張曉杰 費洪新

(齊齊哈爾醫(yī)學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

下丘腦-垂體-腎上腺軸與重度抑郁癥關(guān)系的研究進展

張曉杰 費洪新

(齊齊哈爾醫(yī)學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

下丘腦-垂體-腎上腺軸；重度抑郁癥；糖皮質(zhì)激素

重度抑郁癥(MDD)主要表現(xiàn)為情緒低落、活動減少、思維減退、認知功能障礙、雙相情感障礙等〔1〕。世界衛(wèi)生組織(WTO)專家預(yù)測2020年后MDD將會成為現(xiàn)有疾病中致殘和死亡的第二大疾病之一，其終身患病率可以達到15%以上〔2，3〕，這將會給全球國家、社會和家庭帶來沉重的心理負擔和經(jīng)濟負擔〔4〕。盡管中醫(yī)藥和西藥治療MDD的研究文獻很多，但是仍然缺乏抗MDD的特效藥物，同時西藥抗MDD的治療效果還存在一定的局限性。MDD的病因和發(fā)病機制也是極其復(fù)雜的，涉及遺傳〔5，6〕、肥胖〔7〕、應(yīng)激〔8〕、心理、環(huán)境、內(nèi)分泌、神經(jīng)、社會等多種因素。近幾年來關(guān)于MDD的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂逐漸成為研究熱點，例如機體下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的活性上調(diào)機制逐漸引起了抗MDD研究者的高度重視〔9，10〕。30%～50%的MDD患者血清伴有糖皮質(zhì)激素(GC)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)含量增加〔11〕，且伴有雌激素含量降低，海馬GC受體(GR)減少，并影響GR和鹽皮質(zhì)激素(MR)比值，造成海馬神經(jīng)元損傷并抑制HPA軸活性，同時可以使GC對HPA軸反饋抑制減弱，造成HPA軸亢奮，加重MDD病情?？梢奙DD腦內(nèi)神經(jīng)元損傷機制與HPA軸失調(diào)密切相關(guān)。本文主要介紹HPA軸與MDD關(guān)系的研究進展。

1 HPA軸簡介

HPA軸包括下丘腦、垂體、腎上腺和下游相應(yīng)的靶器官等。下丘腦分泌的激素稱為下丘腦激素，下丘腦激素包括CRH、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)〔12〕、促黃體激素釋放激素(LHRH)〔13〕、生長素釋放激素(GHRH)〔14〕、促卵泡激素釋放激素(FSHRH)、催乳素釋放因子(PRF)、促黑素細胞激素釋放因子(MRF)和部分釋放激素相關(guān)的抑制因子等。CRH通過垂體門脈系統(tǒng)運輸?shù)酱贵w的腺垂體部位，刺激腺垂體分泌ACTH，參與下游信號腎上腺分泌GC、MR、雌激素和雄激素等激素水平的調(diào)控，結(jié)合于相應(yīng)的靶器官上受體而發(fā)揮作用。

1.1 下丘腦 下丘腦位于大腦的腹側(cè)面，丘腦的下方也稱為丘腦下部，主要包括視上部、結(jié)節(jié)部、乳頭部。CRH參與HPA軸的神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌和免疫等方面的綜合性應(yīng)激反應(yīng)，還可以參與應(yīng)急反應(yīng)。CRH引起HPA軸興奮，而腎上腺分泌GC、MR、雌激素和雄激素等可以反饋抑制HPA軸。

1.2 垂體 垂體位于丘腦下部腹側(cè)面的垂體窩內(nèi)，呈現(xiàn)橢圓形，主要分為腺垂體和神經(jīng)垂體。腺垂體主要分泌ACTH、促甲狀腺激素(TSH)〔15〕、卵泡刺激素(FSH)〔16〕、黃體生成素(LH)〔17〕、催乳素〔18〕、生長激素(GH)〔19〕、黑色素細胞刺激素(MSH)〔20〕；只神經(jīng)垂體并不分泌激素，只是暫時貯存下丘腦視上核和室旁核分泌的抗利尿激素(ADH)〔21〕、催產(chǎn)素。其中腺垂體分泌的ACTH，通過機體的血液循環(huán)(體循環(huán))，ACTH到達腎臟上方腎上腺皮質(zhì)的束狀帶、球狀帶、網(wǎng)狀帶。ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌GC，參與機體HPA軸的反饋調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)機體很多器官的合成和分解代謝。GC包括人類的皮質(zhì)醇(CORT)和嚙齒類的CORT；ACTH還能通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，進而促進醛固酮的分泌。

1.3 腎上腺 腎上腺位于機體兩側(cè)腎臟的上方，左右各一，主要分為腎上腺周圍部分的皮質(zhì)和腎上腺中央部分的髓質(zhì)，腎上腺皮質(zhì)又分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶3個部分。腎上腺皮質(zhì)主要分泌GC、MR〔22〕、雌激素〔23〕、雄激素〔24〕。腎上腺髓質(zhì)主要分泌作用于心肌的腎上腺素(A)〔25〕、作用于小動脈的去甲腎上腺素(NA)。GC分泌受到機體生物節(jié)律和應(yīng)激刺激的影響，當GC濃度快速升高可以作用于腦組織海馬區(qū)域的GR，減少腦組織垂體ACTH的釋放。另外GC的濃度慢速升高還可以作用于垂體和腎上腺的GR受體，減少腦組織垂體ACTH的釋放，以此阻斷ACTH的興奮作用。

