李 梅 劉 杰 梁家彬 龍亞芹 申 科 羅梓文 夏麗飛

(滇西應用技術大學普洱茶學院，云南 普洱 665000)

1 云南省農業(yè)科學院茶葉研究所

咖啡堿與神經退行性疾病的研究進展

李 梅1劉 杰1梁家彬1龍亞芹1申 科1羅梓文1夏麗飛1

(滇西應用技術大學普洱茶學院，云南 普洱 665000)

咖啡堿；神經退行性疾病

咖啡堿化學名為1，3，7-三甲基黃嘌呤，是存在于茶葉、咖啡豆、可可等植物中的一種生物堿，是一些常見的功能性飲料中的重要成分，也是目前世界上應用較廣泛的精神類藥物之一。攝入咖啡堿可以強化動物的學習和記憶能力，是較早發(fā)現的咖啡堿生理功能之一〔1〕?？Х葔A刺激中樞神經系統(tǒng)的作用機制較為復雜，主要作用于大腦皮層和海馬〔2〕。適量攝入咖啡堿能減少疲勞感，提高警覺性；增強識別能力，提高瞬時記憶力；還能增強處理簡單機械重復工作的持久力，提升工作效率。神經退行性疾病是一類中樞神經系統(tǒng)被阻斷后，導致部分神經元丟失，從而使神經系統(tǒng)功能被抑制的一類疾??；其病因學和具體發(fā)病機制尚不清楚，大多呈進行性發(fā)展；神經退行性疾病的病理特點為：具有特定功能的神經元丟失和神經核團發(fā)生萎縮，進而導致星形膠質細胞增生、神經膠質過多和某些特定神經病理標記的出現。臨床上，尚無具體措施來控制這類疾病病程的進展，以致患者最終喪失生活自理能力，甚至死亡〔3〕。主要包括：阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、腦卒中及肌萎縮側索硬化癥(ALS)等。研究發(fā)現，咖啡堿可緩解由年老引起記憶力下降誘發(fā)的健忘證〔4〕，并可降低患AD〔5〕、PD〔6〕等神經退行性疾病的危險。研究表明，咖啡堿對中樞神經系統(tǒng)的影響，主要由于其對多巴胺和腺苷受體的調節(jié)〔7〕。在紋狀體中，多巴胺D2受體和腺苷A2A受體共存于γ-氨基丁酸神經元中。咖啡堿能夠抑制腺苷A2受體，促進多巴胺D2配體與D2受體的結合，從而增強多巴胺的神經傳遞。而多巴胺能增強學習與記憶能力。同時，咖啡堿還能促使鉀離子(K+)通道的開啟，以改變神經元的代謝，從而阻礙神經元的去極化和神經傳遞素的釋放，以抑制腺苷A2A受體的正常結合〔8～11〕。在中樞神經系統(tǒng)中，除了腺苷A2A受體外，還有腺苷A1受體、神經肽S受體、大麻受體等多個潛在的咖啡堿分子作用靶點?？傊芯勘砻骺Х葔A對神經系統(tǒng)的保護，主要受益于其對腺苷Al和A2A受體的拮抗作用。本文就咖啡堿對主要的神經退行性疾病的相關研究進展進行綜述。

1 咖啡堿與AD

AD是一種漸進性發(fā)展的中樞神經退行性疾病。臨床表現為：認知功能進行性的下降，記憶和生活自理能力的喪失，患者晚期甚至不能識別家庭成員。病變最易累及在新皮層和海馬等高級認知功能相關的腦區(qū)。顯微鏡下，大腦皮層內有大量神經纖維纏繞的斑塊，主要為由淀粉樣前體蛋白(APP)分解而來的β-淀粉樣肽(Aβ)，周圍有活化的星形膠質細胞和小膠質細胞。其中，Aβ與AD的發(fā)病機制緊密相關〔12〕。

