熊揚(yáng)眉，丁國(guó)華，陳星華

骨礦物質(zhì)代謝與腎性貧血關(guān)系的研究進(jìn)展

熊揚(yáng)眉，丁國(guó)華*，陳星華

腎性貧血是慢性腎臟病患者常見的并發(fā)癥之一。近年來，越來越多的研究表明維生素D、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)是參與骨礦物質(zhì)代謝的分子，同樣在腎性貧血的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。本文對(duì)維生素D、FGF23、BMPs與腎性貧血的關(guān)系進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步了解骨礦物質(zhì)代謝紊亂與腎性貧血的內(nèi)在聯(lián)系以及為臨床腎性貧血治療提供新方向。

貧血；腎性骨營(yíng)養(yǎng)障礙；骨密度；維生素D；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)類

熊揚(yáng)眉，丁國(guó)華，陳星華.骨礦物質(zhì)代謝與腎性貧血關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(26)：3319-3322.[www.chinagp.net]

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腎性貧血和骨礦物質(zhì)代謝紊亂在慢性腎臟病(CKD)患者中均普遍存在。隨著腎性貧血發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，眾多研究開始探討CKD患者體內(nèi)骨礦物質(zhì)代謝紊亂對(duì)腎性貧血的影響。尤其在部分CKD患者使用促紅細(xì)胞生成素(EPO)及鐵劑治療后貧血仍得不到改善的情況下，兩者相關(guān)性的研究顯得尤為重要?，F(xiàn)從維生素D、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)3個(gè)方面將骨礦物質(zhì)代謝與腎性貧血關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素D與腎性貧血

近年來越來越多的研究表明維生素D與腎性貧血的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。PATEL等[1]檢測(cè)了1 661例非透析CKD患者血25(OH)D、1，25(OH)2D和血紅蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著25(OH)D和1，25(OH)2D水平下降，平均血紅蛋白濃度也顯著下降，在校正了年齡、性別、種族、腎小球?yàn)V過率、糖尿病和甲狀旁腺激素(PTH)水平后，這一變化趨勢(shì)仍然存在。同時(shí)，25(OH)D<10 μg/L組和1，25(OH)2D<30 ng/L組貧血風(fēng)險(xiǎn)分別為25(OH)D>30 μg/L組和1，25(OH)2D>45 ng/L組的2.8倍和2.0倍。由此認(rèn)為25(OH)D和1，25(OH)2D缺乏與CKD患者血紅蛋白下降及貧血獨(dú)立相關(guān)。而在CKD患者中，活性維生素D的使用可以使貧血得到一定程度的改善[2]。

1.1 維生素D與鐵調(diào)素 鐵是紅細(xì)胞生成不可或缺的元素，體內(nèi)鐵的來源主要為胃腸道鐵吸收和衰老紅細(xì)胞鐵的釋放。這些鐵分別被腸上皮細(xì)胞和循環(huán)中巨噬細(xì)胞吸收入細(xì)胞質(zhì)，然后由上述細(xì)胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)鐵的釋放入血。鐵調(diào)素是肝細(xì)胞合成和分泌的一種含25個(gè)氨基酸的多肽，通過與腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，促使其退化和內(nèi)吞，從而減少細(xì)胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量，導(dǎo)致鐵在腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中聚集并腸道鐵吸收減少，實(shí)現(xiàn)血液循環(huán)中可用鐵水平及鐵的生物利用度下降。因此，鐵調(diào)素是調(diào)控體內(nèi)鐵代謝的重要物質(zhì)。

維生素D調(diào)控鐵調(diào)素的合成已得到眾多研究者的認(rèn)可。BACCHETTA等[3]的體外實(shí)驗(yàn)中，用25(OH)D或1，25(OH)2D處理人工培養(yǎng)的肝細(xì)胞或單核細(xì)胞可以使細(xì)胞內(nèi)鐵調(diào)素基因(HAMP)mRNA表達(dá)顯著下降，使用電腦模擬分析及對(duì)單核細(xì)胞提取物進(jìn)行染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)，證實(shí)維生素D受體蛋白可以與HAMP中維生素D受體反應(yīng)元件相結(jié)合，直接抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。隨后BACCHETTA等[3]還在體內(nèi)試驗(yàn)中進(jìn)一步探討了維生素D對(duì)鐵調(diào)素的影響，7例健康志愿者一次性口服100 000 U維生素D2，服藥后24 h檢測(cè)到血液循環(huán)鐵調(diào)素濃度下降34%，72 h下降33%，該研究表明維生素D可以有效地抑制鐵調(diào)素表達(dá)，維生素D療法可以降低健康人血中鐵調(diào)素濃度。維生素D對(duì)鐵調(diào)素的影響在BACCHETTA等[4]的另一項(xiàng)研究中再次得到證實(shí)，采用25(OH)D或1，25(OH)2D處理未感染的腹膜透析患者透析液中分離的腹膜巨噬細(xì)胞后，胞內(nèi)HAMP mRNA表達(dá)被抑制。12例不伴感染的腹膜透析患者口服單劑量的維生素D2后，腹膜巨噬細(xì)胞內(nèi)HAMP mRNA表達(dá)顯著下降。ZUGHAIER等[5]研究了38例CKD 2～3期的患者每周口服50 000 U維生素D3，連續(xù)服用3個(gè)月后血鐵調(diào)素濃度變化，結(jié)果顯示血25(OH)D濃度變化率與鐵調(diào)素濃度變化率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.38，P=0.02)。

