。

3.1.1 RET蛋白是絡氨酸蛋白酶家族的一員，在細胞生殖生長、分化、遷移中有重大作用，是一種原癌基因，在甲狀腺乳頭狀癌中，RET蛋白的絡氨酸區(qū)域與其他基因融合，形成嵌合基因RET甲狀腺乳頭狀癌。有研究表明所有甲狀腺乳頭狀癌和部分橋本甲狀腺炎中的不典型結(jié)節(jié)免疫組化均顯示RET甲狀腺乳頭狀癌蛋白陽性，因而推測其可能與二者相關性機制有關。

3.1.2 CK19即細胞角蛋白19，分布于單層細胞中是構(gòu)成細胞骨架的中間絲狀物，正常甲狀腺組織中CK19處于沉默狀態(tài)，甲狀腺乳頭狀癌呈高表達，橋本甲狀腺炎淋巴細胞周圍甲狀腺濾泡上皮細胞呈陽性，提示橋本甲狀腺炎患者出現(xiàn)不典型細胞可作為甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變[8]。

3.1.3 BRAF基因為高度表達變異的原癌基因，有文獻報道稱，BRAF基因在甲狀腺癌、肺癌以及胃腸癌等多種惡性腫瘤中都有所表達[13]。有研究[14]表明BRAF與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲轉(zhuǎn)移及復發(fā)相關。發(fā)現(xiàn)在甲狀腺乳頭狀癌和橋本氏甲狀腺炎中BRAF突變率明顯升高，而其他病變中BRAF的突變率則不明顯，表明橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌存在共同的BRAF分子學發(fā)病機制，提示橋本甲狀腺炎可能為甲狀腺癌的癌前病變階段。

3.2 細胞浸潤學說

甲狀腺乳頭狀癌組織淋巴細胞反應性增生，以細胞毒性T淋巴細胞為主，其具有殺傷腫瘤細胞功能。橋本甲狀腺炎存在的淋巴細胞數(shù)量不等，但以中心性為主，同時有大量漿細胞散在性分布或呈小灶狀浸潤。甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎病理同時表現(xiàn)出具有乳頭狀癌和橋本氏甲狀腺炎的病理特征，組織被大量淋巴細胞或漿細胞包繞，部分甲狀腺濾泡上皮細胞可見乳頭狀增生或移行區(qū)現(xiàn)象，癌細胞主要以播種樣散布于橋本甲狀腺炎病變組織中[15]。

3.3 相同的致病因素

3.3.1 免疫因素 橋本氏甲狀腺炎屬于自身免疫性疾病，因自身免疫系統(tǒng)導致疾病，病情變化及伴隨的并發(fā)癥較復雜[16]。

3.3.2 高碘因素 碘是人體中不可缺少的微量元素，與甲狀腺疾病密切相關。目前研究表明，高碘是橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌相同的致病因素[17]，有研究表明正常攝碘區(qū)和高碘攝入?yún)^(qū)的橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率要高于低碘攝入地區(qū)，同時有臨床研究發(fā)現(xiàn)碘與甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)生關系密切[18]。高碘導致橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病機制有：損傷甲狀腺濾泡細胞；使致病性T淋巴細胞的數(shù)量增加；能提高免疫細胞攻擊性，同時能增加吞噬細胞的吞噬功能；能誘導腫瘤壞死因子的產(chǎn)生及自身免疫作用的發(fā)生。有研究調(diào)查顯示高碘和甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生有關[19]。碘與多種甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸密切相關，并在甲狀腺細胞的凋亡過程中起重要作用。甲狀腺癌患者的檢測中，高碘是重要因素之一，因此兩者的聯(lián)系和轉(zhuǎn)換與高碘因素有密切聯(lián)系[20]。

3.3.3 內(nèi)分泌因素 橋本甲狀腺炎因是炎性細胞浸潤組織，導致甲狀腺功能減退，反饋調(diào)節(jié)導致促甲狀腺激素水平升高。甲狀腺組織因長期刺激而發(fā)生癌變。

3.3.4 放射因素 頭頸部放射也可能引起橋本甲狀腺炎發(fā)生，臨床上可見有頭頸部放療史的甲狀腺乳頭狀癌的患者，因此放射也可能是導致橋本甲狀腺炎癌變的因素[21]。

結(jié)合以上發(fā)病因素，可推測得知免疫、高碘、內(nèi)分泌、放射等致病因素可導致甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的發(fā)生，但其他不確定因素一定存在，有待深入研究。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌與橋本氏甲狀腺炎關系密切，相互影響，橋本氏甲狀腺炎作為甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變，在基因、免疫，外界因素的共同作用下導致組織周圍淋巴細胞浸潤，伴隨著細胞生長增殖轉(zhuǎn)移導致自身免疫系統(tǒng)無法正常運行最終誘導了甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生。雖然甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率逐年上升，但頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率會有所下降，預后較單純甲狀腺乳頭狀癌好。但是其過程及分子生物學規(guī)律有待于進一步研究。二者的密切關系對臨床有很大參考價值。

[1]Sundram F，Robinson BG，Kung A，et al. Well-differentiated epithelial thyroid cancer management in the Asia Pacific region: a report and clinical practice guideline[J]. Thyroid：official journal of the American Thyroid Association，2006，16（5）：461-469.

