文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

乙肝骨痛亂投醫(yī)，莫名其妙換關(guān)節(jié)

文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

我曾經(jīng)遇到這樣一位患者，她的故事很有典型意義，現(xiàn)在分享出來(lái)希望她身上的教訓(xùn)能讓各位患慢性乙肝的病友引起重視與警惕，不要重蹈她的覆轍。

故事主人公夏女士，今年67歲，身高1.57m，體重58kg。她是個(gè)典型的中國(guó)農(nóng)村婦女，并不重視身體檢查，三十多年前一次偶然的就醫(yī)經(jīng)歷，查出患有乙肝小三陽(yáng)，但因?yàn)楦喂δ苷?，?dāng)時(shí)她并沒(méi)有在意。直到十多年前，因右上腹部不適再次就醫(yī)，檢查發(fā)現(xiàn)她的HBV DNA 5.21x105拷貝/ml，ALT更是高達(dá)132，才在醫(yī)生的建議下進(jìn)行抗病毒治療，但她卻為了便宜，選擇服用阿德福韋酯單藥治療。幸運(yùn)的是，半年后夏女士的ALT便恢復(fù)了正常，肝區(qū)不適也隨即消失，到了一年后，HBV DNA也低于檢測(cè)下限。夏女士很高興，于是堅(jiān)持服藥10余年，從無(wú)中斷。

夏女士原本以為，慢性乙肝的病情就可以這樣一直平穩(wěn)長(zhǎng)期的被抑制。誰(shuí)知天有不測(cè)風(fēng)云，2013年9月，夏女士忽覺(jué)右腳腳底疼痛。一開(kāi)始以為是年紀(jì)大了抽筋導(dǎo)致，并未引起重視。誰(shuí)知過(guò)了一陣，疼痛并沒(méi)有減輕，反而逐漸嚴(yán)重，甚至無(wú)法著地，著地就疼痛不已，以至于影響到正常行走。家中兒女不放心，勸她就醫(yī)，她卻固執(zhí)地覺(jué)得這是老年人正?，F(xiàn)象，認(rèn)為只要貼貼膏藥就可以緩解，因而多次拒絕，甚至吵鬧，家人無(wú)法，只能隨著她。

至2014年3月開(kāi)始，夏女士不僅右下肢沒(méi)有好轉(zhuǎn)，左下肢也開(kāi)始伴隨疼痛，已經(jīng)無(wú)法自行上下樓梯，這原本已經(jīng)是很?chē)?yán)重的病癥，她卻依然諱疾忌醫(yī)，在兒女的勸導(dǎo)下，勉強(qiáng)去醫(yī)院做了CT檢查，卻查不出任何問(wèn)題，于是她更加堅(jiān)持自己沒(méi)有毛病，只是不再外出，盡量減少活動(dòng)。然而即便是在家中，夏女士也行走困難，基本無(wú)法自主行走。兒女多次勸她就醫(yī)，勸她去大醫(yī)院做全面檢查，于是又去醫(yī)院做了MRI，依然檢查不出毛病。

至2014年7月，夏女士腰底部開(kāi)始出現(xiàn)疼痛，并很快加劇，且蔓延至全身，只能臥床休息，直到這時(shí)候，夏女士才意識(shí)到問(wèn)題的嚴(yán)重，想到自己可能會(huì)癱瘓，害怕了，慌忙讓家中子女帶自己到某大醫(yī)院做全面的檢查。在醫(yī)院，夏女士進(jìn)行骨CT、MRI和同位素等一系列的檢查，折騰了好幾天，最后得到醫(yī)生擬診“全身骨質(zhì)疏松”及“左股骨頭壞死”的結(jié)論。夏女士嚇壞了，聽(tīng)醫(yī)生說(shuō)需要予以左全髖置換術(shù)，雖需要好幾萬(wàn)的醫(yī)藥費(fèi)，最終她和女兒商量后，還是咬牙接受了手術(shù)。誰(shuí)知手術(shù)成功后骨痛仍然存在，不僅如此，數(shù)月后夏女士的肋骨和脊柱也現(xiàn)疼痛癥狀，連平躺都痛的直冒汗，必須服用止痛片維持。