研究表明，咖啡堿和腺苷受體拮抗劑能夠阻止AD模型小鼠大腦內Aβ的累積，提高小鼠的認知功能〔13～15〕。Zeitlin等〔16〕研究表明，咖啡堿對AD保護作用的可能機制是促進大腦紋狀體和皮層細胞的存活和細胞凋亡通路的抑制。咖啡堿處理轉基因的AD小鼠模型，發(fā)現在紋狀體中，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴蛋白激酶(PKA)和磷酸化環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(p-CREB)高表達，磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶(p-ERK)表達降低，進而增強大腦功能。但不論在轉基因還是非轉基因小鼠的前額葉皮質中，咖啡堿并不能顯著增強PKA和p-CREB的活性，但是可以顯著降低p-JNK和p-ERK的表達。這些結果表明，咖啡堿能夠促進小鼠大腦紋狀體和皮質中神經元的存活和降低神經退行性疾病的發(fā)展進程，進而對抗AD。適量攝入咖啡堿能夠明顯降低大鼠在水迷路和三門行走迷路中的錯誤次數，并且能夠提高小鼠的空間學習記憶能力〔17，18〕。Arendash等〔4〕研究也證實，大鼠適量攝入咖啡堿可以抑制記憶力減弱。Costa等〔19〕研究發(fā)現，青年期的大鼠攝入咖啡堿能夠降低年老時引起的記憶力下降，但它對人類記憶力的提高仍存在一些爭議。研究表明，生物體記憶能力增強可能與咖啡堿上調腦區(qū)記憶相關蛋白CREB基因的表達，和對由于年老引起的海馬區(qū)腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和酪氨酸激酶受體(Trk)B表達增加的下調及對B位淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)與早老素(PS)1的抑制有關〔3，18，19〕。此外，咖啡堿對記憶能力的影響還與其下調中腦神經肽(NP)S的mRNA水平和增加NPS受體有關〔20〕。

2 咖啡堿與PD

PD是繼AD之后的第二大中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，病因尚不明確，中晚年發(fā)病。PD主要病理學是中腦黑質紋狀體多巴胺能神經元和含量的顯著降低及黑質、藍斑、Lewy小體的存在。

研究表明，在給予PD模型的大鼠飲用規(guī)定劑量的咖啡因1 w后，發(fā)現其阻止了黒質多巴胺神經元的損失，延遲了神經元的退化和病情的發(fā)展〔21，22〕。Nakaso等〔23〕用魚藤酮、6-羥基多巴胺(OHDA)等處理人骨髓神經母細胞瘤細胞株(SH-SY5Y)，建立PD模型，發(fā)現咖啡堿可以降低半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3活性，同時減少核碎片和凋亡凝聚的數量?？Х葔A可以減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，引起的血腦屏障(BBB)滲漏，抑制BBB功能紊亂〔24〕。Joghataie等〔25〕用咖啡堿處理6-OHDA誘導構建的單側紋狀體損傷的PD大鼠模型1個月后，保護了大鼠的黑質致密部神經元，并且其旋轉行為明顯減少。Singh等〔26〕研究表明，咖啡堿能夠調節(jié)MPTP誘導的小鼠PD表型體內某些毒性基因的表達。

3 咖啡堿與腦卒中

中老年人腦卒中發(fā)病率較高，容易導致死亡和致殘。50%～70%的存活者遺留癱瘓、失語等癥狀。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占大部分，約為80%。研究表明，常規(guī)劑量的咖啡堿有助于改善輕偏癱性腦卒中〔27〕。Sun等〔28〕通過咖啡堿處理缺血再灌注的大鼠，表明咖啡堿對腦卒中的保護作用是通過其抗氧化性和抗炎性來實現的。Larsson等〔29〕研究表明，沒有心血管和癌癥患病歷史，不飲用咖啡或低咖啡堿的女性，其患缺血性腦卒中的風險更高。但是，咖啡堿劑量的攝入與腦卒中的利弊還需進一步研究。Lee等〔30〕通過研究南韓的940例非急性創(chuàng)傷的出血性腦卒中，表明咖啡堿結合藥品能夠增加出血性腦中風的風險。

4 咖啡堿與其他疾病

咖啡堿攝入過量，易引起癲癇發(fā)作和加重癲癇癥狀〔31〕?？Х葔A不僅與神經病患者和情緒失控者有關，并且還會加重患者已有的精神病癥狀〔32〕。此外，研究表明，脊髓損傷的小鼠，每日攝入一定量的咖啡堿，可以增強其對疼痛的耐受性?？Х葔A可以誘導脊髓損傷的豚鼠A1受體和組織生長因子(TGF)-β mRNAs的上調，降低其炎癥反應〔33〕。此外，咖啡堿對機體的作用非常復雜，除了能夠刺激神經系統(tǒng)，與神經退行性疾病相關，還能夠促進胰島素分泌和降低Ⅱ型糖尿病風險〔34〕，能刺激呼吸系統(tǒng)，可用于治療早產嬰兒的呼吸暫停，具有抗癌效果〔35〕，同時也有很多不良刺激，如會導致鈣流失、引起高血壓、心律不齊、骨質疏松及流產等不良反應〔36〕。