[2]連小蘭. 分化型甲狀腺癌的合理治療[J]. 內(nèi)科理論與實踐，2010，5（2）：135-138.

[3]Kilfoy BA，Zheng T，Holford TR，et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence，1973-2002[J]. Cancer Causes and Control，2009，20（5）：525-531.

[4]楊騰飛，王家東. 影像學檢查在甲狀腺癌診斷中的臨床意義[J].國際腫瘤學雜志，2005，32（12）：921-923.

[5]Liu XH，Chen GG，Mantis AC，et al. Iodine mediated mechanisms and thyroid carcinoma[J]. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences，2009，46（5-6）：302-318.

[6]Renehan AG，Soerjomataram I，Tyson M，et al. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries[J]. International Journal of Cancer，2010，126（3）：692-702.

[7]Nikiforov YE. Is ionizing radiation responsible for the increasing incidence of thyroid cancer[J]. Cancer，2010，116（7）：1626-1628.

[8]Tong J，Wang Y，Da JP. Usefulness of CK19，HBME-1 and galectin-3 expressions in differential diagnosis of thyroid papillary microcarcinoma from benign lesions[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2011，33（8）：599-604.

[9]Renehan AG，Soerjomataram I，Tyson M，et al. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries[J]. International Journal of Cancer，2010，126（3）：692-702.

[10]劉婕. 甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎的臨床病理特征[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2016，24（2）：222-225.

[11]Buregss JR，Tucker P. Incidence trends for papillary thy-roid carcinoma and their correlation with thyroid surgery and thyroid fine-needle aspirate cytology[J]. Thyroid，2006，16（1）：47-53.

[12]Intidhar labidi S，Chaabouni AM，Kraiem T，et al. Thyroid carcinoma and Hashimoto's thyroiditis[J]. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac，2006，123（4）：175-178.

[13]Ikawa S，F(xiàn)ukui M，Ueyama Y，et al. B-raf，a new member of the raf family is activated by DNA rearrangement[J]. Mol Cell Biol.，1988，8（6）：2651-2654.

[14]Guoping He，Baojin Zhao，Xu Zhang，et al. Prognostic value of the BRAF V600E mutation in papillary thyroid carcinoma[J]. Oncol Lett.，2014，7（2）：439-443.

[15]Cordioli ML，Cury AN，Nascimento AO，et al. Study of the histological profile of papillary thyroid carcinomas associated with Hashimoto sthyroiditis[J]. Arg Bras Endocrine Metab.，2013，57（6）：445-449.

[16]吳凱，謝磊. 橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌的關系研究進展[J]. 全科醫(yī)學臨床與教育，2016，14（2）：186-188，192.

[17]Knobel M，Medeiros-Neto G. Relevance of iodine intake as areputed predisposing factor for thyroid cancer[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51（5）：701-712.

[18]Duntas LH. Environmental factors and autoimmune thyroiditis[J]. Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4（8）：454-460.

[19]Kasagi K. Epidemiology of thyroid tumors:effect of environmental iodine intake[J]. Nippon Rinsho，2007，65（11）：1953-1958．

[20]柴源，劉斌. 橋本甲狀腺炎的診斷及外科治療研究進展[J]. 中國當代醫(yī)藥，2015，22（3）：19-22.

[21]靳懷安. 甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷與治療[J]. 社區(qū)醫(yī)學雜志，2012，10 （23）：85-87.

Research Progress on the Relationship Between Thyroid Papillary Carcinoma and Hashimoto 's Thyroiditis

TONG Guangna ZHAO Wugan LI Wencai School of Basic Medical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou He’nan 450001, China

In recent years, the prevalence of thyroid cancer and Hashimoto's thyroiditis is on the rise, thyroid papillary carcinoma with Hashimoto's thyroiditis patients also increased year by year, there may be correlation between the two, the relevant mechanism is not yet clear. In this paper, the epidemiology, histopathology and pathogenesis of thyroid papillary thyroid carcinoma combined with Hashimoto's thyroiditis were described, which provided the theoretical basis for experimental research and clinical diagnosis and treatment.

papillary thyroid carcinoma; Hashimoto′s thyroiditis; coalesce; pathogenesis

R736.1

A

1674-9308（2017）01-0140-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.01.082

鄭州大學基礎醫(yī)學院，河南 鄭州 450001

趙武干，E-mail：zhaowugan@126.com