薛 芮婁紅祥孫 強

2002—2016年我國甘露聚糖肽注射液不良反應分析

薛 芮1,2婁紅祥1孫 強2

目的了解甘露聚糖肽注射液不良反應的特點和安全因素，為臨床安全用藥提供文獻依據。方法檢索2002年至2016年國內報道的甘露聚糖肽注射液的不良反應報道，建立數據庫進行分項統(tǒng)計和分析，探討藥物不良反應的發(fā)生與各因素之間的關系。結果甘露聚糖肽注射液的不良反應涉及人體多個系統(tǒng)，其中以呼吸系統(tǒng)最多，主要表現為胸悶、呼吸困難。甘露聚糖肽注射液的不良反應發(fā)生因素主要有藥物因素、臨床用法用量、滴速及患者本身的因素等。結論甘露聚糖肽注射液可引起嚴重不良反應，應當關注其風險因素，加強監(jiān)管，防止不良反應的發(fā)生。

甘露聚糖肽注射液；不良反應

甘露聚糖肽是從健康人口腔中分離出來的一株α-溶血性鏈球菌33＃菌株經過深層培養(yǎng)，發(fā)酵提取出的一種多糖肽類物質，屬于一種糖蛋白，具有抗腫瘤作用和免疫活性。甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，輔料為注射用水、氯化鈉。甘露聚糖肽的曾用名為多抗甲素，是我國首創(chuàng)的一種新型免疫增強劑，其主要功能是用于惡性腫瘤患者在放療和化療過程中免疫力低下的輔助治療，同時也能幫助呼吸道感染患者減少感染，盡量少地使用抗生素[1]。本研究對近年來的甘露聚糖肽注射液藥物不良反應報告進行分析，總結其不良反應特點和安全因素，為臨床用藥提出建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺以及中文期刊全文數據庫收錄的有關甘露聚糖肽注射液的藥物不良反應，以主題進行檢索，檢索關鍵詞為“甘露聚糖肽”，時間為2002年1月至2016年12月，共檢索到488篇文獻，排除重復綜述文獻和重復報道，檢索到注射用甘露聚糖肽不良反應的文獻共36篇，病例46例。

1.2 研究方法 逐篇閱讀文獻人工篩選，同一臨床表現按照同一項處理，共篩選出不良反應46例。通過閱讀文獻，統(tǒng)計不良反應案例中患者的性別、年齡、用藥原因、用法用量、用藥次數、過敏史、不良反應發(fā)生的時間、不良反應表現和涉及系統(tǒng)、不良反應轉歸等信息。

2 結果

2.1 患者基本情況 46例病例中，性別分布無顯著差異。涉及不良反應的患者年齡16～82歲，其中41～60歲（16例，占34.8%）和61～80歲（19例，占41.3%）。46例病例中，僅6例患者提到是否有過敏史，其中1例患者主訴無過敏史，5例患者主訴對青霉素過敏。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥原因 46例病例中，不良反應發(fā)生較多的主要集中在腫瘤患者或腫瘤術后的化療患者（30例，占65.2%），與甘露聚糖肽注射液主要用于此類患者使用次數較多有關。少數用于支氣管炎、皮疹、胸腔積液等。

2.2.2 用藥次數 1次用藥的情況最多，其次是用藥2次，并且僅在靜脈注射時才有用藥2次的情況（5例，占10.9%），提示大多數情況下使用甘露聚糖肽注射液后不良反應比較嚴重不會再次使用。

2.2.3 用法用量 甘露聚糖肽注射液說明書中的用法用量為0.01～0.04 mg/ml。46例病例中僅16例符合說明書的要求，占34.8%；19例濃度為0.05～0.08mg/ml，占41.3%；6例濃度高于0.08 mg/ml，屬于高濃度使用。

2.2.4 溶媒情況 46例病例中，17例（37.0%）使用葡萄糖作為溶媒，11例（23.9%）使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，10例（21.7%）使用氯化鈉作為溶媒，溶媒會影響藥物的穩(wěn)定性，使用不當會產生配伍禁忌，增加用藥風險。

