韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100700)

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·專題·

胃食管反流病的生物標志物

韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100700)

胃食管反流病(GERD) 是胃內(nèi)容物反流所導致的一組疾病，沒有單一的生物標志物能夠反映整個疾病譜。GERD生物標志物對內(nèi)鏡陰性、常規(guī)pH阻抗監(jiān)測無異常的食管疾病的判別有價值。組織病理學標志物、基線阻抗和血清學檢測(反映食管黏膜完整性)、量化黏膜完整性受損程度的基線黏膜阻抗、反映連接蛋白的蛋白水解片段已經(jīng)成為一組有前景的GERD生物標志物。

胃食管反流；細胞黏附分子；免疫組織化學

韓英，主任醫(yī)師、教授、博士生導師。原北京軍區(qū)總醫(yī)院副院長、消化內(nèi)科主任；中華醫(yī)學會消化分會委員兼司庫；北京醫(yī)師協(xié)會消化分會常務理事；Gastroenterology，Gut中文版 副主編；Journal of Crohn's and Colitis中文版編委；Journal Digestive Disease，《中華消化雜志》等雜志編委。

基于蒙特利爾共識，GERD是泛指胃內(nèi)容物反流入食管所致的一組疾病。 GERD診斷可以基于組織學損傷和(或)由于反流所致的癥狀和不適。盡管該定義看似很全面，但是由于GERD的臨床表現(xiàn)多樣性，其潛在的相互關系錯綜復雜，因此對臨床醫(yī)師提出了挑戰(zhàn)[1]。

從概念上講，可以大致分為病理損傷、胃食管交界處功能、傳入敏感性、神經(jīng)肌肉功能或癥狀認知異常等。此外，由于蒙特利爾共識的“全面性”，每一個GERD患者都可以在上述范圍內(nèi)找到相對應的領域，因此無法獲得一個診斷性試驗的金標準。因此，GERD或難治性GERD已成為消化內(nèi)科臨床轉(zhuǎn)診疾病中最常見的診斷[1]。

在實際臨床工作中，患者主訴咽喉痛、咳嗽或胸痛，考慮其為難治性GERD時，臨床醫(yī)生應該處置?雖然上述癥狀可能與GERD有關，但是這些癥狀并非是GERD的特異性表現(xiàn)， 往往可能誤診。所以，采用一種生物標志物來評估與病變相關的反流參數(shù)應該有一定的價值。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生物標志物定義工作組(National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group)將生物標志物定義為：“具有可客觀檢測和評價的特性，可作為正常生物學過程、病理過程或治療干預的藥理學反應的指示因子”。世界衛(wèi)生組織的定義：“在人體內(nèi)可以檢測的任何物質(zhì)、結構、過程，以及影響或預測疾病或轉(zhuǎn)歸的產(chǎn)物”。基于上述這些定義，生物標志物與患者自訴的癥狀或病情轉(zhuǎn)歸無關。

在GERD的情況下，由于潛在的疾病表現(xiàn)較多，沒有單一的生物標志物可以反映其疾病譜，因此非常有必要探索一組反映GERD相關病理學的GERD生物標志物。內(nèi)鏡下采用洛杉磯和布拉格分類對食管炎和巴雷特的化生進行分級法已在臨床廣為應用。本文重點關注生物標志物，期望其有助于臨床識別和處置非糜爛性反流性疾病患者(NERD)、功能性燒心(FH)、食管外綜合征、反流監(jiān)測陰性以及內(nèi)科保守治療或外科手術治療后反流癥狀持續(xù)存在者。

1 組織病理學生物標志物

1.1 細胞間黏附分子 排除反流性食管炎所致的黏膜損傷、巴雷特化生、腺癌，或消化性狹窄后的NERD患者進行黏膜損傷的生物標志物檢測。從肉眼觀察正常黏膜處取活檢標本進行組織學評估：基底細胞增生，乳頭狀延伸，上皮內(nèi)嗜酸性粒細胞，嗜中性粒細胞，單核細胞增多以及細胞間隙增寬(DIS) 是GERD的顯微鏡下特征，即使在非糜爛食管炎病例亦可見到。

