蔣盼，張盼良，曾樂林，許衛(wèi)鳳，唐課文

(1湘潭大學(xué)化工學(xué)院，湖南 湘潭 411105；2湖南理工學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，湖南 岳陽 414006)

反應(yīng)萃取分離2-苯基丁酸對映體的動力學(xué)

蔣盼1，張盼良2，曾樂林2，許衛(wèi)鳳2，唐課文2

(1湘潭大學(xué)化工學(xué)院，湖南 湘潭 411105；2湖南理工學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，湖南 岳陽 414006)

通過恒界面池法進(jìn)行了羥乙基-β-環(huán)糊精反應(yīng)萃取2-苯基丁酸對映體的動力學(xué)研究。采用雙膜理論和均相反應(yīng)模型描述了萃取過程的相際傳質(zhì)機(jī)理，并考察了攪拌速率、界面面積、對映體初始濃度和萃取劑初始濃度等因素對2-苯基丁酸對映體的萃取動力學(xué)的影響。實驗結(jié)果表明羥乙基-β-環(huán)糊精與2-苯基丁酸對映體之間的包合反應(yīng)屬于“快反應(yīng)”；2-苯基丁酸對映體反應(yīng)分級數(shù)為1，羥乙基-β-環(huán)糊精反應(yīng)分級數(shù)為2；(+)-2-苯基丁酸和(-)-2-苯基丁酸在278 K下的反應(yīng)速率常數(shù)分別為2.829×10?4、1.803×10?4m6·mol?2·s?1。該萃取動力學(xué)研究為大規(guī)模生產(chǎn)中的反應(yīng)萃取過程的設(shè)計和操作以及設(shè)備的設(shè)計和過程強(qiáng)化提供了科學(xué)的依據(jù)。

動力學(xué)；萃取；化學(xué)反應(yīng)；2-苯基丁酸

引 言

手性藥物的藥理作用是通過與生物大分子之間的嚴(yán)格手性匹配來實現(xiàn)的，具有立體選擇性，可引起手性藥物對映體的藥理學(xué)差異[1]。其中，一種對映體可能具有顯著的藥理活性，而另一種對映體的活性較低或沒有活性，甚至具有副作用[2-6]。以2-苯基丁酸（2-phenylbutyric acid，2-PBA，圖1）作為中間體合成的吲哚布芬為例，(+)-吲哚布芬的抗血栓和抗炎活性較(-)-吲哚布芬更顯著[7]。因此，對光學(xué)純藥物的開發(fā)進(jìn)行研究是非常重要的。

圖1 2-苯基丁酸分子結(jié)構(gòu)式（*表示手性中心）Fig.1 Chemical structure of 2-phenylbutyric acid (* indicates a chiral centre)

目前，通過拆分獲得單一對映體的方法主要有非對映體結(jié)晶法[8-9]、動力學(xué)拆分法[10-12]、色譜法[13-14]、液膜法[15-16]、毛細(xì)管電泳法（CE）[17-18]。上述分離方法通常不具備通用性，所以對于一種新型的手性化合物來說，拆分方法的選擇和優(yōu)化需要相當(dāng)長的時間進(jìn)行探索。相比之下，液液反應(yīng)萃取[19-21]是一種操作簡單、成本低、易于工業(yè)放大的技術(shù)。當(dāng)單級萃取可以實現(xiàn)部分分離時，通過多級萃取可以獲得所需純度的對映體[22]。在液液反應(yīng)萃取中，手性萃取劑和兩個對映體的反應(yīng)程度的差異是影響手性分離效率的主要因素。因此，要求手性萃取劑必須有足夠大的立體選擇性和容量。相比于冠醚[20]、卟啉[23]、酒石酸衍生物[24]和杯芳烴[25]，環(huán)糊精衍生物（CDs）具有疏水性空腔，可以通過范德華力、色散力、偶極作用、氫鍵和靜電力等分子間相互作用[26]選擇性地包合疏水性的客體分子，從而構(gòu)建超分子識別體系；另一方面，環(huán)糊精衍生物具有較高的水溶性和較小毒性，是一種高容量、環(huán)保型的手性萃取劑[22]。