1.2 維生素D與炎癥 大量研究結(jié)果表明炎癥在維生素D與腎性貧血之間具有重要作用。維生素D受體分布于所有組織細(xì)胞核內(nèi)，尤其在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中水平較高，而這些細(xì)胞參與機(jī)體先天性和獲得性免疫調(diào)節(jié)。體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)骨化三醇可以減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生[5-6]。維生素D受體激活可以抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞及其輔助細(xì)胞炎性因子的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)淋巴細(xì)胞白介素10(IL-10)的釋放，IL-10主要發(fā)揮抗炎及紅系祖細(xì)胞增殖效應(yīng)。而細(xì)胞炎性因子(IL-6、干擾素γ、腫瘤壞死因子α等)可以通過誘導(dǎo)氧自由基形成、細(xì)胞凋亡等縮短紅細(xì)胞壽命，同時(shí)抑制紅系祖細(xì)胞的增殖和分化[7]。在CKD患者體內(nèi)，維生素D缺乏或許可以刺激骨髓微環(huán)境中免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞炎性因子，誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成受損。另一方面，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的免疫激活可以導(dǎo)致鐵調(diào)素合成增加及功能性鐵缺乏，從而加重貧血[8]。IL-6在這一具體機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，其可以激活JAK-STAT3通路，活化的STAT3與鐵調(diào)素啟動(dòng)子中STAT3反應(yīng)元件相結(jié)合，誘導(dǎo)HAMP轉(zhuǎn)錄[9]。

1.3 維生素D與促紅細(xì)胞生成素 在紅細(xì)胞生成的晚期，EPO是紅細(xì)胞成熟不可或缺的重要因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示在利巴韋林誘導(dǎo)貧血的大鼠模型中維生素D可以有效增加循環(huán)及腎臟中EPO的水平[10]。SIM等[11]對(duì)554例普通人進(jìn)行了2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在校正性別、年齡、CKD影響后25(OH)D缺乏人群貧血風(fēng)險(xiǎn)比為1.9〔95%CI(1.3，2.7)〕。與25(OH)D正常人群相比，25(OH)D缺乏人群血紅蛋白濃度更低(11.0 g/dL與11.7 g/dL，P=0.12)，紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)使用率更高(47%與24%，P<0.05)。結(jié)果表明維生素D缺乏與貧血高風(fēng)險(xiǎn)、低血紅蛋白濃度及ESA高使用率相關(guān)。在血液透析患者中，血25(OH)D3水平與EPO抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[12]。另有研究顯示補(bǔ)充維生素D2可減少血液透析患者EPO類似物達(dá)貝泊汀的使用劑量[13]。那么，維生素D如何對(duì)EPO產(chǎn)生調(diào)控作用？既往研究認(rèn)為，EPO受體基因的啟動(dòng)子序列含有維生素D反應(yīng)元件，維生素D可以和EPO產(chǎn)生協(xié)同作用，蛋白水平增加EPO受體的合成[14]。目前尚缺乏進(jìn)一步的細(xì)胞分子學(xué)研究，推測(cè)維生素D對(duì)鐵調(diào)素、炎性因子及紅細(xì)胞增殖的影響或許可以間接改善機(jī)體對(duì)EPO的抵抗，從而減少EPO的用量。

2 FGF23與腎性貧血

FGF23是由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的分子量為32 kDa的蛋白，主要作用于腎臟上FGF受體和α-klotho的復(fù)合物來增加尿磷的排泄，抑制1-α羥化酶〔催化25(OH)D轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D的關(guān)鍵酶〕活性，從而調(diào)節(jié)血磷和維生素D代謝。CKD患者血中FGF23水平普遍增高。隨著腎功能逐漸下降，循環(huán)中FGF23水平可高達(dá)參考上限的1 000倍[15]。過高的FGF23水平已被證實(shí)與CKD進(jìn)展、心血管并發(fā)癥、血管鈣化、左心室肥厚及內(nèi)分泌紊亂等不良事件密切相關(guān)[16-19]。近年來，F(xiàn)GF23與腎性貧血的相關(guān)性也逐漸受到人們的關(guān)注。