2 HPA軸與MDD的關(guān)系

2.1 下丘腦和MDD的關(guān)系 在HPA軸中，下丘腦分泌的CRH是參與MDD發(fā)病非常重要的內(nèi)分泌激素之一。研究表明，急性或者慢性應(yīng)激可以誘發(fā)MDD，促進下丘腦分泌CRH。CRH促進腺垂體分泌ACTH，ACTH促進腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌GC(CORT)，CORT與下丘腦GR結(jié)合進一步損傷MDD海馬的基本結(jié)構(gòu)，促進MDD的病情惡化〔26〕。GR可以介導(dǎo)下丘腦的內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)，若GR基因突變，可以干擾下丘腦CRH上調(diào)〔27〕。CRH受體(CRHR)1突變會促進MDD的發(fā)生發(fā)展〔28〕，CRH多態(tài)性還會影響抗抑郁藥物對MDD的治療評價〔29〕。MDD出現(xiàn)腦組織HPA失調(diào)伴有下丘腦CRH分泌增加，促進中樞性或者周圍性胰島素抵抗(IR)，進而引發(fā)2型糖尿病(T2DM)或者3型糖尿病(T3DM)〔30〕。女性妊娠期間也可以出現(xiàn)腦組織HPA失調(diào)伴有下丘腦CRH分泌增加〔31〕，通過產(chǎn)前和產(chǎn)后測定下丘腦CRH水平對MDD產(chǎn)后女性患者尤為重要〔32〕。倘若親代患有MDD，那么子代患有MDD的概率也會明顯增加，這與腦組織HPA軸的CRHR1突變有關(guān)〔33〕，而MDD伴有嚴重的精神疾患時CRHR1也可以出現(xiàn)突變〔34〕。MDD患者多伴有運動量減少、下丘腦CRH水平上調(diào)，而經(jīng)過特殊的運動方式例如瑜伽鍛煉或使用非典型抗精神病藥喹硫平(QUE)可以促進MDD患者下丘腦CRH水平下調(diào)〔35，36〕。臨床研究顯示，與133例健康人相比，77例MDD患者下丘腦CRH水平上調(diào)，若改善下丘腦CRH水平則有利于MDD的基礎(chǔ)治療〔37〕。

2.2 垂體和MDD的關(guān)系 在HPA軸中，腺垂體分泌的激素ACTH參與MDD的調(diào)控。臨床研究顯示，MDD患者與健康人相比，血清ACTH含量明顯增加，降低血清ACTH水平則有利于HPA軸的調(diào)控〔38，39〕，這種調(diào)控可以使用地塞米松抑制實驗(DST)進行測定評價〔40〕。另外經(jīng)過40年18 454例MDD患者的血清ACTH含量測定，總結(jié)顯示MDD患者出現(xiàn)情緒低落等典型癥狀且伴有血清ACTH水平增加〔41〕，可見腺垂體分泌的激素ACTH在HPA軸中扮演重要的角色。動物實驗顯示，通過測定大鼠血清ACTH水平，可以評價食品添加劑味精對新生大鼠MDD的行為學指標，進而評價出腺垂體分泌的激素ACTH在HPA軸中的作用〔42〕。使用抗抑郁藥物可以降低血清ACTH含量、減弱雌激素受體(ER)β表達，進而抑制HPA通路〔43〕。通過觀察15例復(fù)發(fā)MDD與健康人的影像學和血清ACTH測定實驗顯示，MDD與HPA軸失調(diào)密切相關(guān)〔44〕。MDD經(jīng)過神經(jīng)肽(NP)Y治療后，血清ACTH水平下調(diào)，提示腦組織NPY對HPA軸失調(diào)的調(diào)節(jié)效果較好〔45〕。觀察雄性MDD獼猴測定ACTH/CORT的比值顯示，MDD與HPA軸失調(diào)也是密切相關(guān)，MDD獼猴血清ACTH含量增加〔46〕。通過觀察54例MDD患者，2年后進行隨訪顯示MDD患者血清ACTH水平下調(diào)，預(yù)示HPA軸的功能恢復(fù)正常，也預(yù)示血清ACTH是MDD治療評價的重要指標之一〔47〕。另外，谷氨酸能系統(tǒng)在MDD中也發(fā)揮重要作用，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛可以降低大鼠血清ACTH水平，改善腦組織HPA軸失調(diào)，進而改善MDD動物模型的抑郁樣行為學，以此治療MDD〔48〕。

