陶 敏 康品方 張 恒 (蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科，安徽 蚌埠 233004)

·綜述·

Notch信號(hào)通路和心血管疾病研究進(jìn)展

陶 敏 康品方 張 恒 (蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科，安徽 蚌埠 233004)

Notch信號(hào)通路；動(dòng)脈粥樣硬化；糖尿病心肌病

Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑首先是1900年早期在Otto L.Mohr的黑腹果蠅中觀察到的。而Notch基因首次被克隆出來是在1983年。Notch可調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、凋亡、增殖和形態(tài)發(fā)生，并且對(duì)細(xì)胞生物的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要〔1〕。Notch介導(dǎo)的信號(hào)傳遞在心血管發(fā)育和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用。但是Notch信號(hào)傳導(dǎo)是復(fù)雜的、多方面的，因?yàn)槠涫荏w、配體類型較多，功能也不十分清楚，且其下游靶基因沒有被完全發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。本文主要闡述Notch信號(hào)傳導(dǎo)的基本特性及其在心血管疾病中的研究進(jìn)展現(xiàn)狀，重點(diǎn)介紹Notch信號(hào)傳導(dǎo)與心血管相關(guān)疾病的相互作用關(guān)系。

1 Notch信號(hào)通路

1.1Notch結(jié)構(gòu) Notch是大多數(shù)細(xì)胞生物體中存在的保守配體-受體信號(hào)通路，涉及細(xì)胞命運(yùn)決定、凋亡、增殖、促進(jìn)干細(xì)胞自我更新等過程〔2〕。Notch配體、受體和細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子共同組成了Notch。Notch是調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育過程中的單跨膜受體。在哺乳動(dòng)物中，Notch信號(hào)傳導(dǎo)由4種Notch受體(Notch1,2,3,4)和5種配體〔Delta 1,3,4和Jagged(Jag)1,2〕組成。Notch信號(hào)傳導(dǎo)激活的根本是配體與受體的相互結(jié)合。CSL和Hes是主要的細(xì)胞效應(yīng)分子，而CSL是Notch傳導(dǎo)中起主要作用的轉(zhuǎn)錄抑制因子；Hes有6種，在Notch信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用的是Hes-1 和Hes-5。

1.2Notch信號(hào)傳導(dǎo)的活化 Notch信號(hào)的傳遞可在多種過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，例如血管發(fā)生，肌發(fā)生，神經(jīng)生成和發(fā)生及造血，并且決定不同組織中各種細(xì)胞類型的生長(zhǎng)、分化和存活。Notch信號(hào)通路的激活有兩種方式：Notch經(jīng)典傳導(dǎo)途徑和CSL非依賴途徑。經(jīng)典傳導(dǎo)途徑是Notch信號(hào)傳導(dǎo)的主要方式。Notch配體與其受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并在金屬蛋白酶的介導(dǎo)下酶切受體靠近胞膜的胞外區(qū)域，然后在包括早老素在內(nèi)的蛋白分泌酶復(fù)合體的介導(dǎo)下完成第2次蛋白裂解，釋放Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，其隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，隨后Notch1與CSL結(jié)合以激活蛋白形成轉(zhuǎn)錄激活物復(fù)合體，從而激活下游一系列轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因，Notch靶基因的表達(dá)啟動(dòng)。當(dāng)缺少Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，CSL可與共抑制受體結(jié)合，無法啟動(dòng)Notch靶基因，細(xì)胞的分化、增殖和凋亡也會(huì)受到一定影響〔3〕。

最近發(fā)現(xiàn)的是非CSL依賴途徑，即激活后的Notch沒有進(jìn)入細(xì)胞核，而細(xì)胞內(nèi)的鋅指蛋白Deltex與其受體ANK區(qū)結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)錄因子E47的表達(dá)，目前為止研究有限，其詳細(xì)作用機(jī)制尚不明確。Notch信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)是多水平、多層面的，包括胞內(nèi)外水平和胞核水平、受體配體表達(dá)和相互作用等。Notch活化的結(jié)果是受體和配體的多種組合決定細(xì)胞類型和背景，起到不同的生物學(xué)效應(yīng)〔4〕。

