王建龍，馮娜娜，王作蘭，車京津

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 心臟科，天津 300211)

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·論著·

依據(jù)肌酸激酶同工酶分層對非ST段抬高心肌梗死患者危險評估和住院期間發(fā)生主要心血管不良事件的預測價值

王建龍，馮娜娜，王作蘭，車京津

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 心臟科，天津 300211)

目的 探討以肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)為基礎診斷的非ST段抬高心肌梗死(non-ST-segment elevation acute myocardial infarction， NSTEMI)患者，依據(jù)肌酸激酶同工酶(CK-MB)對其進行危險評估和住院期間主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預測價值。方法 連續(xù)篩選就診于我院發(fā)病48小時內以cTnI為基礎診斷的NSTEMI患者，根據(jù)CK-MB水平分為：CK-MB升高組，定義為兩次CK-MB檢測(時間間隔6～12小時)結果中數(shù)值均CK-MB≥16 U/L；CK-MB正常組，則定義為兩次結果中數(shù)值較高的CK-MB<16 U/L，對比分析冠狀動脈造影結果以及TIMI、M-TIMI積分對于預測住院期間MACE的準確性。結果 對比CK-MB正常組，CK-MB升高組入院期間外周血炎癥指標(白細胞、中性粒細胞百分比、高敏C-反應蛋白)水平較高(P<0.05)；且罪犯病變程度更為嚴重(P<0.05)；同時CK-MB升高組的心功能較差(P<0.05)；且MACE(急性心力衰竭、心源性死亡)發(fā)生率較高(P<0.05)；此外，在TIMI、M-TIMI積分系統(tǒng)預測住院期間MACE準確性的ROC曲線分析中，M-TIMI積分系統(tǒng)較TIMI積分系統(tǒng)更能準確預測住院期間MACE的發(fā)生。結論 CK-MB升高的NSTEMI患者住院期間MACE發(fā)生率更高。M-TIMI積分對于NSTEMI患者的風險評估較傳統(tǒng)的TIMI積分更為準確。

心肌梗死；肌酸激酶， MB型；冠狀血管造影術；主要心血管不良事件； TIMI積分

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是在冠狀動脈粥樣硬化病變的基礎上，發(fā)生冠狀動脈供血急劇減少或中斷，導致管腔狹窄或者閉塞，使相應的心肌嚴重而持久地急性缺血導致心肌壞死的疾病。臨床上，對于AMI的最初危險評估是建立在病史、冠心病的危險因素及臨床評估(如血壓、心率)基礎之上的。心電圖作為指南推薦的首要測量手段，其特異度可達97%，但敏感度僅有28%[1]。而心肌損傷標志物作為反映心肌細胞損傷的特異性指標，具有良好的敏感度和特異度。尤其是對于無心電圖特異性改變的非ST段抬高心肌梗死(non-ST-segment elevation acute myocardial infarction， NSTEMI)患者，心肌損傷標志物檢測已成為當前NSTEMI 診斷及制定治療方案的重要手段。目前，臨床上最常用的心肌損傷標志物是肌鈣蛋白I(cardiac troponinI，cTnI)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)。2007年歐洲心血管協(xié)會(European Society of Cardiology， ESC)關于NSTEMI指南中指出，cTnI作為心肌損傷標志物是診斷AMI的最佳選擇，有研究顯示cTnI具有較高的敏感度和特異度[2]。目前，CK-MB臨床重要性常常被忽視。因此，本研究旨在探討CK-MB分層對NSTEMI患者危險評估和住院期間發(fā)生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預測價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2015年1月至2016年5月我院發(fā)病48小時內、以cTnI為基礎診斷的NSTEMI住院患者353例，并根據(jù)CK-MB的水平(CK-MB以16 U/L為界分組)分為2組：CK-MB升高組為兩次CK-MB檢測(時間間隔6～12小時)結果中至少1次≥16 U/L；CK-MB正常組為兩次CK-MB檢測(時間間隔6～12小時)結果數(shù)值均低于16 U/L。

1.2 入選和排除標準 (1)NSTEMI 的診斷標準：心肌損傷標志物CTnI至少存在1次檢測值高于正常參考人群的第99百分位點(我院定為≥0.02 μg/L)，且至少具備下列條件之一：①具有心肌缺血癥狀；②新出現(xiàn)的心電圖ST-T明顯改變或左束支傳導阻滯；③心電圖出現(xiàn)病理性Q波的形成；④影像學檢查證實存在新的存活心肌喪失；⑤冠狀動脈造影證實冠狀動脈內血栓形成。(2)排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病；③合并心臟瓣膜病、心肌病；④合并肝腎功能異常；⑤資料不全者。