從力學上看，食管上皮的完整性對于防止有害反流成分(包括胃酸、胃蛋白酶、膽汁酸等)的屏障維護至關重要。食管上皮細胞-細胞連接(包括緊密連接、黏附連接及細胞橋粒)為食管上皮相對不可滲透性提供了一個結構框架。因此，反映上述緊密連接的合成或降解的物質(zhì)可視為GERD的生物標志物。GERD動物實驗和體外模型研究Claudin(緊密連接蛋白)-3和Claudin-4表達及定位改變。人體研究發(fā)現(xiàn)，GERD患者Claudin-1和Claudin-2、ZO-1，Occludin (緊密連接蛋白)和Filaggrin(中間絲相關蛋白)表達異常，但與組織病理學參數(shù)(如DIS和基底細胞增生)無相關性[2-3]。NERD患者中上述蛋白的表達無明顯變化[2]。此外，尚無有關酸暴露和病理之間直接相關性的證據(jù)。Arul等[4]最近的一項研究檢測了食管腔內(nèi)酸對上述蛋白質(zhì)的功能完整性和表達的影響。雖然他們通過測量跨膜電阻、旁細胞示蹤劑擴散和免疫熒光法觀察到灌注酸和弱酸溶液成功誘導黏膜完整性受損，但是并未觀察到上述黏附分子表達的相應變化。因此，作者認為，有可能是分子的“再分配”，而不是分子表達水平的改變引致黏膜屏障受損。值得注意的是，有數(shù)據(jù)表明十二指腸內(nèi)容物(包括膽酸、脫氧膽酸和胰蛋白酶)而不是胃酸，可以調(diào)節(jié)細胞的緊密連接功能。與緊密連接蛋白不同，已有證據(jù)表明橋粒蛋白的基因表達上調(diào)。95例GERD患者(51例糜爛性食管炎)和27例無癥狀對照組的比較研究中，GERD患者食管上皮屏障黏膜橋粒成分的基因表達上調(diào)1.7～8.1倍。 這些患者的組織學變化包括DIS，基底細胞增生，乳頭伸長等。該結果提示：與緊密連接蛋白相比，橋粒蛋白更有可能作為反映黏膜損傷的標志物。

盡管對細胞黏附分子表達的鑒別特征尚存爭議，近來一項關于緊密連接蛋白的蛋白水解標志物的報道令人鼓舞。無論是基因敲除小鼠模型和GERD患者組織的研究發(fā)現(xiàn)，將E鈣黏蛋白(E-cadherin)水解(或敲除使之缺乏)對于誘導食管上皮細胞連接的通透性至關重要。E鈣黏蛋白水平可通過檢測血清可溶性N端的分子片段的增加來判定。根據(jù)20例GERD(有或無食管炎病史)與23例無癥狀者對照研究的結果，研究者推測：血清中這些蛋白裂解片段的檢出有可能成為一個有價值的GERD生物標志物。但是該假設需要大樣本、不同病理改變的患者人群進行驗證。

1.2 細胞間隙增寬 緊密的上皮屏障可以防止上皮下間隙損傷。DIS可作為糜爛性和非糜爛性GERD重要的病理組織學特征，并藉此與健康志愿者和FH患者相鑒別。DIS被認為是上皮通透性的標志物或Ussing灌流室(Ussing chamber)研究中細胞間糖復合物重排導致“分流泄漏(shunt leak)”的標志物，形成可允許20 000以下的大分子物質(zhì)、水和氫離子通過的跨膜通道。通透性的增加導致水腫，導致與痛知覺有關的食管化學敏感性痛覺感受器激活。該假說似乎合理解釋了非糜爛性GERD對反流物高敏的機制，并有一些研究支持該假說[4]。一項研究對“燒心”患者進行評估，發(fā)現(xiàn)顯微鏡下食管炎(包括DIS)可以準確區(qū)分客觀反流綜合征(非糜爛性GERD和高敏食管)與FH，后者在病理組織學上與健康志愿者差異無統(tǒng)計學意義。