2 Notch信號(hào)傳導(dǎo)與心血管疾病的關(guān)系

2.1Notch與心臟發(fā)育 胚胎發(fā)育過程中首先形成的器官是心臟，也是第1個(gè)發(fā)揮功能的器官，接下來就是血管系統(tǒng)，這兩者共同形成心血管循環(huán)系統(tǒng)〔5〕。心內(nèi)膜是心臟內(nèi)部的特殊內(nèi)皮組織，與心肌緊密并列，并與血管內(nèi)皮直接連接。心內(nèi)膜作為成人心臟功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物的重要性基本上源于其通過調(diào)節(jié)心肌收縮性能和節(jié)律性來調(diào)節(jié)心臟泵血到血流動(dòng)力學(xué)和激素需求的能力〔6〕。心內(nèi)膜在心臟發(fā)育過程中起到關(guān)鍵作用，因?yàn)樗峁┬募〖?xì)胞畸形和壓縮的圖案信號(hào)，有助于冠狀血管形成〔7〕，并且與來自心肌的區(qū)域化信號(hào)結(jié)合，來自心內(nèi)膜特定區(qū)域的細(xì)胞將經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以形成心內(nèi)膜墊(EC)。研究可發(fā)現(xiàn)，Notch1主要表達(dá)于小鼠胚胎早期中的原始心管流出道的內(nèi)膜層，因此其對(duì)原始心管內(nèi)膜細(xì)胞的能力具有重要的調(diào)節(jié)作用〔8〕：主動(dòng)脈瓣疾病的發(fā)生可由Notch1信號(hào)傳導(dǎo)功能的缺失突變引起，證實(shí)了Notch1在心內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)育發(fā)展過程中的意義〔9〕。Notch信號(hào)傳導(dǎo)在小鼠中期妊娠心臟中的關(guān)鍵特征是心內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá)泛素連接酶Mib1及Dll4配體和Notch1受體〔10，11〕，因此具有潛在的發(fā)送和接收信號(hào)的功能。在心內(nèi)膜中Notch失活導(dǎo)致配體表達(dá)降低〔10〕。因此，RBP JK和Notch1突變體在內(nèi)膜中顯著降低Dll4的表達(dá)，而Notch GOF在組織中增強(qiáng)Dll4的表達(dá)〔12〕。這表明存在調(diào)節(jié)胚胎心內(nèi)膜中Dll4表達(dá)的Notch依賴性陽性反饋回路。缺陷性心內(nèi)膜Notch信號(hào)傳導(dǎo)影響心臟瓣膜和心室發(fā)育，導(dǎo)致一系列疾病，如二尖瓣主動(dòng)脈瓣形成和左心室非壓縮性心肌病。Notch信號(hào)傳導(dǎo)也參與心外膜和冠狀動(dòng)脈形成〔13〕。在心臟發(fā)育中，Notch3信號(hào)在血管平滑肌細(xì)胞存活和血管結(jié)構(gòu)的發(fā)展中有著不可忽視的影響〔14〕?？梢娫谌梭w的心臟發(fā)育和心血管系統(tǒng)疾病的致病機(jī)制中Notch信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮著不可忽略的作用。

2.2Notch與先天性心臟病 Notch參與了心臟發(fā)育的整個(gè)過程中，因此異常的Notch信號(hào)傳導(dǎo)可誘導(dǎo)先天性心臟病的發(fā)生。先天性心臟病是心血管在胚胎時(shí)期的形成或發(fā)育障礙而造成的心臟結(jié)構(gòu)、血管形態(tài)、功能等異常的疾病。它因發(fā)病率高、危害大而成為嬰幼兒死亡的不可忽視的原因。研究可發(fā)現(xiàn)，隨著小鼠胚胎期的發(fā)展，Notch1不斷表達(dá)于心內(nèi)膜、心室肌骨小梁、左右心室骨小梁和心房壁，因此可知，在心室腔和骨小梁生長(zhǎng)的過程中Notch1發(fā)揮著顯著作用〔10〕。室間隔、心臟傳導(dǎo)組織以及乳突肌的一部分都是由骨小梁逐漸發(fā)展而來的，因此先天性心臟病的發(fā)生可由任何影響骨小梁發(fā)展的因素的改變導(dǎo)致。骨小梁的發(fā)育可由NRG1-ErbB2/4.、EphrinB2/EphB4與骨成型蛋白(BMP)10等調(diào)控。Notch可激活EphrinB2和NRG1的表達(dá)，加速骨小梁分化成熟，激活BMP10表達(dá)，促進(jìn)骨小梁心肌細(xì)胞增殖。Notch信號(hào)的阻斷則會(huì)下調(diào)NRG1-ErbB2/4、EphrinB2/EphB4與BMP10的表達(dá)，導(dǎo)致骨小梁發(fā)育畸形〔11〕。