2.3 不良反應情況

2.3.1 不良反應發(fā)生時間 46例病例中，2例患者在使用甘露聚糖肽注射液后立即發(fā)生不良反應，主要表現為面色蒼白、大汗淋漓、四肢濕冷、胸悶、憋氣、血壓升高等。最晚的不良反應發(fā)生于用藥后1 h。甘露聚糖肽注射液的不良反應發(fā)生時間主要集中于用藥后3～10 min（32例，占69.6%）。

2.3.2 不良反應累及系統(tǒng)、器官和臨床表現 甘露聚糖肽注射液引起的不良反應涉及多個系統(tǒng)及器官，其中以呼吸系統(tǒng)最多（占48.9%），主要表現為胸悶、氣促、呼吸困難、憋氣、雙肺有哮鳴音等。15例（11.3%）患者出現過敏性休克。其他不良反應主要涉及心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚及其附件，主要表現為血壓升高、心率加快、舌頭發(fā)麻、四肢抽動、過敏性蕁麻疹、皮疹、惡心嘔吐等，還有少數患者會出現食管刀樣疼痛、后頸疼痛、骶尾部疼痛等。

2.3.3 不良反應轉歸情況 46例病例中，37例經緊急搶救痊愈或好轉，9例死亡。甘露聚糖肽注射液引起的不良反應多數經過搶救能夠好轉，癥狀較輕時可自行緩解，但是嚴重不良反應或搶救不及時可以導致死亡。46例病例中，1例發(fā)生過敏反應但并未引起注意，致使發(fā)生更嚴重的反應導致死亡。

3 討論

甘露聚糖肽注射液目前作為免疫增強劑用于臨床。近年來，甘露聚糖肽注射液的臨床不良反應數量不斷增加，多數不良反應出現呼吸困難、胸悶、呼吸驟停、休克等癥狀，嚴重危及患者的生命安全。目前對甘露聚糖肽注射液安全性的研究不斷深入[2]。

3.1 甘露聚糖肽注射液導致不良反應的主要特點甘露聚糖肽注射液的不良反應主要表現為胸悶、呼吸困難、皮疹、咳嗽、小便失禁、胃腸絞痛、血壓升高、心率過快、面色發(fā)紺、意識不清、四肢抽搐、過敏性休克等，主要涉及呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)等，其中呼吸系統(tǒng)損傷最為常見，表現為呼吸困難、胸悶、咳嗽、呼吸微弱、呼吸驟停等，嚴重者可導致死亡[3]。

甘露聚糖肽注射液發(fā)生不良反應的時間主要在使用后3～10 min內，發(fā)生最快的是使用后立即發(fā)生不良反應，最慢的則是用藥1 h后，說明甘露聚糖肽不良反應的發(fā)生比較迅速，臨床使用時應當在1 h內嚴格監(jiān)控患者的反應。大部分患者及時治療后均能痊愈或好轉，但由于甘露聚糖肽注射液涉及的不良反應比較嚴重，經過及時治療仍有部分患者死亡。

3.2 甘露聚糖肽注射液危險因素分析

3.2.1 藥物因素方面 甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，該藥在使用前會經過青霉素處理，有文獻[4]顯示，甘露聚糖肽注射液使用之后發(fā)生過敏反應可能與青霉素的降解產物殘留有關。青霉素的降解產物會與人血液中的血紅蛋白結合形成抗原，刺激機體產生抗體，誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應。

同時，甘露聚糖肽注射液是大分子藥物，其相對分子量為30 000～60 000，大分子肽類物質可以作為抗原進入體內刺激免疫系統(tǒng)導致皮膚過敏現象發(fā)生，也可以與血紅蛋白結合引起異性蛋白反應，會引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、胸悶等不良反應，嚴重者可引起過敏性休克。

3.2.2 臨床用藥方面

3.2.2.1 用法用量不當 甘露聚糖肽注射液說明書中的適宜濃度為0.01～0.04 mg/ml。46例病例中，有部分患者超劑量使用導致藥物濃度偏高。46例病例中，17例溶媒為5%葡萄糖，10例為氯化鈉，11例為0.9%氯化鈉注射液。既往研究顯示超劑量用藥與溶媒不適宜均會增加用藥風險[5]，應當重視溶媒的使用問題，防止溶媒選擇不當影響藥物的穩(wěn)定性。