2.1 FGF23與紅細(xì)胞增殖及分化 FGF23可以對(duì)紅系祖細(xì)胞增殖和分化產(chǎn)生直接的調(diào)控作用。COE等[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到WT小鼠(野生型)骨髓紅系細(xì)胞FGF受體及其輔助因子α-klotho呈高表達(dá)，提示紅系細(xì)胞可接受FGF23信號(hào)的直接調(diào)控。FGF23-/-小鼠(FGF23基因缺失型)外周血中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較WT小鼠明顯升高。同時(shí)，其骨髓中造血干細(xì)胞產(chǎn)生紅系爆式集落形成單位的能力明顯增強(qiáng)，循環(huán)EPO水平顯著增高。有趣的是，在WT小鼠腹腔內(nèi)注射單劑量重組人FGF23后，造血組織中均可檢測(cè)到紅細(xì)胞生成明顯減低，血液循環(huán)中EPO水平也大幅下降，這表明FGF23或許在EPO調(diào)控紅細(xì)胞生成中起著某種作用。為探討維生素D是否在FGF23調(diào)控紅細(xì)胞生成中產(chǎn)生介導(dǎo)作用，COE等[20]進(jìn)一步檢測(cè)了FGF23-/-/1-α(OH)ase-/-小鼠〔FGF23和1-α(OH)ase基因同時(shí)缺失型〕血中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，后者明顯低于FGF23-/-小鼠，這一結(jié)果強(qiáng)有力地說明維生素D是FGF23調(diào)控紅細(xì)胞生成的獨(dú)立影響因素。但CKD患者中FGF23對(duì)血紅蛋白水平的影響在臨床研究中得到不同的結(jié)果。TSAI等[21]分析CKD 3～4期患者血FGF23與血紅蛋白水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示高FGF23濃度與低血紅蛋白水平密切相關(guān)，在校正血PTH、維生素D、鐵代謝相關(guān)指標(biāo)后，其相關(guān)性仍然存在。AKALIN等[22]研究結(jié)果恰恰相反，其對(duì)89例血液透析患者進(jìn)行橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)FGF23與血紅蛋白濃度呈正相關(guān)，但這種相關(guān)性在校正血PTH、鈣、磷等指標(biāo)后不復(fù)存在。FGF23對(duì)CKD患者貧血的影響尚需大規(guī)模的臨床研究證明。

2.2 FGF23與鐵代謝 有研究認(rèn)為循環(huán)鐵與FGF23之間有一定的內(nèi)在聯(lián)系。FARROW等[23]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠實(shí)行缺鐵飲食可刺激骨細(xì)胞中FGF23基因mRNA表達(dá)。隨后的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中去鐵胺(一種鐵離子螯合劑)的使用同樣可以增加成骨細(xì)胞中FGF23的表達(dá)。然而，臨床研究中兩者之間的相關(guān)性不盡相同。在未血液透析的CKD患者中，靜脈使用羧基麥芽糖鐵可以導(dǎo)致血磷和FGF23水平下降，并持續(xù)3個(gè)月，其他骨代謝參數(shù)無明顯變化[24]。血液透析患者中，靜脈使用含糖氧化鐵卻可以使已經(jīng)升高的FGF23水平進(jìn)一步升高，同時(shí)不伴有血磷和1，25(OH)2D水平的明顯改變[25]。鐵代謝是否在FGF23與貧血之間產(chǎn)生介導(dǎo)作用尚需大量的基礎(chǔ)及臨床研究來探討。

3 BMPs與腎性貧血

BMPs最初被發(fā)現(xiàn)是由于其在異位誘導(dǎo)骨和軟骨形成的能力[26]，BMPs是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)家族成員，在胚胎發(fā)育、器官形成和種系維持中具有多重作用[27-29]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)BMPs在鐵代謝及紅細(xì)胞生成中同樣發(fā)揮著重要作用。

3.1 BMPs與腎性骨病 BMPs參與正常機(jī)體成骨細(xì)胞的分化、骨的形成及重塑，同樣也參與腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展。目前研究較多的為BMP7，BMP7在腎臟中高表達(dá)，與腎性骨病的形成密切相關(guān)。GONZLEZ等[30]研究在高轉(zhuǎn)化型腎性骨病的小鼠模型腹腔內(nèi)注射BMP7(10 μg/kg)，3～6周后可以檢測(cè)到骨髓小梁周圍纖維化明顯好轉(zhuǎn)、骨的重吸收減少、成骨細(xì)胞數(shù)量增加。結(jié)果提示高轉(zhuǎn)化型腎性骨病的形成與腎功能下降導(dǎo)致的BMP7生成減少相關(guān)。LUND等[31]研究使用BMP7成功逆轉(zhuǎn)非動(dòng)力型腎性骨病小鼠模型的骨組織形態(tài)學(xué)改變。