對于手性藥物的拆分體系，液液反應(yīng)萃取研究主要集中于萃取劑的選擇、萃取體系的構(gòu)建及萃取平衡的研究，而對萃取設(shè)備的選擇、設(shè)計以及工業(yè)放大等過程放大的研究則較少，但這方面的研究是由實驗小試走入產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的必由之路。而過程放大的研究的前提之一則是需要研究該萃取過程的動力學(xué)。當(dāng)前，研究萃取動力學(xué)的方法主要有液滴法[27-28]、充分混合法[29-30]、支撐液膜法[31-32]、Y-Y型微量體裝置[33]和恒界面池法（Lewis cell）[34-36]。與其他方法相比，恒界面池（圖 2）具有相對穩(wěn)定的相界面積、簡單的結(jié)構(gòu)、便于操作等優(yōu)勢。因此，本研究選擇恒界面池法研究羥乙基-β-環(huán)糊精萃取分離2-苯基丁酸的動力學(xué)特性。

圖2 恒界面池裝置Fig.2 Diagram of constant interfacial area cell (Lewis cell)

在前期工作中，已完成了2-苯基丁酸對映體的單級萃取實驗，并得到了最佳的萃取條件。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步對反應(yīng)萃取分離2-苯基丁酸對映體的動力學(xué)進(jìn)行研究。通過實驗和計算，確定了萃取反應(yīng)級數(shù)和反應(yīng)速率常數(shù)，為深入研究其萃取過程提供了一定的理論基礎(chǔ)。

1 實驗試劑及方法

1.1 試劑

水溶性羥乙基-β-環(huán)糊精購自淄博千匯生物科技有限公司。外消旋體2-苯基丁酸（2-PBA），含量≥98.0%，梯希愛（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司；乙酸，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；三乙胺，分析純，含量≥99.0%，天津市福晨化學(xué)試劑廠；液相色譜所用溶劑為色譜純；其他溶劑均為分析純。

1.2 分析方法

水相中2-苯基丁酸對映體的濃度采用高效液相色譜測定。色譜條件為：Waters 1525型高效液相色譜儀（美國），Diamonsil C18 柱（150 mm × 4.6 mm i.d.）；流動相組成為 V(0.5%的乙酸水溶液)∶V(甲醇)=9∶5，羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）濃度為 25 mmol·L?1，pH為4.0（用三乙胺調(diào)節(jié)pH）；柱溫30℃，流速0.8 ml·min?1，進(jìn)樣量10 μl，UV檢測波長225 nm。水相pH通過pH計（Orion, model 720A, USA）測定。(+)-2-苯基丁酸的保留時間短于(-)-2-苯基丁酸（圖3）。

1.3 動力學(xué)實驗

采用恒界面池進(jìn)行動力學(xué)實驗。恒界面池主要由兩個玻璃圓筒相互嵌套組成，環(huán)間通入恒溫循環(huán)水保持恒定的溫度（278 K）；內(nèi)部圓筒高7.5 cm、內(nèi)徑6.8 cm，通過界面環(huán)等分成兩部分，兩相接觸面積可通過選用不同大小的界面環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)；兩相攪拌速率通過調(diào)節(jié)電機(jī)轉(zhuǎn)速控制。實驗時，首先在恒 界 面 池 內(nèi) 注 入 110 ml 0.1 mol· L?1NaH2PO4/H3PO4（pH=3.0，含0.1 mol·L?1HE-β-CD）水溶液，然后將等體積的含 2-苯基丁酸對映體的1,2-二氯乙烷溶液緩慢沿壁面注入恒界面池中，啟動攪拌裝置保持兩相攪拌速度一致并開始計時，按一定時間間隔取水相樣品進(jìn)行液相色譜分析。

圖3 2-苯基丁酸液相分析Fig.3 Chromatograms of 2-phenylbutyric acid

2 結(jié)果與討論

2.1 攪拌速度對初始萃取速率的影響

從萃取平衡（圖 4）可知，2-苯基丁酸對映體可以在兩相間分配。由于環(huán)糊精具有很強(qiáng)的親水性，因此羥乙基-β-環(huán)糊精（HE-β-CD，CD）與 2-苯基丁酸（A±）對映體相互作用形成的非對映體包合物僅存在于水相中。所以，化學(xué)反應(yīng)只在水相中發(fā)生均相反應(yīng)[20]。

圖4 反應(yīng)萃取機(jī)理圖（P為物理分配比，K為反應(yīng)平衡常數(shù)）Fig.4 Diagram of mechanism of extraction reaction (P is ratio of physical distribution, K is constant of reaction equilibrium)

