趙 琪，朱馨樂，徐士新，沈 昕，黃耀凌

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.10.10

晶型藥物在獸藥領域中的應用前景

趙 琪，朱馨樂*，徐士新*，沈 昕，黃耀凌

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

綜述晶型藥物研究的效應、研究方法，并對晶型藥物在獸藥中的應用前景進行綜合分析和討論，以期為晶型獸藥的研究和管理提供有價值的參考。藥物晶型不僅影響藥物穩(wěn)定性和生產、制劑工藝的可操作性以及藥物的溶解度、溶出速率，并進而影響藥物的生物利用度和有效性。

晶型藥物；獸藥；多晶型

晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物，尤其是固體化學藥物[1]。我國自20世紀70年代開始關注固體化學藥物的多晶型現象，2015版《中國獸藥典》新增“晶型研究指導原則”(一部，附錄9015)，目前有關晶型獸藥的研究和管理卻很少。鑒于我國對晶型獸藥研究的欠缺，根據晶型藥物研究的現狀和發(fā)展趨勢，探討晶型藥物研究的效應、研究方法，并對晶型藥物在獸藥中的應用前景進行綜合分析和探討，以期為晶型獸藥的標準制定和管理方法的建立提供有益參考。

1 晶型藥物研究的效應

一種藥物可以有多種晶型,同一種藥物的不同晶型,在體內的溶解和吸收可能不同，也會影響其制劑的溶出和釋放，進而影響臨床療效和安全性。因此，藥物晶型問題直接關系到藥物的質量和療效[2]。

1.1 晶型對藥物理化性質的影響 晶型不同，藥物分子在晶格上排列方式不同，從而造成晶格內部分子間作用力的差異，并引起多晶型藥物不同晶型間各種理化性質的變化。目前對藥物多晶型現象引起的理化性質的變化研究，主要集中在穩(wěn)定性、熔點、溶解度和溶出速率等方面。AshwiniNangia等[3]報道了甲氧芐氨嘧啶兩種新的多晶型以及目前已知的四種多晶型之間的穩(wěn)定性關系，四種多晶型之間的穩(wěn)定性有明顯差異，Form I具有最好的穩(wěn)定性。周肖等[4]發(fā)現氟氯西林鈉各晶型在水中的溶解度皆隨溫度的升高而增大，其中晶型III和無定形的溶解度明顯優(yōu)于晶型I和晶型II，具有較高的藥用潛力。陳格等[5]測定3個企業(yè)阿莫西林原料藥的晶型與體外的溶出度，在用同一配方制備膠囊的條件下，雖然45 min的溶出累積量均符合藥品標準要求，但溶出行為有較大的差異。

1.2 晶型對藥物生物利用度的影響 多晶型藥物分子空間構象與排列規(guī)律不同，處于不同能量狀態(tài)，在體內的溶解、吸收會有差異，很可能影響到藥物的生物利用度，使藥物體內代謝發(fā)生改變。李朋朋等[6]通過比較新晶型恩諾沙星注射液與普通恩諾沙星注射液在豬體內的藥物動力學的實驗表明，新晶型恩諾沙星注射液的達峰濃度、AUC及體內存留時間顯著提高，其生物利用度是普通恩諾沙星的105.72%，具有較大的優(yōu)越性。曹航[7]制備的氟苯尼考微晶體在家兔體內的藥物動力學的實驗表明，相對于原藥，其最大血藥濃度增加了29.76%，藥時曲線下面積増加了58.57%，生物利用度顯著增加。

1.3 晶型對藥物生物活性的影響 甲苯咪唑具有A、B、C 3種晶型。其中，A型為無效晶型，B型會造成原料中有毒有害物質超標，只有C型可以作為藥用晶型。由于A型和C型的混合晶型物質很難純化分離，當A型物質超過30%時，其藥物臨床療效會急劇下降，因此，我國獸藥典就A型物質量進行了限制，即原料藥中A型物質不得超過10%[8]。

研究藥物的多晶型及其性質,具有多方面的意義和價值。從生產管理的角度看,可以保證藥物在制備、貯存中晶型的穩(wěn)定性[9]、生產批間藥物的等效性；在臨床應用上,開發(fā)藥用優(yōu)勢晶型制備藥物,可以改善藥物的溶出速度和生物利用度,提高藥物的治療效果。這些研究對于提高仿制藥的生物利用度、臨床藥效，縮小仿制藥與原研藥的差距，提升國內仿制藥產業(yè)的競爭力具有重要意義,同時，也為新藥研發(fā)生產、質量控制體系的建立與完善提供充實的實驗基礎。

2 晶型藥物的研究

2.1 晶型藥物的樣品制備 采用物理或化學的方法，通過改變結晶條件參數(溶劑、濃度、成核速率、生長速率、溫度、濕度、光度、壓力、粒度等)獲得不同的固體晶型樣品?；瘜W方法主要包括：重結晶法、快速溶劑去除法、沉淀法、種晶法等；物理方法主要包括：熔融結晶法、晶格物理破壞法、物理轉晶法等。鑒于每種藥物的化學結構不同，故形成各種晶型物質狀態(tài)的技術參數條件亦不同，需要根據樣品自身性質合理選擇晶型樣品的制備方法和條件[10]。