1.3 TIMI積分和M-TIMI積分 TIMI積分評分項目包括：①年齡≥65歲；②存在3個及其以上冠心病的危險因素；③冠狀動脈造影存在冠狀動脈狹窄≥50%的病變；④在過去7天內服用過阿司匹林；⑤在發(fā)病24小時內出現(xiàn)2次及其以上的嚴重心絞痛；⑥心電圖的ST段出現(xiàn)≥0.5 mm改變；⑦心肌損傷標志物(CTnI)升高。其中出現(xiàn)1項記為1分。

調整后TIMI(modified TIMI，M-TIMI )積分：在原有TIMI評分系統(tǒng)的基礎上增加了CK-MB指標，CK-MB升高(≥16 U/L)記為1分。

2 結 果

2.1 兩組基礎臨床資料的比較 在臨床危險因素的資料中，與CK-MB正常組相比，CK-MB升高組性別、年齡、高血壓、糖尿病以及腦卒中史差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；CK-MB升高組吸煙史及心肌梗死病史比例較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基礎臨床資料的比較

2.2 兩組實驗室檢查的比較 與CK-MB正常組相比，CK-MB升高組的白細胞總數(shù)、中性粒細胞百分比、高敏-C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)的水平較高(P<0.05)。此外，CK-MB升高組的尿素氮、天冬氨酸轉氨酶水平顯著高于CK-MB正常組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室檢查結果的比較±s)

2.3 兩組住院期間服藥情況比較 兩組住院期間服用阿司匹林、氯吡格雷、β受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、鈣離子拮抗劑(CCB)、他汀類藥物之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組住院期間藥物應用比較[例(%)]

2.4 兩組冠狀動脈造影結果比較 本研究中有223例患者接受冠狀動脈造影術，存在至少1支冠狀動脈狹窄>70%病變217例(97.3%)，其中54例(24.2%)存在完全閉塞病變。此外，對比罪犯病變情況，CK-MB升高組不存在無病變情況，且回旋支病變比例較高，同時罪犯病變程度較高(P<0.05)。見表4。

2.5 兩組心功能指標比較 在Killip分級各個等級構成比的比較中，CK-MB升高組的Ⅲ/Ⅳ級患者比例高于CK-MB正常組，而CK-MB升高組Ⅰ級患者比例低于CK-MB正常組(P<0.05)。而兩組Ⅱ級患者構成比的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CK-MB升高組N端前體腦鈉肽(NT-ProBNP)高于CK-MB正常組(P<0.05)。超聲心動圖檢查顯示，兩組左心室射血分數(shù)(LVEF)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組冠狀動脈造影情況比較

注：左主干(left main coronary artery，LM)；前降支(left anterior descending artery，LAD)；回旋支(left circumflex artery， LCX)；中間支(obtuse marginal，OM)；右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)

表5 兩組心功能指標比較

2.6 兩組住院期間終點事件發(fā)生率 CK-MB升高組終點事件發(fā)生率較高，其中急性心力衰竭和心源性死亡明顯較CK-MB正常組發(fā)生率高(P<0.05)；但急性腦卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表 6。

表6 兩組住院期間終點事件發(fā)生率比較[例(%)]

2.7 兩組TIMI積分和M-TIMI積分比較 在TIMI積分和M-TIMI積分系統(tǒng)預測住院期間MACE準確性的ROC曲線分析中，M-TIMI積分系統(tǒng)曲線下面積為0.602，95%可信區(qū)間(0.534，0.670)；而TIMI積分系統(tǒng)曲線下面積為0.571，95%可信區(qū)間(0.501，0.641)。兩積分系統(tǒng)均可用于預測住院期間MACE(PM-TIMI=0.004，PTIMI=0.048)，但是M-TIMI積分系統(tǒng)較TIMI積分系統(tǒng)對于預測住院期間MACE的發(fā)生更為準確。見圖1。