采用雙膜理論來描述萃取過程的相際傳質(zhì)[20]，其假設(shè)水相和有機(jī)相主體因各自的攪拌作用而充分混合，物理分配在兩相界面處達(dá)到平衡。伴隨（m, n）級化學(xué)反應(yīng)的過程可分為4個區(qū)域（regime）[37]，萃取反應(yīng)發(fā)生的4個區(qū)域可以通過Hatta數(shù)（Ha）確定[20]，也可以通過改變界面面積、攪拌速率的實驗結(jié)果判定。區(qū)域判斷的具體依據(jù)見表1。

表1 不可逆反應(yīng)的動力學(xué)區(qū)分Table 1 Regimes analysis for irreversible reaction

通過考察兩相攪拌速度對初始萃取速率的影響，可初步判別動力學(xué)控制步驟。保持兩相界面面積為 12.56 cm2，改變兩相攪拌速度，測定水相中2-苯基丁酸濃度，可以得到2-苯基丁酸對映體濃度隨時間的變化[圖5, (+)-2-PBA]。結(jié)合實驗數(shù)據(jù)通過式(1)計算不同條件下的初始萃取速率 RAi,0（mol·m?2·s?1）。

式中，S為相界面積；Vaq為水相體積；Vorg為有機(jī)相體積；[Ai]aq和[Ai]org分別為水相和有機(jī)相中 t時刻的(+)-2-苯基丁酸或(-)-2-苯基丁酸對映體濃度。

圖5 不同攪拌速度下水相中(+)-2-苯基丁酸的濃度隨時間的變化Fig.5 Variation of (+)-2-phenylbutyric acid concentration versus time at different stirring speed

通過式（1）求取不同轉(zhuǎn)速下的初始萃取速率，其計算結(jié)果如圖 6所示。當(dāng)攪拌速度在 45～60 r·min?1時，萃取初始速率隨著攪拌速度增加而增加。這是由于兩相的薄膜厚度隨攪拌速度的增加而變薄，相際傳質(zhì)主要受擴(kuò)散過程控制。當(dāng)攪拌速度在60～80 r·min?1時，初始萃取速率隨攪拌速度的增加變化相當(dāng)緩慢，在這一“坪區(qū)”中薄膜的厚度隨攪拌速度的增加而沒有明顯改變。此時，可認(rèn)為兩相薄膜的厚度基本保持恒定，且兩相主體已充分混合。結(jié)合相界面積的大小，可研究兩相的萃取動力學(xué)特性。當(dāng)攪拌速度高于80 r·min?1時，萃取初始速率再次隨著攪拌速度的增加而顯著上升。這是由于兩相的接觸界面的波動導(dǎo)致了接觸面積的增大，從而導(dǎo)致萃取初始速率的快速增大。為了在相對穩(wěn)定的界面積和黏滯膜厚度下進(jìn)行萃取動力學(xué)的實驗研究，在后續(xù)實驗中攪拌速度均控制為 75 r·min?1。在該攪拌速度附近，增加攪拌速度對初始萃取速率無明顯影響，由表1可知萃取反應(yīng)發(fā)生在區(qū)域1或區(qū)域3。

圖6 攪拌速度對初始萃取速率的影響Fig.6 Influence of stirring speed on initial rate of extraction

2.2 兩相接觸面積對初始萃取速率的影響

為了進(jìn)一步確認(rèn)萃取反應(yīng)發(fā)生的區(qū)域，考察了相界面積和初始速率之間的關(guān)系。通過改變界面環(huán)的大小，可改變兩相接觸面積（7.07～15.91 cm2），并測定不同的相界面積下的初始萃取速率。如圖7所示，隨著兩相接觸面積的增大，初始萃取速率與相界面積呈線性上升趨勢。因此，從圖6、圖7及表1可以得出，2-苯基丁酸對映體與羥乙基-β-環(huán)糊精之間的反應(yīng)發(fā)生在區(qū)域3，即羥乙基-β-環(huán)糊精萃取2-苯基丁酸對映體過程是伴隨快速化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)萃取過程。

圖7 兩相接觸面積對初始速率的影響Fig.7 Influence of interfacial area on initial rate of extraction