從治療角度來看，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)已被證明是糜爛性食管炎最有效的藥物，而對非糜爛性GERD療效欠佳。NERD患者對PPI抵抗可能是由于非酸性反流物導致永久性DIS。另有文獻報道DIS(和酸暴露)在NERD患者的食管向近端延伸，因而導致癥狀感知性增高。

盡管不能將DIS作為鑒別GERD與FH的標準，但是DIS對GERD診斷因缺乏特異性，而限制其作為一種生物標志物的重要因素。DIS對酸誘導的損傷并非特異，因為弱酸反流亦可引發(fā)DIS。此外，食管活檢部位對DIS評估亦存在爭議。更重要的是，在情緒應激、嗜酸細胞性食管炎、服用阿司匹林以及念珠菌感染時亦可見到DIS[5]。此外，雖然無癥狀對照研究確認酸暴露可導致DIS，但是這些改變與癥狀感知并無相關性，從而提出NERD患者超敏反應可能與其他因素有關。DIS的意義可能在于其陰性預測值：無DIS可考慮診斷FH[1]。從技術角度分析，透射電子顯微鏡測量DIS具有良好的敏感性和特異性，但價格昂貴，不能廣泛使用且耗時較久。另外，光學顯微鏡檢出DIS無法與電子顯微鏡相比[1]。

1.3 免疫組織化學標志物 鑒于GERD尚無特異性病理組織學標志物，希望通過免疫組織化學研究探尋特異性生物標志物。作為促炎生物標志物的蛋白酶激活受體(PAR-2)被認為在改變跨膜電阻和介導內(nèi)臟感覺過敏中發(fā)揮作用。Abd El-Rehim等[6]發(fā)現(xiàn)與正常對照者比較，GERD患者PAR-2過表達，而糜爛性與非糜爛性病例之間差異無統(tǒng)計學意義。GERD患者PAR-2基因表達上調(diào)，與IL-8表達及GERD組織病理學改變相關。辣椒素敏感的瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1(TRPV1)和蛋白基因產(chǎn)物9.5(神經(jīng)元和超敏反應標志物)已在GERD(特別是NERD)患者進行評估。NERD患者酸暴露總時間與蛋白基因產(chǎn)物9.5和TRPV1受體表達密切相關，表明酸在上調(diào)這些超敏標志物方面發(fā)揮作用。值得注意的是食管活檢組織中蛋白基因產(chǎn)物9.5缺失與PPI療效差有關，此點有助于鑒別NERD和FH?！傍B槍法”定量蛋白質(zhì)組學和免疫組織化學分析評估內(nèi)鏡下肉眼正常的NERD與食管炎患者黏膜活檢標本，在NERD患者黏膜標本中檢出一些特異蛋白質(zhì)，而糜爛性食管炎則未能檢出。這些特異性蛋白質(zhì)包括過渡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三磷酸腺苷酶，α1-酸性糖蛋白1、膜聯(lián)蛋白A1和鈣調(diào)素等。作者認為NERD和糜爛性反流病可能是不同疾病，參與細胞增殖、角化和應激反應的蛋白質(zhì)可作為鑒別兩者的生物標志物。

2 基線阻抗(BI)檢測

定性和定量評估反流物的常規(guī)方法是24小時pH阻抗監(jiān)測，但是該法對于GERD(尤其是NERD)評估的敏感性和特異性變異較大。由于該檢測導致患者不適、依從性差，且對癥狀主訴的依賴性較大，因此不適合作為潛在的生物標記物[1]。理論上而言，常規(guī)的阻抗測量可以區(qū)分食管腔內(nèi)液體和氣體并確定其流動方向，是檢出和判定反流的最準確方法。然而，該檢測法并未轉(zhuǎn)化為能夠準確區(qū)別GERD、NERD、FH、食管高敏以及健康志愿者。阻抗技術的另一種用途是雙向BI，測定在沒有吞咽或反流事件的情況下食管黏膜的靜息阻抗。從概念上講，BI可以反映黏膜的完整性，類似于跨膜電阻Ussing灌流室測定，該法已成為一個反映黏膜完整性、不依賴患者癥狀主訴、具有潛在價值的生物標志物。BI與跨膜阻抗相關，與健康志愿者相比，GERD患者(糜爛和非糜爛)BI值較低，提示BI可作為一個可靠的GERD生物標志物。GERD患者BI與傳統(tǒng)標志物之間的相關性，其結果表明反流事件中酸暴露時間延長及DIS與低BI相關。 Savarino等[7]證實了GERD患者BI與病理組織學標志物的相關性，與健康志愿者或FH患者相比，糜爛性與非糜爛性GERD患者BI降低。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，低BI值與pH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)食管酸暴露相關，酸灌注(Bernstein)試驗陽性者BI值降低。

