曾 萍 楊 簡 范致星

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

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曾 萍 楊 簡 范致星

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

心肌梗死；組蛋白去乙?；敢种苿?HDACI)

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACIs)可以有效抑制組蛋白去乙?；M蛋白乙?；潭葘虮磉_、染色體結(jié)構(gòu)、表觀調(diào)控等方面起到重要調(diào)節(jié)作用。根據(jù)酵母細胞轉(zhuǎn)錄因子同源程度將HDAC分為4類：①HDAC 1，2，3，8；②HDACI 4，5，7，9；③SIRT 1～7；④HDAC 11。心肌梗死(MI)發(fā)生的主要原因是冠狀動脈內(nèi)血栓形成，如果血栓持續(xù)堵塞冠脈，就會延長心肌缺血時間導致心肌發(fā)生不可逆性損傷，同時斑塊附近會快速釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)以溶解局部血栓。研究表明，抗血小板藥物、藥物洗脫支架、缺血時間等都與MI嚴重程度明顯相關(guān)〔1〕。研究表明，HDACIs能促進t-PA產(chǎn)生，抑制炎癥因子表達〔2，3〕。本文主要對多種HDACIs在MI中發(fā)揮的重要作用進行綜述。

1 HDACI的生物學特性

HDACIs曾被廣泛用于癌癥治療，近年來研究表明，其與多種疾病病理過程高度相關(guān)(如MI)。HDACIs能抑制炎癥因子表達，從而有效緩解血管炎癥反應(yīng)。另外，HDACs能激活免疫細胞(如巨噬細胞)，HDACIs可以顯著抑制巨噬細胞活化。另外，HDACIs能有效抑制白細胞介素(IL)-10表達、提高抗感染因子水平〔4〕，HDACIs可以顯著提高t-PA水平、促進Akt、MKK3、PPAR信號通路表達，從而發(fā)揮心肌保護效應(yīng)。研究表明，HDACIs能有效促進心室功能、降低MI面積〔5〕。HDACIs具有抗感染作用，能有效減少MI面積并穩(wěn)定斑塊?？傊?，HDACIs在MI中的治療作用越來越受到關(guān)注。

2 HDACIs與MI

t-PA基因敏感性與組蛋白乙酰化水平相關(guān)，HDACIs可以顯著提高t-PA水平，從而促進血管內(nèi)血栓斑塊溶解，緩解MI癥狀。研究表明，t-PA增強子低分泌型組發(fā)生MI的風險是對照組的3倍〔6〕。多種HDACIs具有抗感染效應(yīng)，能有效抑制血管炎癥反應(yīng)，抑制核因子(NF)-κB激活、降低炎癥基因表達〔7〕。另外，HDACIs可以激活絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MAPKP)-1，從而抑制LPS介導的p38MAPK信號通路〔8〕。一項HDAC3敲除實驗中發(fā)現(xiàn)PPARr及LXR信號通路明顯上調(diào)，導致較少心肌發(fā)生易損病變〔9〕。另外，在MI中，PPAR-δ信號通路激活可以明顯抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡，促進新生血管形成。Zhao等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，Akt及MKK3信號通路是心肌梗死中的存活關(guān)鍵分子，發(fā)揮心肌保護作用，同時能促進心肌細胞再生和血管再生、提高心室功能、減少MI面積。

3 HDACIs相關(guān)性藥物與MI

多種HDACIs相關(guān)性藥物都可以改善MI癥狀，抑制心室重構(gòu)、減少心梗面積。因此，HDACIs可能是治療MI的新靶點。

3.1 丙戊酸(VPA) VPA作為一種HDACI，可以增加機體血清t-PA水平，降低纖溶酶原激活抑制劑(PAI-1)水平。Svennerholm等〔11〕通過一項MI患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HDACI藥物尤其是VPA的患者血清中能檢測到較高的t-PA水平。尤其針對患有血栓栓塞性疾病高風險患者，HDACIs用于MI治療時，可以促進機體纖溶功能。Kristina等〔12〕還發(fā)現(xiàn)用VPA預先處理實驗豬，在心肌急性缺血時可以升高其體內(nèi)t-PA含量。Olesen等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)VPA治療的患者MI面積減少40%。VPA作為一種HDACI，可以促進血栓栓塞性疾病患者體內(nèi)釋放t-PA，從而緩解心肌梗死癥狀。