2.3 腎上腺皮質(zhì)和MDD的關(guān)系 在HPA中，腎上腺皮質(zhì)主要分泌的激素包括GC、鹽皮質(zhì)激素、雄激素和雌激素。MDD伴有GC、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素等失調(diào)，提示GC與MDD密切相關(guān)〔49〕。GC水平增加可以破壞BDNF和酪氨酸羥化酶(TH)等靶蛋白的表達〔50〕，從而干擾神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)和功能。MDD伴有CORT水平增加，同時MR表達下調(diào)，影響了GR/MR的比值，干擾了糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水、鹽等代謝，促進了MDD的發(fā)生發(fā)展〔51〕。MDD在女性產(chǎn)后出現(xiàn)較多，這與生殖激素之一雌激素在產(chǎn)后水平下降密切相關(guān)，通過腦組織HPA軸間接反饋而促進MDD的病情加重〔52〕。

動物實驗顯示，GC誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)MDD行為學異常，小鼠體內(nèi)活性氧(ROS)水平增加，超氧化物歧化酶(SOD)1和SOD2可以通過腦組織HPA通路逆轉(zhuǎn)小鼠MDD行為學異常〔53〕，慢性的高水平GC可以活化細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)5，通過磷酸化的方式調(diào)節(jié)腦組織GR，誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)MDD〔54〕。大鼠產(chǎn)后給予高水平的CORT，依據(jù)此法建立產(chǎn)后MDD模型，實驗結(jié)果顯示行為學檢測強迫游泳試驗(FST)和形態(tài)學檢測腦組織海馬CA3區(qū)錐體細胞均出現(xiàn)異?！?5〕。

體外實驗表明，依據(jù)HPA軸在MDD的作用機制，采用CORT誘導(dǎo)PC12細胞建立MDD細胞損傷模型，探索到MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是GC影響MDD細胞損傷模型神經(jīng)元細胞活力和樹突生長的關(guān)鍵信號靶點〔56〕。另外，CORT誘導(dǎo)HT-22海馬神經(jīng)元也可以建立MDD海馬HT-22細胞損傷模型，雌激素通過HPA軸可以上調(diào)GR的表達，顯示雌激素在MDD中具有重要作用〔57〕?？筂DD藥物丁螺環(huán)酮是5-羥色胺(5-HT)1A受體的激動劑，丁螺環(huán)酮除了通過5-HT1A發(fā)揮抗MDD作用外，還可以通過降低機體HPA軸的活性，減少GC水平來，以此來發(fā)揮抗MDD的積極作用〔58〕。

臨床研究顯示，依據(jù)抗MDD藥物的HPA軸通路機制，目前GR是抗MDD治療的重要靶點蛋白之一〔59〕，CORT使用過多可以誘導(dǎo)MDD的發(fā)生，并導(dǎo)致MDD患者出現(xiàn)應(yīng)激障礙和人格障礙〔60〕。MDD伴有邊緣性人格障礙時，通過機體HPA軸觀察到GC對T細胞功能的敏感性較差〔61〕，長效GC的DST顯示MDD青少年可以出現(xiàn)自我傷害等等極端行為〔62〕。MDD伴有心血管疾病(CVD)時女性的致殘風險比男性高，尤其是女性絕經(jīng)期后，伴有女性激素水平明顯下降的時候致殘風險會更高〔63〕。MDD伴有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)時DST顯示50例住院患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，進而加快MDD的病情發(fā)展〔64〕；具有復(fù)發(fā)性的73例MDD患者唾液CORT與脂肪酸(FA)變化趨勢同步〔65〕。通過837例MDD患者與正常人進行比較顯示唾液CORT水平增加且伴有睡眠障礙、焦慮等MDD典型癥狀〔66〕，MDD可以出現(xiàn)GC水平增加且伴有血清炎癥介質(zhì)白細胞介素(IL)-6、IL-1水平上調(diào)，進而預(yù)示GC和炎癥反應(yīng)均參與MDD的發(fā)病機制當中〔67〕。門診87例MDD患者DST和CRH實驗顯示CORT和CRH的變化趨勢高度相關(guān)〔68〕?；跈C體HPA通路，長效GC之一地塞米松可以抑制腦組織BDNF誘導(dǎo)的神經(jīng)元樹突生長和突觸形成，促進MDD的病情發(fā)展〔69〕。通過選擇64例MDD患者和49例健康人的DST進行對比，顯示MDD與機體HPA也是高度相關(guān)的，且DST顯示經(jīng)過2 w后GC水平的變化與MDD病情的好轉(zhuǎn)正相關(guān)，但是隨著時間的進一步延長，DST顯示GC水平的變化與MDD病情的相關(guān)系數(shù)則就會變小〔70〕。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，HPA軸失調(diào)是MDD非常重要的病理生理機制之一，CRH、ACTH、GC參與調(diào)控MDD的發(fā)病進程，且可作為MDD的生物學檢測靶點蛋白。推測調(diào)控HPA軸或許是治療MDD的新策略之一。隨著MDD研究的不斷深入，必將進一步揭示MDD的病理生理機制，這會為MDD的治療和干預(yù)策略提供理論依據(jù)。

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〔2016-12-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金 (81173576，81373777，81173599)；黑龍江省自然基金 (H201354)；黑龍江省教育廳 (12521624，12531790，11521323)

張曉杰(1965-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事抑郁、阿爾茨海默病、腫瘤、痛風、肝纖維化研究。

R749

A

1005-9202(2017)11-2839-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.106