2.3 反應(yīng)級數(shù)的確定

圖8為基于雙模理論的區(qū)域3[37]的傳質(zhì)過程示意圖。在t趨近于0時，有機(jī)相黏滯薄膜中的對映體濃度與主體濃度相同，即

在相界面上存在以下分配

式中，[Ai]0為有機(jī)相主體中對映體的初始濃度；[Ai*]為相界面上的(+)-2-苯基丁酸或者(-)-2-苯基丁酸對映體的濃度。

圖8 2-苯基丁酸對映體與羥乙基-β-環(huán)糊精在相界面處的濃度分布示意圖（區(qū)域3）Fig.8 Concentration profile of 2-PBA and HE-β-CD at liquid-liquid interface (regime 3)

在水相薄膜中2-苯基丁酸的物理擴(kuò)散和化學(xué)反應(yīng)同時發(fā)生，其物料衡算可表示

式中，Daq,Ai為(+)-2-苯基丁酸或(-)-2-苯基丁酸對映體的擴(kuò)散系數(shù)；[CD]0為水相中羥乙基-β-環(huán)糊精的初始濃度；km,n為（m, n）級反應(yīng)的速率常數(shù)。

2-苯基丁酸對映體在相界面處的傳質(zhì)速率可表示為

由于該萃取反應(yīng)為快速反應(yīng)，可認(rèn)為水相薄膜中溶解的2-苯基丁酸還沒來得及擴(kuò)散入主體，即在薄膜中被反應(yīng)完全[37]。因此，可以得到以下的邊界條件

結(jié)合上述邊界條件，將式（4）和式（5）積分，可以得到伴隨快速化學(xué)反應(yīng)的初始萃取速率表達(dá)式

通過測定不同2-苯基丁酸對映體初始濃度條件下的初始萃取速率確定萃取反應(yīng)對于2-苯基丁酸對映體的反應(yīng)級數(shù)。結(jié)果如圖9所示，RAi,0與2-苯基丁酸對映體在有機(jī)相中的初始濃度呈現(xiàn)出較好的線性變化關(guān)系。根據(jù)式（8）進(jìn)行線性回歸分析，得m= 1，即羥乙基-β-環(huán)糊精萃取2-苯基丁酸對映體的反應(yīng)對(+)-2-苯基丁酸和(-)-2-苯基丁酸均為一級反應(yīng)。

圖9 2-苯基丁酸初始濃度對初始萃取速率的影響Fig.9 Influence of 2-PBA concentration on initial rate of extraction

將水相中羥乙基-β-環(huán)糊精初始濃度從 0.075 mol·L?1增加到0.2 mol·L?1，得到萃取劑初始濃度與初始萃取速率的關(guān)系（圖 10）。由圖可知，初始萃取速率的變化與羥乙基-β-環(huán)糊精初始濃度的變化呈線性關(guān)系。根據(jù)式（8）進(jìn)行回歸分析，可知n = 2，即羥乙基-β-環(huán)糊精萃取2-苯基丁酸對映體的反應(yīng)對羥乙基-β-環(huán)糊精為二級反應(yīng)。

2.4 物理傳質(zhì)系數(shù)的測定

通過物理分配實驗，即無萃取劑存在的條件下可得到物理傳質(zhì)系數(shù)KL,aq,Ai。由雙膜理論可知

圖10 羥乙基-β-環(huán)糊精初始濃度對初始萃取速率的影響Fig.10 Influence of HE-β-CD concentration on initial rate of extraction

其中，2-苯基丁酸在水相中的溶解度較小，即P值較小。因此，在KL,aq,Ai和KL,org,Ai的值相差不大的情況下，1/KL,org,Ai＜＜1/(PKL,aq,Ai)，即有機(jī)薄膜中的傳質(zhì)阻力1/KL,org,Ai可忽略不計。因此，傳質(zhì)速率的表達(dá)式為

式（10）積分得到

由 1/(1+P)ln[P[A+]0/(P[A+]0- (1+P)[A+]aq)]對時間（t）作圖可以得到一條直線，根據(jù)直線的斜率可以求得KL,aq,A+為1.204×10?6m·s?1。

2.5 速率常數(shù)的確定

由上述結(jié)果知m = 1, n = 2，則初始萃取速率表達(dá)式[式（8）]可化為

Daq,A+和 Daq,A?通過 Wilke-Chang方程計算求得，Daq,A+= Daq,A?= 3.259×10?10m2·s?1。根據(jù)圖9的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，可得速率常數(shù) km,n,A+= 2.829×10?4m6·mol?2·s?1，km,n,A?= 1.803×10?4m6·mol?2·s?1。