鑒別NERD和FH是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。Kandulski等[8]最近通過檢測52例NERD、食管炎和FH患者BI，發(fā)現(xiàn)臨界值<2 100 Ω 可以鑒別GERD(糜爛和非糜爛)與FH，其敏感性78%，特異性71%；遠端食管DIS與BI呈負相關。 Martinucci等[9]研究了一組FH患者，服用PPI后癥狀緩解50%以上FH者BI值較低，而癥狀緩解不明顯的FH及健康志愿者則BI相對較高。此外， Bortoli等[10]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H敏感患者PPI治療無應答者和健康志愿者相比有較低的阻抗值，提示BI有助于預測PPI療效反應。

對于治療前BI值低的難治性GERD患者PPI治療后BI值顯著增高，但未達正常值。Rinsma等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，GERD嬰幼兒服用PPI后BI值升高。近來有研究對內(nèi)鏡下胃底折疊與PPI治療燒心的療效進行評估，結果發(fā)現(xiàn)兩種方法均可部分改善BI值(與健康志愿者組相比)，但是另有研究報道與燒心癥狀改善的無相關性。Mauritz等[12]也證實接受腹腔鏡胃底折疊術的兒童術后BI水平升高并伴隨反流減少。然而，對PPI 有效與PPI無效的NERD患者的BI值差異無統(tǒng)計學意義。

3 BI與食管外綜合征

GERD食管外表現(xiàn) (慢性咳嗽、哮喘、和喉炎) 對消化醫(yī)師的診斷和治療均具有挑戰(zhàn)性。因為上述慢性癥狀往往見于無典型胃灼熱和反流癥狀的GERD患者。顯然，此種情況下，可靠的生物標志物具有較高的診斷價值， 尤其是已經(jīng)證實傳統(tǒng)的pH-阻抗測試對診斷此類病變價值有限。由于BI值對食管綜合征的診斷具有令人鼓舞的數(shù)據(jù)，因此不少研究者也將BI值用于評估食管外綜合征。 Woodland等[13]從力學的角度對健康志愿者近端和遠端食管BI值進行測量，結果發(fā)現(xiàn)健康志愿者遠端食管BI值下降，但黏膜降鈣素相關基因肽(一種神經(jīng)敏感性標志物)多位于食管近端表層，該現(xiàn)象或許可以解釋為何該區(qū)域的敏感性增高。該結果對于研究過敏、慢性咳嗽及喉炎患者有一定幫助。

Ribolsi等[14]最近觀察了156例慢性咳嗽患者(PPI有效者43.5%，PPI無效者56.5%)，發(fā)現(xiàn)低BI值或有病理性酸暴露者PPI有效的概率較高。對慢性咳嗽、典型GERD和健康志愿者的BI值的對比觀察結果表明，與典型GERD患者相比，慢性咳嗽患者食管近端和遠端BI值降低；但兩者BI值均低于正常對照者。然而，與咳嗽患者相比，典型GERD患者反流及近端反流較多。因此作者認為，低BI值的咳嗽患者可能與反流無關。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)在喉咽反流(LPR)患者中遠端食管BI值與遠端食管酸暴露時間呈負相關，但在近端食管兩者之間無相關性，提示近端食管黏膜完整性在LPR患者發(fā)病中發(fā)揮作用。Choi等[16]測量了77例非心源性胸痛的BI值，結果發(fā)現(xiàn)非心源性胸痛患者下食管括約肌(LES)以上3 cm處的BI值與正常對照者差異并無統(tǒng)計學意義，但是非心源性胸痛患者LES以上17 cm處的食管近端BI值低于正常對照。