Notch信號(hào)通路的激活是心室流出道(OFT)發(fā)育的重要因素，而血管平滑肌的形成可被Jagged1的激活促進(jìn)，為主動(dòng)脈壁的正常發(fā)育提供先決條件〔15〕。Notch1和Notch4存在于內(nèi)皮細(xì)胞上，而Notch2和Notch3存在于平滑肌細(xì)胞上的情況發(fā)生在主動(dòng)脈弓和升主動(dòng)脈的發(fā)育中，其配體Jagged1、Jagged2、HRT1與HRT2在兩種細(xì)胞中均有表達(dá)〔16〕。由此可知，OFT的發(fā)育受Notch信號(hào)表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Notch1突變可發(fā)現(xiàn)于左室流出道發(fā)育不良的病例中，且突變的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致Jagged1的數(shù)量減少和干擾Notch配體S1的分裂，但是其具體作用機(jī)制尚不清楚〔14〕。同時(shí)，Notch1的表達(dá)缺失可造成左室流出道發(fā)育缺陷。Notch信號(hào)傳導(dǎo)的作用在右室流出道中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)可，有研究發(fā)現(xiàn)在胚胎鼠心臟右流出室道的異常突變中有Notch1及Jagged2的表達(dá)，由此推測(cè)異常表達(dá)的Notch信號(hào)可造成EC和心肌的發(fā)育缺陷，最終導(dǎo)致冠心病(CHD)，如法洛四聯(lián)癥〔17〕。

2.3Notch與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種有復(fù)雜的疾病，可由多種危險(xiǎn)因素誘發(fā)，其可造成代謝失調(diào)和病理?xiàng)l件下循環(huán)炎癥介質(zhì)的增多。脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)病變，首先是受累動(dòng)脈出現(xiàn)病變，導(dǎo)致脂質(zhì)和糖類積聚、出血和血栓形成，接著出現(xiàn)纖維組織增生、鈣質(zhì)沉著，同時(shí)伴有動(dòng)脈中層的脫變和鈣化，結(jié)果是動(dòng)脈壁增厚變硬和血管腔狹窄。巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中起重要作用，因?yàn)閱?dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的泡沫細(xì)胞是其脂質(zhì)化后形成的。Notch信號(hào)傳導(dǎo)和巨噬細(xì)胞之間相互作用，而不是單一的關(guān)系。Liu等〔18〕通過對(duì)大鼠及人類主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)的激活可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞衰老和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，可知Notch信號(hào)傳導(dǎo)與動(dòng)脈粥樣硬化之間存重要聯(lián)系。

Notch及其下游目標(biāo)基因和炎癥效應(yīng)因子可由激活的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，這一過程可促進(jìn)炎癥發(fā)生，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成〔19〕。遺傳或藥理抑制Notch1能夠通過減少核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的磷酸化和核易位來減少斑塊形成和炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞發(fā)育及其由脂多糖(LPS)刺激引起的免疫應(yīng)答也可被Notch調(diào)節(jié)，這一調(diào)節(jié)作用是通過調(diào)控巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記CD11b的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。激活Notch1及其靶基因Hes1、Deltex、配體Delta1 和Delta4 均可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的表達(dá)〔20〕。Dll4-Notch軸不僅可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，還可以促進(jìn)其急性血栓并發(fā)癥的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證明：激活巨噬細(xì)胞中Notch信號(hào)傳導(dǎo)可以通過促炎反應(yīng)而加劇動(dòng)脈粥樣硬化病變。阻斷Notch信號(hào)傳導(dǎo)可抑制炎性病變，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果〔10〕。因此，Notch信號(hào)可以被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化抗感染作用的新研究靶標(biāo)。