夏女士和家人六神無(wú)主，四處求醫(yī)，她兒子在網(wǎng)上一次偶然咨詢予我的過(guò)程中，想起曾經(jīng)一次檢查中發(fā)現(xiàn)血磷僅有0.32 mmol/L（0.81～1.78），且尿糖+++（血糖正常）。結(jié)合他母親之前的慢性乙肝患病史及用藥史，我立即想到他母親這樣的病情很可能是由于長(zhǎng)期服用阿德福韋酯而引起的低磷性軟骨病，即讓他來(lái)我院就診。經(jīng)放射科、同位素科和骨科多位專(zhuān)家會(huì)診，認(rèn)定左股骨頭壞死依據(jù)不足，根據(jù)她的病史和檢查結(jié)果，確診為較嚴(yán)重的范可尼綜合癥（即低磷性軟骨?。?，我當(dāng)即予以停阿德福韋酯，改用替比夫定治療及口服復(fù)合磷酸氫鉀注射液。一月后，果然各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，兩月后已可自由活動(dòng)和做家務(wù)，低磷性軟骨病已基本恢復(fù)，且乙肝控制良好。

夏女士血磷嚴(yán)重偏低，系長(zhǎng)期服用阿德福韋酯導(dǎo)致的低磷性軟骨病，又稱范可尼綜合征。

范可尼綜合征臨床上屬于較為罕見(jiàn)的疾病，多于成年后出現(xiàn)癥狀，有低磷血癥、腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥（肌無(wú)力、軟癱、周期性癱瘓等），低鈣血癥（手足搐搦癥）等癥狀。臨床上腎病綜合征、移植腎、急慢性間質(zhì)性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤腎病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及腫瘤相關(guān)性腎病等患者易發(fā)，或由重金屬中毒、藥物引起相關(guān)腎損害，而我國(guó)患者對(duì)其了解不多，往往得了病也不知道，甚至很多臨床醫(yī)生也不熟悉，往往有對(duì)患者相關(guān)癥狀視而不見(jiàn)者，導(dǎo)致反復(fù)檢查，卻不得病因。近年來(lái)，隨著阿德福韋酯治療慢性乙肝的廣泛應(yīng)用，臨床由于藥物導(dǎo)致的范可尼綜合征逐漸有增多趨勢(shì)。

國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者診斷均明確未間斷服用阿德福韋酯10 mg/d單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥2年以上。其中男性104例，女性44例，年齡16～63歲，平均年齡45歲，阿德福韋酯用藥時(shí)間26～104個(gè)月，平均36個(gè)月，單藥治療46例，聯(lián)合治療102例，聯(lián)合藥物主要包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、干擾素等。結(jié)果顯示，服用2年以上阿德福韋酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血癥的發(fā)生率為28.4%，骨密度異常發(fā)生率為23.6%，其中低血磷血癥患者骨密度異常發(fā)生率高達(dá)66.6%，45.2%發(fā)現(xiàn)骨量減少，21.4%發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，說(shuō)明發(fā)生低血磷血癥的患者更容易發(fā)生骨密度異常。

那么，到底何為范可尼綜合征呢？

范可尼綜合征（Fanconi綜合征）是腎小管功能缺陷疾病，由于阿德福韋酯的代謝途徑主要通過(guò)近端腎小管排泄，而腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1）對(duì)此藥有很高的親和力，即HOAT-1容易誤將阿德福韋酯藥物大分子顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)部，因此大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用阿德福韋酯可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)此藥的濃度明顯升高，進(jìn)而抑制線粒體DNA合成、細(xì)胞色素氧化酶（COX）缺乏，線粒體功能明顯降低，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失，腎小管上皮細(xì)胞線粒體腫大、變形，嚴(yán)重時(shí)可致腎小管上皮細(xì)胞凋亡。正常人體近端腎小管功能活躍，其細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)目多，而高濃度的阿德福韋酯可能通過(guò)以上機(jī)制損傷近端腎小管，通過(guò)對(duì)近曲小管刷狀面多耐藥蛋白的排泄將陰離子藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到尿液中，消耗近曲腎小管上曲細(xì)胞的mtDNA，造成呼吸鏈的損傷，從而導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生使其重吸收功能下降，磷等大分子無(wú)法被正常回收，尿磷排泄增加，血磷含量降低，使得人體不得不分解骨骼中的磷和鈣來(lái)被動(dòng)補(bǔ)充血磷。

由于阿德福韋酯線粒體毒性是隨藥物的使用時(shí)間延長(zhǎng)而累積的，因此服藥時(shí)間越長(zhǎng)，腎功能損害越嚴(yán)重，低血磷血癥發(fā)生率越高，而正常人體腎功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)代償功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在腎功能受到阿德福韋酯的影響后表現(xiàn)更為明顯。慢性低磷血癥患者磷質(zhì)的腎臟重吸收減少可導(dǎo)致磷流失的加重，體內(nèi)的磷質(zhì)總量降低可導(dǎo)致骨組織中的羥基磷酸鈣的含量出現(xiàn)下降，從而導(dǎo)致骨密度的異常，這種骨量減少或骨質(zhì)疏松的情況被稱為低磷性骨軟化癥或低磷性骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為肌無(wú)力、骨痛甚至是骨折，最后發(fā)展為低血磷性骨軟化癥、范可尼綜合征。