綜上，咖啡堿對人體的利與弊尚有爭議，但很多科學研究已表明，適量攝入咖啡堿有利于某些疾病的治療?？Х葔A對機體的作用機制十分復雜，既有對信號轉導途徑的影響，又有對某些基因表達活性的影響及對激素水平的調節(jié)等多個層面。咖啡堿對機體的作用機制尚有許多不明確的地方，對人類的神經退行性疾病及其他心血管系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)等疾病的影響及其作用機制的研究，目前尚處在起步階段。

1Paré W.The effect of caffeine and seconal on a visual discrimination task〔J〕.J Comp Physiol Psychol,1961;54:506-9.

2Heilbronner U,Hinrichs H,Heinze HJ,etal.Caffeine differentially alters cortical hemodynamic activity during working memory:a near infrared spectroscopy study〔J〕.BMC Res Notes,2015;8(1):520.

3談丹丹,洪道俊,徐仁佃,等.神經膠質細胞和神經退行性疾病〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(2):464-6.

4Arendash GW,Rezai-Zadeh K,Cao C,etal.Caffeine:evidence for protection against and treatment for Alzheimer′s disease by direct suppression of disease pathogenesis〔J〕.Alzheimer's Dementia,2007;3(3):S166.

5Laurent C,Eddarkaoui S,Derisbourg M,etal.Beneficial effects of caffeine in a transgenic model of Alzheimer's disease-like tau pathology〔J〕.Neuro Biology Aging,2014;35(9):2079-90.

6Singh S,Singh K,Patel S,etal.Nicotine and caffeine-mediated modulation in the expression of toxicant responsive genes and vesicular monoamine transporter-2 in 1-methyl 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson's disease phenotype in mouse〔J〕.Brain Res,2008;1207:193-206.

7Singh S,Singh K,Gupta SP,etal.Effect of caffeine on the expression of cytochrome P450 1A2,adenosine A 2A receptor and dopamine transporter in control and 1-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine treated mouse striatum〔J〕.Brain Res,2009;1283:115-26.

8Volkow ND,Wang GJ,Logan J,etal.Caffeine increases striatal dopamine D2/D3 receptor availability in the human brain〔J〕.Transl Psychiatry,2015;5(4):e549.

9Pleger B,Ruff CC,Blankenburg F,etal.Influence of dopaminergically mediated reward on somatosensory decision-making〔J〕.PLoS Biol,2009;7(7):e1000164.

10Yadav S,Gupta SP,Srivastava G,etal.Role of secondary mediators in caffeine-mediated neuroprotection in maneb-and paraquat-induced Parkinson's disease phenotype in the mouse〔J〕.Neurochem Res,2012;37(4):875-84.

11Jones G.Caffeine and other sympathomimetic stimulants:modes of action and effects on sports performance〔J〕.Essays Biochem,2008;44:109-23.

12Morley JE,Farr SA.The role of amyloid-beta in the regulation of memory〔J〕.Biochem Pharmacol,2014;88(4):479-85.

13Cupino TL,Zabel MK.Alzheimer's silent partner:cerebral amyloid angiopathy〔J〕.Transl Stroke Res,2014;5(3):330-7.

14Gahr M,Nowak DA,Connemann BJ,etal.Cerebral amyloidal angiopathy-a disease with implications for neurology and psychiatry〔J〕.Brain Res,2013;1519:19-30.

15Chu YF,Chang WH,Black RM,etal.Crude caffeine reduces memory impairment and amyloid β 1-42 levels in an Alzheimer's mouse model〔J〕.Food Chem,2012;135(3):2095-102.

16Zeitlin R,Patel S,Burgess S,etal.Caffeine induces beneficial changes in PKA signaling and JNK and ERK activities in the striatum and cortex of Alzheimer's transgenic mice〔J〕.Brain Res,2011;1417:127-36.

17邵碧霞.咖啡因對大鼠工作記憶促進作用及其機制的研究〔J〕.中國藥學雜志,2006;41(7):512-4.