3.2.2.2 滴速過快 2009年第1版《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》推薦滴速宜控制在每分鐘40～60滴[6]，46例病例中，9例提及使用時的滴速，其中2例明顯高于正常滴速，其中1例患者最后因搶救無效死亡。本藥藥的過敏反應多為速發(fā)型，建議首次用藥前30 min密切觀察，開始速度宜慢，每分鐘10～15滴，待無反應后可以稍加快速度，一旦出現過敏反應立即停止用藥并采取相應措施。

3.2.2.3 超適應證用藥 甘露聚糖肽注射液說明書中適應證一項：用于惡性腫瘤放療、化療中改善免疫力功能低下的輔助治療。對于預防性提高機體免疫力等不宜使用。本研究納入的46例病例中，14例患者所患疾病如支氣管炎、呼吸道感染等與腫瘤放、化療無關，屬于超適應證用藥。

3.2.2.4 用藥時間 本藥的過敏反應多為速發(fā)型，首次用藥時必須在前0.5 h密切觀察[7]，一旦出現過敏反應需立即實施救治措施。對本藥過敏者，應該在床頭卡、病歷本及門診病歷等相關病歷上表明，防止再次出現過敏現象[8]。

3.2.3 患者因素 46例病例中，6例提及患者的過敏史，其中1例主訴無過敏史，其他5例均對青霉素過敏。鑒于甘露聚糖肽注射液是經過青霉素處理的，可能會有青霉素降解產物的殘留，故考慮不良反應與患者本身的過敏史有關。46例病例中，僅6例提及過敏史，說明很多患者在就醫(yī)時可能并未被問及或主動提及此類問題，建議臨床使用時主動詢問患者的過敏史，必要時可以采用皮膚過敏試驗對過敏體質患者進行篩選，積極預防藥物不良反應發(fā)生。甘露聚糖肽注射液不良反應發(fā)生的患者年齡主要集中在41～80歲，其中61～80歲的患者占41.3%。提示高齡引起不良反應的概率相對較大，可能與老年人身體功能衰退，對藥物代謝、排泄相對較慢有關。此外，老年人常合并多種基礎疾病，在臨床使用時應加強監(jiān)護[9]。

[1] 宋剛,干信.甘露聚糖肽生物活性的研究進展[J].化學與生物工程,2007,24(4):14-16.

[2] 胡奇樂,王浴生.一種新的生物反應修飾物多抗甲素[J].中國抗生素雜志,1991,16(4):151-156.

[3] 高寧,劉俊德.甘露聚糖肽不良反應分析[J].中國藥師,2011,14(1):121-134.

[4] 江慧星,文曉柯,肖凱.甘露聚糖肽注射液致過敏性休克1例的啟示[J].實用預防醫(yī)學,2012,19(5):741.

[5] 李云景,李雪琴.甘露聚糖肽注射液致不良反應文獻分析[J].中國藥房,2011,22(10):919-920.

[6] 衛(wèi)生合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶:重慶出版社,2009.

[7] 張亞坤.甘露聚糖肽凍干粉針劑治過敏反應1例[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2014,1(13):164.

[8] 李亞琴.甘露聚糖肽的不良反應及護理[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(4):135-136.

[9] 張景文,楊梅珍.甘露聚糖肽致嚴重過敏反應相關因素分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2014,34(11):946-949.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.06.004

1山東大學藥學院，山東濟南 250012

2國家衛(wèi)生與計劃生育委員會衛(wèi)生經濟與政策研究重點實驗室，山東濟南 250012

薛芮（1991-），碩士學位。研究方向：藥事管理

婁紅祥（1965-），博士學位，教授，博士生導師。研究方向：從苔蘚植物和民間藥用植物中發(fā)現活性萜類、多酚和生物堿類化合物；天然產物的抗真菌和抗腫瘤活性機制及逆轉耐藥作用機制研究；重要活性天然產物的化學全合成和結構修飾研究；重要活性天然產物的生物合成規(guī)律及調控研究