圖1 兩種積分系統(tǒng)預測MACE準確性的ROC曲線

3 討 論

心肌損傷標志物作為診斷AMI的重要指標，在ST段抬高心肌梗死 (ST-segment elevation acute myocardial infarction，STEMI) 和NSTEMI診斷中的作用是不同的：STEMI診斷是以典型的心電圖動態(tài)改變?yōu)榛鶞?，心肌損傷標志物作為證實診斷的作用存在的；而NSTEMI缺乏心電圖的特異性，心肌損傷標志物作發(fā)揮著重要的作用[3]。自AMI新定義以來，cTn在診斷AMI的作用尤為重要，但CK-MB在AMI患者中的作用常常被忽視[4]。雖然CK-MB在AMI診斷中的特異度和敏感度不如cTnI，但是CK-MB對于心肌梗死的危險分層及預后評估發(fā)揮著不可或缺的作用，其預測價值甚至優(yōu)于cTnI[5]，同時Alexander等[6]進行了一項8 250例NSTEMI患者的研究，結果顯示CK-MB的升高與30天和6個月病死率顯著相關，且風險因素的增加開始于CK-MB升高。此結論提示CK-MB升高可能是預測預后價值的獨立危險因子。

本研究顯示，CK-MB升高組入院期間炎性指標、hs-CRP均較高。炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展及破裂的全過程，是冠心病的病理基礎。當斑塊破裂時會釋放大量炎癥因子，上調促凝物質的表達，從而使管腔急性狹窄或者閉塞導致持續(xù)性損傷或壞死，最終導致不良事件的發(fā)生[7]。其中CK-MB主要分布在心肌細胞中，少量存在于骨骼肌細胞。一項關于老鼠模型的研究結果顯示，CK-MB被激活后導致炎癥細胞浸潤在心肌中。此外，一項研究表明[8]，白細胞計數(shù)是冠心病的獨立危險因子，其數(shù)值的升高提示心肌缺血、再灌注損傷以及終點事件的發(fā)生，同時與近期和遠期死亡率具有顯著相關關系，同時Lukin等[9]報道CRP在急性冠狀動脈綜合癥患者血液中輕度或者中度升高，與不良心臟事件具有明顯的相關性。

兩組冠狀動脈造影示，CK-MB升高組存在更為嚴重的病變。同時有研究顯示CK-MB對判定心肌梗死的時間、面積、再發(fā)心肌梗死以及再灌注情況均具有重要的價值[10]，同時兩組閉塞病變差異無統(tǒng)計學意義。但研究顯示NSTEMI患者是冠狀動脈尚未完全閉塞，心肌損傷尚未波及全層，而本研究出現(xiàn)了閉塞病變，但未出現(xiàn)NSTEMI患者ST段抬高。研究顯示NSTEMI的發(fā)生多為斑塊破裂后血栓形成所致，但由于血管的開通和豐富的側支循環(huán)建立，從而減少心肌壞死程度，達到保護心肌細胞的作用。同時NSTEMI的側支循環(huán)豐富，與梗死血管的固定狹窄相關，官腔血流緩慢、壓力比較低，有利于建立有效側支循環(huán)。當心肌梗死發(fā)生時，由于側支循環(huán)建立，梗死區(qū)域有較多存活心肌，這與NSTEMI患者未出現(xiàn)ST段抬高的現(xiàn)象相關[11]。此外與本研究相似，以往進行了一項2 094例NSTEMI的研究顯示20%～30%的NSTEMI患者存在完全閉塞，同時此類患者更具有近期和長期的MACE事件[12]。

另外，本研究顯示CK-MB升高的NSTEMI患者的管腔狹窄程度更為嚴重。同時Fujii等[13]研究顯示局部血栓形成和較小的管腔面積是發(fā)生AMI的獨立預測因子。此外Stone等[14]研究也證實了較小的管腔面積與3年內發(fā)生AMI的危險性顯著相關。隨后，Yun等[15]進一步發(fā)現(xiàn)，嚴重的冠狀動脈管腔狹窄可增加MACE發(fā)生的風險。而本研究顯示，CK-MB增高患者住院期間MACE發(fā)生率顯著升高，與Alexander等[6]的研究相一致。Chin等[5]發(fā)現(xiàn)CK-MB和cTnI的峰值水平與NSTEMI患者住院期間的全因死亡率具有明顯的相關性，且CK-MB峰值水平對于全因死亡率的評估價值優(yōu)于cTnI。因此，此研究也評估了通過CK-MB危險分層來制定治療方案的可行性。