在初始時,對于正向反應(yīng)速率表達(dá)式為 rA= km,n[A]m[C]n的可逆反應(yīng)，其Ha表達(dá)式與發(fā)生在水相的（1, 2）級的反應(yīng)的Ha表達(dá)式[式（13）]相同。

通過計算得到HaA+= 25.21,HaA?= 20.13。該結(jié)果驗證了萃取反應(yīng)確實發(fā)生在區(qū)域 3，即萃取過程是由伴隨快速化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)萃取過程。

3 結(jié) 論

用恒界面池進(jìn)行了羥乙基-β-環(huán)糊精反應(yīng)萃取2-苯基丁酸對映體的動力學(xué)研究。得出以下結(jié)論：萃取過程是由伴隨快速化學(xué)反應(yīng)的擴(kuò)散過程控制。萃取反應(yīng)對2-苯基丁酸對映體濃度為一級反應(yīng)，對羥乙基-β-環(huán)糊精濃度為二級反應(yīng)。(+)-2-苯基丁酸，(-)-2-苯基丁酸反應(yīng)速率常數(shù)分別是 km,n,(+)= 2.829×10?4m6·mol?2·s?1，km,n,(?)=1.803×10?4m6·mol?2·s?1。

符 號 說 明

A+——(+)-2-苯基丁酸

A-——(?)-2-苯基丁酸

[Ai]——(+)-2-苯基丁酸或(?)-2-苯基丁酸的主體濃度

[Ai*]——(+)-2-苯基丁酸或(?)-2-苯基丁酸的界面濃度

a ——接觸面積與溶液體積的比值，m?1

[CD] ——羥乙基-β-環(huán)糊精主體濃度

D——擴(kuò)散系數(shù)，m2·s?1

Ha ——Hatta數(shù)

KL——物理傳質(zhì)系數(shù)，m·s?1

km,n——表觀速率常數(shù)，m6·mol?2·s?1

m ——2-苯基丁酸對映體反應(yīng)分級數(shù)

n——羥乙基-β-環(huán)糊精反應(yīng)分級數(shù)

R——萃取速率，mol·m?2·s?1

S ——兩相接觸面積，m2

t ——時間，s

V ——溶液體積，m3

δ ——液膜厚度

下角標(biāo)

aq ——水相

org ——有機(jī)相

0 ——初始值

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Kinetics of reaction extraction separation of 2-phenylbutyric acid enantiomers

JIANG Pan1, ZHANG Panliang2, ZENG Lelin2, XU Weifeng2, TANG Kewen2
(1College of Chemical Engineering, Xiangtan University, Xiangtan 411105, Hunan, China;2Department of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan Institute of Science and Technology, Yueyang 414006, Hunan, China)

Kinetics research on the reactive extraction of 2-phenylbutyric acid enantiomers using hydroxyethyl-β-cyclodextrin (HE-β-CD) as extractant was performed in a Lewis cell. A homogeneous reaction model and a two-film theory were employed to describe the mass transfer mechanism of the reactive extraction process. The process parameters affecting the initial extraction rate, including agitation speed, interfacial area, pH value of aqueous phase, initial concentration of 2-phenylbutyric acid (2-PBA) enantiomers and initial concentration of extractant, were separately studied. The results showed that the reaction between hydroxyethyl-β-cyclodextrin and 2-phenylbutyric acid was a fast reaction. It was found that the reaction was first order in 2-phenylbutyric acid and second order in hydroxyethyl-β-cyclodextrin. The forward rate constants for the extraction of (+)-2-phenylbutyric acid and (-)-2-phenylbutyric acid were 2.829×10?4and 1.803×10?4m6·mol?2·s?1, respectively. The results were useful for the design and operation of reactive extraction process in large-scale production, and provide scientific basis for equipment design and process intensification.

kinetics; extraction; chemical reactive; 2-phenylbutyric acid

Prof. TANG Kewen, tangkewen@sina.com

O 643.12

：A

：0438—1157（2017）01—0163—07

10.11949/j.issn.0438-1157.20161190

2016-08-25收到初稿，2016-09-22收到修改稿。

聯(lián)系人：唐課文。

：蔣盼（1991—），女，碩士研究生。

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃項目（2014CB260407）。

Received date: 2016-08-25.

Foundation item: supported by the National Basic Research Program of China (2014CB260407).