2.2 晶型藥物的制劑 對于晶型藥物來說，大部分是以固體制劑的形式存在。但它不僅要滿足常規(guī)固體制劑的一般要求，還需要保證在固體制劑中晶型物質狀態(tài)的穩(wěn)定性，防止發(fā)生轉晶現象。研究內容包括原藥成分的晶型物質狀態(tài)的穩(wěn)定性，原料藥晶形物質與制劑處方中各種輔料的相容性，制劑的制粒、成型、干燥等工藝對原料藥晶型物質狀態(tài)的影響等。郝甜媛等[11]綜述了輔料種類、溶媒種類、結晶模式等影響晶型藥物穩(wěn)定性的因素，并提出了抑制轉晶、亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化方法。杜冠華等[12]就固體制劑中影響原料藥晶型發(fā)生變化的因素來源進行了簡述，如輔料種類、化學試劑或溶劑、制備工藝。

2.3 晶型藥物的測定方法 晶型的檢測方法很多，包括X-射線衍射[13][X-ray diffraction，XRD，包括單晶衍射(X-ray single crystal diffraction，SXRD)、粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)]、熱分析[14](差熱掃描分析，differential scanningcalorimeter，DSC)、熱重分析(thermogravimetric analyzer，TGA)、紅外光譜[15](infrared spectroscopy，IR)、拉曼光譜[16]( raman spectra，RM)等(表1)。

2.4 晶型藥物的生物學評價技術 對晶型藥物開展藥效學和毒理學研究，是開發(fā)晶型藥物的基礎。通過對不同晶型藥物在機體內吸收過程和血藥濃度變化規(guī)律的考察，篩選出合適的晶型藥物進行安全性評價，從而尋找到高效低毒的優(yōu)勢晶型藥物。目前,晶型藥物的生物學評價技術主要分為體外模型技術和體內模型技術(表2)。

3 晶型藥物在獸藥中的研究發(fā)展方向

從20世紀80年代起,晶型藥物方面的研究報道逐漸增多, 成為國際藥學領域中繼手性藥物研究后的又一個熱點。我國也首次從國產的尼莫地平片劑與進口產品的臨床療效相差3倍以上的真正原因在于制劑使用了不同晶型的尼莫地平固體藥物原料的實例中開始關注固體化學藥物晶型的問題[12]，但在2015版《中國獸藥典》中，僅有甲苯咪唑等極少數幾個品種有關于晶型的標準要求。相對于2004年出版的《歐洲藥典》(Europe Pharmacopoeia,EP)EP5.0中收載的103種晶型藥物品種和2006年出版的《美國藥典》(U.S.Pharmacopeia,USP)USP29-NF24中收載的74種晶型藥物品種[2]，尤其在獸藥領域方面還處于非常落后的階段。而且，獸藥典中收載的常用抗菌藥物阿莫西林、氨芐西林、氟苯尼考等，在歐美國家藥典上均標注了對晶型的要求，而我國獸藥典卻沒有指出這些藥品有多晶型現象，也沒有相關的晶型質量控制要求與標準。對于晶型純度和質量控制的檢測方法，我國獸藥典僅停留在紅外光譜的晶型定性或半定量的檢測方法。借鑒歐美成熟規(guī)范的管理經驗,結合我國國情，提高獸藥晶型的研究和管理工作水平將是未來晶型獸藥的發(fā)展方向。

3.1 重視已上市獸藥和獸用新藥的晶型研究 絕大多數的獸藥用于抗菌，在其使用過程中，如果最大血藥濃度沒有達到最小抑菌濃度，非但不能殺菌，且在長時間低劑量的使用中會造成耐藥現象。

一方面，針對已上市的不同企業(yè)生產的獸藥、同一企業(yè)生產的不同批次獸藥由于晶型的原因而導致的臨床差異現象，應當重視藥物的晶型研究，控制晶型物質的種類和純度質量，保證藥物療效的穩(wěn)定。對獸用口服固體制劑所用的難溶性原料藥更應加強重視，防止出現上市后類似利托那韋因轉晶使有效劑量降低而被迫從市場撤出的現象發(fā)生[23]。

另一方面，重視獸用新藥的晶型開發(fā)，尋找到穩(wěn)定性好、臨床療效佳、安全性高、最適合用于制備藥品的優(yōu)勢晶型。目前，我國獸藥產品高度同質化，如果沒有新的獸藥產品做支撐，大量的獸藥企業(yè)、獸醫(yī)將面臨無藥可用、無藥可制的尷尬局面。與新藥研發(fā)相比，優(yōu)勢晶型藥物研發(fā)的難度和成本均較小，且開發(fā)的產品較一般晶型藥物具有使用劑量小、作用時間長，毒副作用低的顯著優(yōu)勢。這項研究不僅減少了對畜禽的正常生產性能影響和養(yǎng)殖企業(yè)的用藥成本，也降低了耐藥現象的出現，減少獸藥殘留，進而保障動物源食品的安全。