此外，TIMI積分(TIMI score)系統(tǒng)是對急性冠狀動脈綜合癥患者進行危險分層常用的方法之一，為患者缺血事件發(fā)生及抗缺血治療提供了可靠依據(jù)[16]。但是，對于高危的NSTEMI患者，TIMI積分系統(tǒng)有時會體現(xiàn)出一定的應用局限性。因此，為了提高TIMI積分預測準確性，我們提出了M-TIMI積分系統(tǒng)。本研究將CK-MB納入到TIMI積分系統(tǒng)，即定義為M-TIMI積分，同時進行ROC曲線分析得出預測住院期間MACE的發(fā)生率較TIMI積分系統(tǒng)更為準確，同時Chin等[5]進行了一項42 863例AMI患者的研究，發(fā)現(xiàn)CK-MB水平與NSTEMI患者住院期間的MACE的發(fā)生率具有明顯相關性。同時多項研究已對TIMI積分系統(tǒng)進行了對應性的調整。Body等[17]對TIMI積分進行調整，將符合條件的心電圖和升高的心肌損傷標志物分別記為5分，其余的危險因素記為1分。研究發(fā)現(xiàn)調整后的TIMI積分對于預測30天的MACE發(fā)生率更為準確。而Correia等[18]將CRP加入其TIMI積分系統(tǒng)中并進行危險分層的評估。該研究結果顯示，調整之后的TIMI積分具有更高的特異度。

本研究首次提出將CK-MB納入TIMI積分系統(tǒng)探討其對于住院期間MACE預測準確性。因此，通過CK-MB危險分層，我們可以早期識別高?；颊卟ζ溥M行健康教育以及相關干預，可在一定程度上減少危險人群的終點事件的發(fā)生率。但是，本研究為單中心小規(guī)模的研究，且部分入選對象未接受冠狀動脈造影術，需進一步的研究證實CK-MB水平的預測價值及在危險分層中的應用。

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Value of CK-MB stratification in prediction of in-hospital major adverse cardiovascular events among patients with non-ST-segment-elevation myocardial infarction

Wang Jianlong，F(xiàn)eng Nana，Wang Zuolan，Che Jingjin

Department of Cardiology，the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China

Che Jingjin，Email: jingjinche@aliyun.com

Objective To investigate the prediction value of CK-MB stratification in in-hospital major adverse cardiovascular events (MACE) among patients with non-ST-segment-elevation myocardial infarction(NSTEMI)， whose diagnosis standard was determined by cardiac troponin I. Methods The study enrolled consecutively NSTEMI patients diagnosed by cardiac troponin I within 48 hours from the onset. According to CK-MB level， the objects were divided into CK-MB elevated group and CK-MB normal group. CK-MB elevated group was defined as the higher one in two CK-MB detection results ( the time interval of 6 to 12 hours ) was more than 16 U/L. Moreover， CK-MB normal group was defined as the higher one was below 16 U/L. The value of TIMI scores and the modified TIMI ( M-TIMI ) scores in prediction of in-hospital MACE coronary artery angiography results and clinical indexes were compared between two groups. The M-TIMI scores were defined as adding CK-MB to the TIMI score and giving elevated CK-MB level ( ≥16 U/L ) 1 point. Results Compared with CK-MB normal group， the inflammatory indicators (white blood cells， neutrophilic granulocyte percentage， hs-CRP)， renal function (blood urea nitrogen) were higher in CK-MB elevated group during hospitalization ( P<0.05). In addition， the criminal lesion in CK-MB elevated group was more serious than the CK-MB normal group (P<0.05). And the circumstance of heart function in CK-MB elevated group was lower (P<0.05). Furthermore， the proportion of major adverse cardiovascular events (cardiac death、acute heart failure) was higher in elevated group (P<0.05). Meanwhile， the ROC curve analysis showed that， compared with TIMI scores， M-TIMI scores was a better predictor of in-hospital MACE in patients with NSTEMI. Conclusion NSTEMI patients with elevated CK-MB had higher in-hospital MACE rate. Moreover， after CK-MB participating in the risk stratification score system， it is more accurate to assess risk stratification among patients with NSTEMI.

myocardial infarction；creatine kinase， MB form；coronary angiography；major adverse cardiovascular events; TIMI score

車京津，Email: jingjinche@aliyun.com

R542.22

A

1004-583X(2017)01-0054-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.013

2016-11-07 編輯:張衛(wèi)國