2.4Notch與糖尿病心肌病 糖尿病心肌病是由糖尿病誘發(fā)的葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變產(chǎn)生的心肌形態(tài)和功能惡化，與冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓等無關(guān)的心肌疾病。高血糖狀態(tài)是糖尿病心肌病的主要誘發(fā)因素，可引起物質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、離子通道異常、信號(hào)通路活性異常等，進(jìn)一步改變心肌結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心肌纖維化、肥大、心臟收縮功能障礙，最終誘發(fā)心力衰竭、死亡。研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)調(diào)控心肌重構(gòu)在這個(gè)過程中發(fā)揮著一定的作用，因阻斷Notch信號(hào)可造成左心室肥大〔21〕。Hes1、Hey1和Hey2的表達(dá)降低可誘導(dǎo)心臟基因表達(dá)，導(dǎo)致心肌肥大?？梢?，Notch 信號(hào)是可通過下調(diào)心臟轉(zhuǎn)錄基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)阻遏心肌肥大的作用。抑制Notch1的表達(dá)會(huì)激活心臟基因表達(dá)導(dǎo)致心肌肥厚出現(xiàn)，同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)會(huì)超負(fù)荷從而導(dǎo)致心肌壁薄凋亡顯著增加。如前所述，Notch信號(hào)傳導(dǎo)在心臟胚胎期即參與了心臟發(fā)育，介導(dǎo)心內(nèi)膜、瓣膜和骨小梁的形成，傳導(dǎo)中的主要組成缺失可導(dǎo)致嚴(yán)重的先天性心臟病。因此，Notch信號(hào)也會(huì)影響心臟干細(xì)胞的分化與增殖，參與心肌的再生修復(fù)。研究提示，Notch1的增強(qiáng)可加速心臟祖細(xì)胞和干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的分化，抑制Notch1信號(hào)后，這種分化能力降低，顯著減少了心肌數(shù)量，易引發(fā)擴(kuò)張型心肌病〔22〕。增強(qiáng)Jagged1的表達(dá)，Notch1可被激活，心肌細(xì)胞的增殖能力明顯增加，而當(dāng)阻斷Jagged1后這種增強(qiáng)效應(yīng)會(huì)顯著降低〔23〕。在小鼠體內(nèi)應(yīng)用γ分泌酶抑制劑阻斷Notch通路，顯著誘發(fā)擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生〔22〕。可見，激活Notch信號(hào)通路可促進(jìn)心肌再生，保護(hù)受損心肌，減少心肌病的發(fā)生。

2.5Notch與心力衰竭 在心血管疾病中如心肌病、心肌梗死、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重等，都可引起心肌損傷，同時(shí)伴有心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終降低心室舒縮功能。由此可見心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的最終結(jié)果，而不是單一的疾病。研究證明，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其同源受體c-Met，PI3K/Akt可與Notch信號(hào)傳導(dǎo)互相作用保護(hù)心肌細(xì)胞，對(duì)抗缺血/再灌注引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心臟損害〔20〕。研究顯示，動(dòng)物心肌組織中的保護(hù)性信號(hào)通路可被Notch1激活，且應(yīng)激狀態(tài)下的心臟損傷會(huì)隨著Notch1的下調(diào)而加劇〔24〕。心肌受損時(shí)可觀察到Notch信號(hào)通路的表達(dá)，如低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α表達(dá)在心肌缺血缺氧時(shí)會(huì)顯著增強(qiáng)，活性氧生成減少，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放被抑制，心肌缺血/再灌注損傷降低。研究表明，Notch信號(hào)可顯著增強(qiáng)HIF-1α的表達(dá)，這一反應(yīng)是由Hes1/Stat3的介導(dǎo)激活缺氧通路實(shí)現(xiàn)的〔25〕；同時(shí)，缺血組織中不斷增多的HIF-1α可以啟動(dòng)Hes1的轉(zhuǎn)錄，而且與NICD結(jié)合，保持其穩(wěn)定性〔26〕，因此，Notch的積極調(diào)控可減少組織的心肌缺血/再灌注損傷。

3 結(jié)語和展望

近幾年，Notch信號(hào)傳導(dǎo)在心血管疾病中的研究受到了更多關(guān)注，Notch信號(hào)可通過調(diào)控多種信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)和心血管疾病中的各方面發(fā)揮重要功能，但是其具體調(diào)控機(jī)制并不是十分清楚。Notch信號(hào)傳導(dǎo)在不同環(huán)境、時(shí)間或細(xì)胞系中的作用可能是不同的，其過高或過低表達(dá)都可能對(duì)機(jī)體造成消極影響。所以需深入了解Notch信號(hào)傳導(dǎo)和各通路間的互相作用對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的具體作用機(jī)制，為Notch信號(hào)成為臨床治療心血管疾病的新方案提供更多研究基礎(chǔ)，進(jìn)行針對(duì)性的、高效的臨床治療。

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10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.107

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81550036)；安徽省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2016A484);蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新課題(Byycxz1605)

張 恒(1963-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病研究。

陶 敏(1989-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

〔2017-03-19修回〕

(編輯 袁左鳴)