3.2 BMPs與鐵調(diào)素 近期大量研究證實(shí)BMPs在機(jī)體鐵調(diào)素調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。BMPs與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體Ⅰ型和Ⅱ型的復(fù)合物相結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，使細(xì)胞內(nèi)SMAD系列蛋白磷酸化。這些磷酸化的蛋白與SMAD4形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核調(diào)控HAMP表達(dá)。人鐵調(diào)素啟動(dòng)子-84/-79(BMP-RE1)和-2，255/-2，250(BMP-RE2)區(qū)域的兩段高度保守且序列相同的BMP反應(yīng)元件為BMP/SMAD信號(hào)通路的靶標(biāo)，在鐵調(diào)素對(duì)BMPs的應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用[32-33]。小鼠體內(nèi)BMP Ⅰ型受體的去除導(dǎo)致鐵調(diào)素缺乏和鐵超載，證明了BMP/SMAD通路元件在體內(nèi)鐵調(diào)素調(diào)節(jié)中的重要角色[34]。人體BMP/SMAD通路中某些信號(hào)分子基因突變可以導(dǎo)致人體鐵代謝疾病，如遺傳性血色病和難治性缺鐵性貧血。在腎性貧血的大鼠模型中，大鼠腹腔內(nèi)注射BMP抑制劑LDN-193189可以使肝細(xì)胞HAMP mRNA表達(dá)下降，細(xì)胞儲(chǔ)存鐵向血液循環(huán)轉(zhuǎn)移增多，同時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白含量增加[35]。

3.3 BMPs與紅細(xì)胞增殖及分化 BMPs信號(hào)對(duì)胚胎發(fā)育過程中中胚層形成及造血作用至關(guān)重要。在小鼠模型中BMP2、BMP4、ALK3(BMP受體IA)和BMP Ⅱ型受體相關(guān)基因的破壞可以損害胚胎的造血功能，從而對(duì)早期胚胎造成致命的殺傷力。特別是BMP4，其作用是在小鼠胚胎造血干細(xì)胞中誘導(dǎo)中胚層和早期造血祖細(xì)胞的形成[36]。但是，BMPs是否能對(duì)成年人造血系統(tǒng)產(chǎn)生直接的影響尚不明確，需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步探討。

4 結(jié)語(yǔ)

CKD患者隨著腎功能的減退，血液中維生素D水平下降、FGF23水平增高及BMPs系列分子水平紊亂。這些物質(zhì)代謝的改變導(dǎo)致骨礦物質(zhì)代謝紊亂的同時(shí)，也一定程度地促進(jìn)了腎性貧血的發(fā)生、發(fā)展。但目前相關(guān)研究多見于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少。尚需大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探討兩者間的相關(guān)性，以期為臨床腎性貧血的治療提供新的參考。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以關(guān)鍵詞“Anemia、Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder、Vitamin D、Fibroblast growth factor、Bone morphogenetic proteins”檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間限定為建庫(kù)至2017年1月，篩選骨礦物質(zhì)代謝與腎性貧血關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：熊揚(yáng)眉進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文，成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；陳星華進(jìn)行課題評(píng)估及論文修改；丁國(guó)華進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：張小龍)

NovelAdvancesintheAssociationofMineralandBoneMetabolismwithRenalAnemia

XIONG Yang-mei，DING Guo-hua*，CHEN Xing-hua

Department of Nephrology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

*Corresponding author：DING Guo-hua，Chief physician；E-mail：ghxding@gmail.com

Renal anemia is a common complication of chronic kidney disease.In recent years，more and more studies indicate that vitamin D，fibroblast growth factor 23(FGF23) and bone morphogenetic proteins(BMPs) which involve in mineral and bone metabolism，also play an important role in the occurrence and progression of renal anemia.We reviewed the association of vitamin D,FGF23,BMPs with renal anemia.The findings may offer assistance for further studying the inherent association of mineral and bone metabolism disorders with renal anemia,and provide new thoughts for the treatment of renal anemia.

Anemia；Renal osteodystrophy；Bone density；Vitamin D；Fibroblast growth factor；Bone morphogenetic proteins

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81570617，81500516)

R 692.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y07

2017-01-18；

2017-06-01)

430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

*通信作者：丁國(guó)華，主任醫(yī)師；E-mail：ghxding@gmail.com