多亞莉 李生君 謝春燕

(哈勵遜國際和平醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，河北 衡水 053000)

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免疫應(yīng)答相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性在阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險中的作用

多亞莉 李生君 謝春燕

(哈勵遜國際和平醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，河北 衡水 053000)

阿爾茨海默病；免疫應(yīng)答；單核苷酸多態(tài)性

阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆的常見形式，臨床上以智能損害為主〔1〕。神經(jīng)炎癥和免疫反應(yīng)紊亂是AD的主要特征〔2〕。近期，隨著人類基因組單核苷酸多態(tài)性(SNPs)研究的深入，多個參與機(jī)體免疫應(yīng)答相關(guān)基因SNPs被證實(shí)與AD的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)〔3〕。鑒于目前AD病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，免疫應(yīng)答相關(guān)基因SNPs在AD發(fā)病中的作用可能為AD病因及治療開辟新的研究方向。

1 補(bǔ)體受體(CR)1 SNPs與AD

CR1是內(nèi)源性補(bǔ)體活性調(diào)節(jié)蛋白家族成員，其編碼基因位于染色體1q32中的補(bǔ)體相關(guān)蛋白簇，是介導(dǎo)補(bǔ)體反應(yīng)的重要組分〔4〕。CR1是一種單鏈膜結(jié)合蛋白，與C3b和C4b具有高度親和性，其可分布于多種細(xì)胞表面，如紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等〔5〕?；诨蛑貜?fù)和缺失的不同，CR1可編碼4種不同的亞型，且不同亞型對C3b調(diào)理過的免疫復(fù)合物的結(jié)合能力不同。全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，多個CR1 SNPs與遲發(fā)性AD(LOAD)密切相關(guān)〔3〕。

Lambert等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶載脂蛋白(APO)Eε4等位基因LOAD患者中，CR1 SNP rs3818361與其AD發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)。此外，CR1 SNP rs6656401標(biāo)簽標(biāo)記的多個SNPs位點(diǎn)與AD發(fā)病風(fēng)險關(guān)系密切〔6〕。CR1基因變異可以引起AD患者腦神經(jīng)影像學(xué)和腦神經(jīng)炎斑塊負(fù)荷的改變〔7，8〕。尸檢結(jié)果亦證實(shí)，腦組織CR1 mRNA的表達(dá)水平與認(rèn)知能力下降有關(guān)。前期研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體受體表達(dá)水平在AD患者受累腦區(qū)域中明顯上調(diào)，提示CR1可能參與AD發(fā)病機(jī)制〔3〕。此外，激活的補(bǔ)體系統(tǒng)成分亦在神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白斑中發(fā)現(xiàn)〔9〕。

CR1基因可編碼兩種胞內(nèi)表達(dá)水平不同的等位基因，而不同表達(dá)水平的基因?qū)γ庖邚?fù)合物的清除率亦不同。其中，高表達(dá)CR1基因(1 400拷貝/細(xì)胞)的純合子攜帶者對免疫復(fù)合物的清除率較低表達(dá)(200拷貝/細(xì)胞)的雜合CR1基因攜帶者顯著升高〔5〕。研究推斷β淀粉樣蛋白(Aβ)42可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，而血漿Aβ42的清除則依賴于C3b結(jié)合到CR1〔10〕。因此，可以得到這樣的結(jié)論，即補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)活性升高可能加重AD的病理改變，而具有抑制補(bǔ)體反應(yīng)的CR1變異基因則可減輕AD病理改變〔3〕。

2 CD33 SNPs與AD

CD33調(diào)控蛋白屬結(jié)合唾液酸的免疫球蛋白類凝集素受體家族成員，其編碼基因位于染色體19q13.3，在骨髓細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)〔11〕。經(jīng)唾液酸結(jié)合而激活的CD33可通過其免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域抑制單核細(xì)胞活性〔12〕。此外，CD33在網(wǎng)格蛋白依賴受體介導(dǎo)的胞吞作用中亦發(fā)揮重要作用。眾所周知，Aβ在腦部累積并形成斑塊，是AD的主要病理特征〔1〕。正常情況下，機(jī)體中的清理程序能夠去除這種毒性蛋白，而CD33可阻礙這一過程，提示其可能在AD病程中發(fā)揮作用〔3〕。