3.2 環(huán)磷脂酸(CPA) CPA于1992年在多頭絨泡菌中被發(fā)現(xiàn)，它是一種自然存在的磷脂，可以產(chǎn)生于磷脂酶(PL)D2，能抑制HDAC2。CPA有富含環(huán)丙烷的脂酰鏈及與丙三醇的sn-2、sn-3結(jié)合的環(huán)磷酸結(jié)構(gòu)，CPA可以通過穩(wěn)定沉默介導子類維生素A及甲狀腺激素受體(SMRT)-PPARγ復合體，發(fā)揮調(diào)節(jié)PPAPr信號通路功能〔14〕。另外，CPA可以抑制細胞增殖，烷基磷酸鹽(AGP)可以刺激內(nèi)皮組織動脈粥樣硬化形成，Tsukahara等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)AGP水平升高后會通過釋放CPA，抑制促炎因子釋放。CPA作為一種HDACI，通過抑制HDAC2的表達，在炎癥相關(guān)心血管疾病中發(fā)揮重要作用。

3.3 曲古抑菌素A(TSA) TSA作為一種HDACI，能抑制HDAC1及HDAC2，可以明顯降低血壓及血管炎癥反應(yīng)，心肌缺血時使用TSA可以抑制HDAC水平保護心臟功能〔16〕。使用TSA處理胚胎干細胞可以刺激肌細胞及血管生成，TSA的應(yīng)用與MI后心肌功能恢復有關(guān)，并且TSA可以減少MI面積。Zhao等〔10〕研究表明，TSA處理的實驗鼠MI面積與對照組相比顯著降低，并且TSA治療后左心室舒張壓(LVDP)及左心室舒張末壓(LVEDP)功能均明顯改善。Zhang等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，TSA可以增加冠狀動脈血流灌注，促進c-kit CSCs的自我更新，促進心肌細胞增殖。TSA可以通過抑制CHOP表達及CHOP介導的凋亡減輕心肌損傷，增強細胞穩(wěn)定性，并且能有效保護缺血再灌注后的心肌。

3.4 伏立諾他(SAHA) SAHA作為一種HDACI，能抑制HDAC1及HDAC2，最初被FDA批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤，具有抗癌作用，能促進癌細胞的自噬功能。Xie等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)大劑量SAHA (50 mg/kg)可以降低MI面積約45%，較低劑量SAHA(30 mg/kg)可以降低MI面積約20%。超聲顯示SAHA治療可以改善心肌缺血再灌注后心肌收縮功能，在用SAHA治療的心肌梗死邊緣帶發(fā)現(xiàn)有大量自噬體形成，這表明SAHA對心臟的保護作用依賴于自噬泡的內(nèi)吞；另外，SAHA還有抗感染、促進細胞增殖等作用，但其心臟保護的最主要機制還是通過自噬泡的內(nèi)吞作用實現(xiàn)的。

3.5 Scripataid及Mocetinostat Scripataid是一種人工合成的HDACI，在一項MI動物實驗中觀察到應(yīng)用Scripataid后MI面積與空白對照組相比下降46.8%。在小鼠動物模型中，HDACI可以抑制HDAC功能，降低MI面積〔16〕，并且Scripataid治療缺血心肌后可以將HDAC降至基礎(chǔ)水平，同時不會導致RNA水平的大幅度波動〔19〕。Mocetinostat能抑制HDAC 1，2，3，在缺血性心衰中能調(diào)節(jié)IL-6/STST3信號軸，抑制心肌纖維化。但是為了進一步研究Scripataid在MI中的治療作用，還需進行更多動物試驗及臨床研究。

4 小結(jié)與展望

MI作為一種嚴重的心血管疾病，其致死率較高。應(yīng)用HDACIs相關(guān)性藥物是治療MI的新方法。然而，這些藥物大都只經(jīng)歷過動物實驗，只有少數(shù)應(yīng)用于臨床研究。因此，將HDACIs相關(guān)性藥物應(yīng)用到臨床仍然有許多要解決的問題。為了進一步研究HDACIs相關(guān)性藥物，還需要進行更大規(guī)模更高質(zhì)量的臨床研究。

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〔2017-03-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金資助項目(No.81470387)

楊 簡(1982-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

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A

1005-9202(2017)14-3623-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.107