夏女士之所以會(huì)發(fā)生這樣的情況，究其原因，是她和診斷她疾病的醫(yī)生對(duì)范可尼綜合征的不了解。范可尼綜合征臨床上的特異性表現(xiàn)不夠明顯，早期的確不容易察覺(jué)，就像夏女士那樣偶爾間歇性的莫名疼痛，過(guò)幾天可能又會(huì)自己恢復(fù)，不容易引起患者足夠的重視，往往任由病情發(fā)展，直到行走困難，全身疼痛不已，才后知后覺(jué)。我之前曾經(jīng)還遇到過(guò)類(lèi)似的患者前來(lái)就診，自稱渾身疼痛，具體卻說(shuō)不清到底哪里疼，也說(shuō)不清什么時(shí)候疼。我讓他去骨科檢查，也沒(méi)有結(jié)果，隨后讓他做了腎病科檢查，確診為范可尼綜合征。故對(duì)于服用阿德福韋酯，年齡又偏大的患者而言，警惕范可尼綜合征是有必要的，對(duì)定位或不定位的疼痛或骨痛，需要引起足夠的重視，及時(shí)就醫(yī)，并且向醫(yī)生說(shuō)明自己的用藥史，避免像夏女士一樣，發(fā)生誤診，不僅勞民傷財(cái)，還耽誤病情。如果有慢性乙肝，并且有阿德福韋酯用藥史的患者，出現(xiàn)骨科疾病表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)留個(gè)心眼，不要盲目進(jìn)行手術(shù)，對(duì)于范可尼綜合征，骨科手術(shù)往往效果不大，就算像夏女士那樣，花費(fèi)重金換了一個(gè)關(guān)節(jié)，且不說(shuō)換的關(guān)節(jié)到底不如自己本來(lái)的好，身上其他的骨骼里，鈣磷仍然繼續(xù)流失，并不會(huì)減輕病情。

臨床上，針對(duì)范可尼綜合征的治療，目前沒(méi)有特異性針對(duì)腎小管受損修復(fù)的藥物。只能從去除引起腎小管損傷的病因著手，讓人體自我緩慢修復(fù)。

像夏女士這樣的患者，如果沒(méi)有產(chǎn)生抗病毒藥物的耐藥，可改為替比夫定治療，該藥有一定的保護(hù)腎臟功能，但需定期檢查HBV DNA和CPK或者換恩替卡韋，但需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)eGFR水平；如果有耐藥史的患者，建議替比夫定聯(lián)合替諾福韋酯治療，但需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)eGFR水平，如果發(fā)生eGFR降低，就需要及時(shí)調(diào)整替諾福韋酯劑量。臨床對(duì)骨質(zhì)疏松者，建議臥床休息，防止骨折，并且需要積極補(bǔ)充中性磷、鈣劑、維生素D，患者腎小管損害會(huì)逐漸自我修復(fù)，血磷可以升至正常，骨骼能夠逐漸修復(fù)，骨痛消失且預(yù)后良好。

目前最常用的補(bǔ)磷方法有

（1）口服2ml復(fù)合磷酸氫鉀注射液或甘油磷酸鈉注射液，一般療程為一個(gè)月，血磷可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。（2）每天口服1～2片善存片（含磷125mg/片），并根據(jù)自身肥胖情況，吃一到兩種適合自己的高磷食物，同時(shí)根據(jù)磷、鈣檢查結(jié)果，適當(dāng)服鈣爾奇D片。對(duì)慢性乙肝抗病毒治療的患者，尤其50歲以上，或患有高血壓、糖尿病、腎臟疾病等患者一般不建議使用阿德福韋酯，慎用替諾福韋，如有必要使用，需定期監(jiān)測(cè)肌酐、eGFR、血磷。（高磷食物見(jiàn)后表）

值得一提的是，阿德福韋酯引起的范可尼綜合征，是可防可治可逆的，臨床研究證明，阿德福韋酯導(dǎo)致腎小管受損、尿磷排泄增多有三大特點(diǎn)：劑量依賴性、時(shí)間依賴性、可逆性。即，阿德福韋酯導(dǎo)致的范可尼綜合征一旦換藥并伴以輔助治療，病情可以治愈，不會(huì)造成嚴(yán)重的后果。

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