3.2 建立和完善晶型獸藥質量管理體系 科學規(guī)范的晶型獸藥質量管理體系是保證藥物質量的重要措施。國際藥物管理機構經過長期探索，形成了相對成熟的晶型藥物質量管理規(guī)范，如歐洲藥典適用性證書(Certificate of Suitability，COS或CEP)[24]，美國食品藥品管理局給制藥企業(yè)的指導意見中單獨編制了關于晶型藥物的一個章節(jié)。我國也應加快晶型獸藥質量管理體系的建立，加強對藥物研發(fā)、生產評價和管理各個階段的監(jiān)控，從而起到統(tǒng)一認識、規(guī)范管理的目的。

一是要制定科學合理的質量控制標準。除了要求有一般的化學獸藥純度質量標準外，應該添加對晶型特征(種類、比例)、晶型含量等質量控制要求[12]，應用最有效晶型，控制無效晶型[25]；二是制定和規(guī)范晶型獸藥研究的有效方法、定量檢測分析技術。三是制定專門的晶型獸藥審批管理辦法。目前出臺的關于獸用化學藥物的指導原則對于晶型藥物均未有具體的實施指導，實際審評過程中遇到的晶型問題也超出指導原則的范疇。對于晶型獸藥的審批管理，應實行分類管理[26]：①對于新化合物的晶型，對晶型的研究應參照新藥申請的要求；②對于管理辦法中所謂“仿制藥”的晶型，如上市藥以外的晶型，對晶型的研究參照新藥申請的要求；③對于仿制藥的晶型(前提是上市晶型專利到期)，對晶型的研究應參照仿制藥申請的要求[27]。

3.3 重視晶型獸藥專利保護 獸藥晶型專利是獸藥的次級專利。對于原研獸藥企業(yè)，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術保護，在延長基礎專利保護期的同時可形成對仿制藥企業(yè)的專利障礙；對于仿制獸藥企業(yè)，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研獸藥企業(yè)的專利屏障，在競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地[28]。在實際研發(fā)工作中，對藥物晶型的專利保護包括但不限于單晶、多晶、共晶、結晶水合物、溶劑化物、無定形固體、顆粒的粒度等。另外，在撰寫過程中注意“新穎性”、“創(chuàng)造性”和“公開充分”的技術要點[29]，從而更大程度的享受獸藥晶型專利獨占權。

對于獸藥晶型的保護仍有許多未知領域需要解決，一方面獸藥企業(yè)需要積累獸藥晶型研發(fā)過程中的國內外經驗，提升研發(fā)水平、鑒定水平，積極地對相關研究成果申請多項專利保護，在重點研發(fā)產品上逐步形成專利網絡布局，以構架高質量的專利資產[30]；另一方面，也應當進一步統(tǒng)一、完善國內審查基準，以使獸藥晶型的創(chuàng)新獲得有效的專利保護，從而為通用名藥物的發(fā)展提供有力的法律保障[1]。

近30年來，作為畜牧業(yè)三大支柱之一的獸藥產業(yè)迅猛發(fā)展起來，據《獸藥產業(yè)發(fā)展報告(2015年度)》統(tǒng)計，截至2015年年底，全國共有獸用化藥生產企業(yè)1720家，年產值已達298.6億元人民幣，獲發(fā)化學藥品新獸藥證書40個。藥物晶型的研究，無論是新獸藥的研發(fā)，還是對原仿獸藥的仿制及再研究，都是必不可少的環(huán)節(jié)和重要趨勢。重點加強和完善藥物晶型的質量控制標準，逐漸形成規(guī)范化的晶型獸藥的管理模式，從而建立完整的技術體系和數據庫，使藥物晶型的創(chuàng)新獲得有效的專利保護，進而全面提高我國獸藥的制藥水平和藥物質量，保障我國畜牧業(yè)良性的健康、穩(wěn)定、可持續(xù)發(fā)展和大眾的食品安全。

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TheApplicationProspectofPolymorphicVeterinaryDrugs

ZHAO Qi, ZHU Xin-le*, XU Shi-xin*, SHEN Xin, HUANG Yao-ling

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081，China)

ZHUXin-le,E-mail:zhuxinle@ivdc.org.cn;XUShi-xin,E-mail:xushixin@ivdc.org.cn

In this review, we comprehensively analyze and discuss the effect, research methods and application of polymorphic study in veterinary drugs in order to provide meaningful reference for the research and management of polymorphic veterinary drugs. Drug polymorphism can affect not only stability, operability of production and preparation process, but also solubility and dissolution rate, which will further influence bioavailability and effectiveness of drugs. Therefore, the research about quality control and management of polymorphic drugs is one of the most important topic in veterinary drug fields.

polymorphic drugs; veterinary drugs; polymorphism

2017-02-27

A

1002-1280 (2017) 10-0068-06

S859.79

國家重點研發(fā)計劃(2016yFD0501306)

趙 琪，碩士，從事新獸藥研發(fā)和殘留檢驗檢測工作。

朱馨樂，E-mail:zhuxinle@ivdc.org.cn；徐士新，E-mail:xushixin@ivdc.org.cn

(編輯：侯向輝)