近期，全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，CD33與LOAD的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，其近端SNPs(如，rs3865444)可降低LOAD的發(fā)病風(fēng)險〔13〕。CD33 mRNA的表達(dá)水平在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中特異性增加〔13〕。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的支持細(xì)胞，研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CD33蛋白越多，患者腦部積累的Aβ和斑塊也就越多〔14〕。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在對AD具有一定抵抗能力的人腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CD33要少得多，相應(yīng)的Aβ也更少〔14〕。值得注意的是，經(jīng)不同剪切的CD33基因產(chǎn)物對小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ的效果不同，其中，表達(dá)常見亞型CD33的小膠質(zhì)細(xì)胞其對Aβ的吞噬作用被抑制，而D2-CD33(CD33常見次要亞型，缺失外顯子2)則可抵消這一作用〔15〕。已經(jīng)證實(shí)，SNP rs3865444可增加D2-CD33表達(dá)，而SNP rs12459419則可調(diào)節(jié)外顯子2的剪切效率。研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶SNP rs3865444基因的AD患者大腦中，其CD33 mRNA和可溶性Aβ42的水平顯著降低〔14〕。這些研究提示，CD33在大腦Aβ清除及由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥通路中起重要作用〔3〕。目前，研究人員正在尋找能夠通過血腦屏障的藥物，希望阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞中的CD33活性，從而協(xié)助大腦清除Aβ，進(jìn)而抑制AD病程進(jìn)展〔3〕。

3 分揀蛋白相關(guān)受體(SOR)L1 SNPs與AD

SORL1是Vsp 10p結(jié)構(gòu)域受體家族中的一員，它由5個Ⅰ型跨膜受體組成，編碼基因位于染色體11q23.2。SORL1主要參與囊泡從細(xì)胞表面到高爾基體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)〔16〕。SORL1基因(rs11218343)可降低AD的患病風(fēng)險，其機(jī)制與SORL1蛋白調(diào)節(jié)Aβ相關(guān)代謝途徑有關(guān)〔3〕。SORL1可通過淀粉樣前體蛋白(APP)內(nèi)吞作用再循環(huán)影響Aβ的生成〔17〕。AD患者大腦中SORL1的 mRNA表達(dá)明顯減少〔18〕。此外，在SORL1基因缺陷小鼠中，其Aβ的水平較非缺陷小鼠顯著升高?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，抑制SORL1的活性，細(xì)胞就會產(chǎn)生更多數(shù)量的Aβ，即導(dǎo)致AD的關(guān)鍵物質(zhì)〔3〕。研究〔3〕認(rèn)為，SORL1基因突變通過抑制其正?；虍a(chǎn)物的活性從而增加AD發(fā)病風(fēng)險。

4 編碼骨髓細(xì)胞觸發(fā)受體蛋白(TREM)2 SNPs與AD

TREM2是表達(dá)于小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的受體蛋白，能夠激發(fā)吞噬功能和抑制炎癥反應(yīng)〔19〕。其編碼基因位于染色體6q21.1，可產(chǎn)生3個轉(zhuǎn)錄物。最長的轉(zhuǎn)錄物編碼一種跨膜蛋白，其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面可與DNAX活化蛋白(DAP)12(也稱為TYROBP)和多種配體結(jié)合并相互作用〔19〕。全基因組關(guān)聯(lián)研究大數(shù)據(jù)證實(shí)，編碼TREM2基因的突變可增加AD的發(fā)病風(fēng)險〔3〕。

Paloneva等〔20〕研究證實(shí)，TREM2基因的純合突變與AD引起的骨囊腫和骨折有關(guān)。Guerreiro等〔21〕則發(fā)現(xiàn)，在無骨受累的額顳葉癡呆癥樣綜合征家族中存在TREM2的常染色體隱性遺傳突變。此外，一種罕見TREM2基因的錯義突變亦被報道可提高LOAD的發(fā)病風(fēng)險。TREM2的多個突變基因與AD發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)〔3〕。其中，最常見的一種存在于歐洲人群中的變異即TREM2 R47H(rs75932628)可使AD發(fā)病風(fēng)險增加近2倍〔22〕，盡管目前對此程度尚有爭議。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，在AD患者中TREM2突變基因攜帶者較非攜帶者存在更廣泛的腦萎縮〔23〕。此外，TREM2 R47H還被證實(shí)與帕金森病、額顳葉癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化等疾病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)〔3〕。盡管目前對TREM2基因突變的研究尚存在爭議，但其可能在神經(jīng)退行性疾病、蛋白質(zhì)聚集體清除及神經(jīng)炎癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

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〔2015-12-17修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

多亞莉(1983-)，女，主管檢驗(yàn)師，主要從事老年癡呆研究。

R749

A

1005-9202(2017)14-3638-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.113