18周賽君,何金彩,王小同,等.咖啡因對小鼠空間學習記憶能力及有關腦區(qū)記憶相關蛋白 CREB 表達的影響〔J〕.中國臨床神經科學,2008;16(2):139-44.

19Costa MS,Botton PH,Mioranzza S,etal.Caffeine prevents age-associated recognition memory decline and changes brain-derived neurotrophic factor and tirosine kinase receptor(TrkB)content in mice〔J〕.Neuro Science,2008;153(4):1071-8.

20Lage R,Diéguez C,López M.Caffeine treatment regulates neuropeptide S system expression in the rat brain〔J〕.Neurosci Lett,2006;410(1):47-51.

21Morelli M,Blandini F,Simola N,etal.A(2A) receptor antagonism and dyskinesia in Parkinson's disease〔J〕.Parkinsons Dis,2012;2012:489853.

22Sonsalla PK,Wong LY,Harris SL,etal.Delayed caffeine treatment prevents nigral dopamine neuron loss in a progressive rat model of Parkinson's disease〔J〕.Exp Neurol,2012;234(2):482-7.

23Nakaso K,Ito S,Nakashima K.Caffeine activates the PI3K/Akt pathway and prevents apoptotic cell death in a Parkinson's disease model of SH-SY5Y cells〔J〕.Neurosci Lett,2008;432(2):146-50.

24Chen X,Lan X,Roche I,etal.Caffeine protects against MPTP-induced blood-brain barrier dysfunction in mouse striatum〔J〕.J Neurochem,2008;107(4):1147-57.

25Joghataie MT,Roghani M,Negahdar F,etal.Protective effect of caffeine against neurodegeneration in a model of Parkinson's disease in rat:behavioral and histochemical evidence〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2004;10(8):465-8.

26Singh S,Singh K,Patel S,etal.Nicotine and caffeine-mediated modulation in the expression of toxicant responsive genes and vesicular monoamine transporter-2 in 1-methyl 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson's disease phenotype in mouse〔J〕.Brain Res,2008;1207:193-206.

27Kim WS,Choi CK,Yoon SH,etal.Usual dose of caffeine has a positive effect on somatosensory related postural stability in hemiparetic stroke patients〔J〕.Ann Rehabil Med,2014;38(6):775-83.

28Sun L,Tian X,Gou L,etal.Beneficial synergistic effects of concurrent treatment with theanine and caffeine against cerebral ischemia-reperfusion injury in rats〔J〕.Canadian J Physiol Pharmacol,2013;91(7):562-9.

29Larsson SC,Virtamo J,Wolk A.Coffee consumption and risk of stroke in women〔J〕.Stroke,2011;42(4):908-12.

30Lee SM,Choi NK,Lee BC,etal.Caffeine-containing medicines increase the risk of hemorrhagic stroke〔J〕.Stroke,2013;44(8):2139-43.

31Dworetzky BA,Bromfield EB,Townsend MK,etal.A prospective study of smoking,caffeine,and alcohol as risk factors for seizures or epilepsy in young adult women:data from the nurses' health study Ⅱ〔J〕.Epilepsia,2010;51(2):198-205.

32Wang HR,Woo YS,Bahk WM.Caffeine-induced psychiatric manifestations:a review〔J〕.Int Clin Psychopharmacol,2015;30(4):179-82.

33Salvemini D,Kim SF,Mollace V.Reciprocal regulation of the nitric oxide and cyclooxygenase pathway in pathophysiology:relevance and clinical implications〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013;304(7):R473-87.

34Egawa T,Hamada T,Kameda N,etal.Caffeine acutely activates 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase and increases insulin-independent glucose transport in rat skeletal muscles〔J〕.Metabolism,2009;58(11):1609-17.

35Wang G,Bhoopalan V,Wang D,etal.The effect of caffeine on cisplatin-induced apoptosis of lung cancer cells〔J〕.Exp Hematol Oncol,2015;4:5.

36Hahn KA,Wise LA,Rothman KJ,etal.Caffeine and caffeinated beverage consumption and risk of spontaneous abortion〔J〕.Hum Reprod,2015;30(5):1246-55.

夏麗飛(1977-)，女，副研究員，主要從事茶葉生物技術研究。

李 梅(1988-)，女，助理講師，碩士，主要從事茶葉生物技術研究。

R285

A

1005-9202(2017)20-5213-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.116

〔2016-06-11修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)