4 BI測量的替代方法

盡管已有研究結果顯示BI值可作為 GERD生物標志物，但是BI值仍存在一定的技術局限性。傳統(tǒng)的BI測量是基于導管的 pH阻抗研究，檢測過程中患者感覺不適甚或痛苦。目前尚無有關24小時BI跟蹤測量的部位、時間及具體檢測方法的共識。因此，研究人員正在研制專為測量BI的儀器設備。

組織電阻抗光譜法是一替代檢測儀器， 該儀器通過內(nèi)鏡孔道在內(nèi)鏡檢查時快速測量食管黏膜完整性。2011年首次動物實驗證實，與健康志愿者相比，糜爛性食管炎患者組織電阻抗光譜法測定的阻抗值(在正常黏膜區(qū)域獲取的檢測數(shù)值)和傳統(tǒng)的跨上皮阻力及Ussing灌流室檢測的通透性數(shù)值間具有良好相關性。然而，有關NERD患者的相關性數(shù)據(jù)尚無文獻報告。Manambe等[17]最近報道了采用生物電導納法(通過內(nèi)鏡檢測生物電導納)進行阻抗測量，結果發(fā)現(xiàn)Ussing灌流室測定的組織阻抗與導納之間存在負相關性。另有學者報道一種(帶有傳感器的單通道、黏膜阻抗導管)通過上消化道內(nèi)鏡的孔道進行阻抗測量的微創(chuàng)技術，其檢測結果與傳統(tǒng)導管測量的BI值相近，即GERD患者的黏膜阻抗值低于健康志愿者。Kim等[18]在2015年美國消化系統(tǒng)疾病周(DDW)期間發(fā)表的一篇文獻摘要中對傳統(tǒng)BI檢測與黏膜阻抗檢測進行比較，提出黏膜阻抗檢測法的變異性較小。

Ates等[19]運用該微創(chuàng)技術對61例糜爛性食管炎、81例NERD、健康志愿者以及其他疾病患者(賁門失弛緩和嗜酸細胞性食管炎)進行隨訪觀察。結果發(fā)現(xiàn)：GERD黏膜阻抗值明顯低于對照組和賁門失弛緩患者，有助于鑒別診斷。值得注意的是，嗜酸細胞性食管炎患者阻抗測量亦降低，但有別于GERD之處在于：GERD患者食管近端的阻抗值增高，而嗜酸細胞性食管炎患者的食管各段均一呈現(xiàn)低阻抗值。此外，抑酸治療后GERD患者的阻抗值可以恢復正常。

5 結語

本文系統(tǒng)綜述了GERD相關的生物標志物，而這些生物標志物與內(nèi)鏡所見和傳統(tǒng)pH阻抗監(jiān)測無關。主要結論是：鑒于GERD的異質(zhì)性，沒有哪個單一的生物標志物可以對GERD進行預測。最令人鼓舞的研究成果集中在對食管黏膜完整性以及反流損傷的后果進行判定方面。雖然上述領域的檢測方法有待于改進，近期的研究成果令人矚目，例如可以在內(nèi)鏡檢查中檢測食管黏膜阻抗的設備引發(fā)關注。

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Biomarkers of gastroesophageal reflux disease

Han Ying

Department of Gastroenterology， the Army General Hospital， Beijing 100700， China

Han Ying， Email: yh721303@sina.com

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a group of diseases caused by reflux of gastric contents, no single biomarker can reflect the whole spectrum of disease. GERD biomarkers are valuable for the diagnosis of esophageal disease without abnormal endoscopic and conventional pH impedance monitoring. Histopathological markers,baseline impedance and serological tests (reflecting esophageal mucosal integrity), quantifying the degree of mucosal integrity impairment of the baseline mucosal impedance, reflecting the proteolytic fragments of connexins have become a promising group of GERD biomarkers.

gastroesophageal reflux；cell adhesion molecules；immunohistochemistry

韓英，Email：yh721303@sina.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0005-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.002

2016-12-12 編輯:王秋紅