曹 雯 孫洪平 范堯夫 徐書杭 劉 超

(中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)，江蘇 南京 210028)

二甲雙胍對尿酸代謝的影響及其機(jī)制

曹 雯 孫洪平 范堯夫 徐書杭 劉 超

(中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)，江蘇 南京 210028)

二甲雙胍；高尿酸血癥；胰島素抵抗

目前，多個學(xué)會的官方指南都將二甲雙胍列為治療2型糖尿病(T2DM)的一線用藥。二甲雙胍通過減少肝糖輸出和增加骨骼肌對外周葡萄糖的攝取，顯著改善胰島素抵抗(IR)，可以有效降低血糖，最適用于超重和肥胖的T2DM患者。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，除上述作用外，二甲雙胍具有更多降糖之外的作用，如減少晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成和細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，對代謝綜合征具有良好的改善作用，如能調(diào)節(jié)血脂，降低血壓，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，顯著預(yù)防糖尿病的發(fā)生，有預(yù)防和抗腫瘤作用〔1〕。不僅如此，二甲雙胍亦可影響T2DM患者的血尿酸(sUA)水平。

1 二甲雙胍sUA水平的影響

二甲雙胍對sUA代謝影響的研究可追溯至1996年。Gregorio等〔2〕對76例老年T2DM在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上加用小劑量二甲雙胍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除血糖、血脂得到顯著改善外，患者的sUA和體重也明顯降低。此后直到2005年，俄羅斯學(xué)者Barskova等〔3〕對26例存在IR的痛風(fēng)患者給予二甲雙胍治療，半年后隨訪發(fā)現(xiàn)患者的血糖、胰島素、膽固醇、sUA水平和穩(wěn)態(tài)模式評估法測定IR指數(shù)(HOMA-IR)得到明顯改善，其中11例sUA恢復(fù)正常，12例sUA水平顯著降低。兩年后，另一名俄羅斯學(xué)者將30例診斷為代謝綜合征的患者分為3組，其中男10例，女20例，分別納入二甲雙胍組(850～1 000 mg/d)、羅格列酮組及聯(lián)合用藥組，治療半年后隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管sUA水平并無顯著降低，但高sUA血癥的發(fā)生率顯著下降〔4〕。其中，聯(lián)合用藥組體重指數(shù)(BMI)降低最大，而sUA的降低與BMI和HOMA-IR顯著相關(guān)。Barskova等〔5〕對痛風(fēng)合并IR的患者進(jìn)行為期1年的二甲雙胍治療(1 500 mg/d)，共30例患者，其中男28例，女2例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sUA水平從(569±109.5)μmol/L降至(442.8±107.4)μmol/L，其中11例sUA水平恢復(fù)正常(<360 μmol/L)。他們認(rèn)為，二甲雙胍降低尿酸的作用與腎排泄無關(guān)，原因在于抑制游離脂肪酸的合成。

有學(xué)者猜測，二甲雙胍降低sUA的作用并非其直接作用，可能是通過降低體重而間接降低sUA水平。Luque-Ramírez等〔6〕對40例多囊卵巢綜合征(PCOS)患者進(jìn)行觀察或干預(yù)研究，并選擇40例BMI和肥胖程度與之相當(dāng)?shù)姆歉咝奂に匮Y女性作為對照。34例PCOS患者隨機(jī)給予口服避孕藥(含35 mg乙炔基雌二醇和2 mg環(huán)丙氯地孕)或二甲雙胍(850 mg，2次/d)治療24 w后隨訪發(fā)現(xiàn)，PCOS患者和對照組sUA水平降低均無統(tǒng)計學(xué)差異。將所有PCOS與對照組患者作為一個整體分析，肥胖女性sUA水平顯著高于超重和消瘦的女性，而決定sUA水平的主要因素是BMI。在PCOS女性患者中，sUA水平的降低與環(huán)丙氯地孕具有相關(guān)性，而非二甲雙胍。但有學(xué)者對高加索兒童和青少年進(jìn)行了同類型的研究，結(jié)論并不一致〔7〕。他們納入了113例兒童和青少年，進(jìn)行為期約1年、伴或不伴二甲雙胍的減重治療(以飲食和運動為主)。經(jīng)過(13±3)個月的干預(yù)后，86%的女性和67%的男性受試者sUA水平均得到降低。在女性兒童和青少年中，不管是否聯(lián)合二甲雙胍治療，sUA水平均有顯著降低，但聯(lián)用二甲雙胍后降低更為明顯。另外，sUA下降幅度與BMI的降幅呈正相關(guān)，而與基線sUA水平無關(guān)，但二甲雙胍治療、基線sUA水平和BMI降幅都是sUA降幅的獨立預(yù)測因子。另外，在男性兒童和青少年中，只有二甲雙胍治療組受試者sUA顯著降低，而基線sUA和BMI降幅是其獨立預(yù)測因子。結(jié)果表明二甲雙胍仍可獨立于體重之外降低sUA水平。

近些年來，國內(nèi)也有不少二甲雙胍治療對sUA影響的研究。大多數(shù)研究的結(jié)果也顯示，二甲雙胍單獨治療或與非洛貝特、氯沙坦等藥物聯(lián)合治療均可降低sUA水平〔8,9〕。

2 二甲雙胍影響sUA代謝的機(jī)制

sUA是體內(nèi)核酸(包括食物中的核酸)中嘌呤的代謝終末產(chǎn)物，主要通過腎臟排泄。體內(nèi)sUA增高的原因一般是sUA生成增多和(或)排泄減少。二甲雙胍除了通過降低體重從而降低sUA外，亦可能明顯影響患者食欲，從而實現(xiàn)低嘌呤飲食，有助于sUA的控制。更重要的是，二甲雙胍可以通過改善IR從而降低sUA生成和增加sUA排泄。

血游離脂肪酸與其他血脂比較，如甘油三酯、膽固醇等，能更早、更靈敏地反映機(jī)體血糖、血脂代謝紊亂情況。過剩的游離脂肪酸以甘油三酯形式存儲于外周胰島素敏感組織內(nèi)，當(dāng)甘油三酯蓄積過多和(或)甘油三酯水解增多，超出細(xì)胞線粒體的脂氧化能力時，就會引起細(xì)胞內(nèi)脂代謝中間產(chǎn)物:脂酰輔酶 A、神經(jīng)酰胺增多，使胰島素通路信號蛋白激活受限，產(chǎn)生IR。

IR是sUA水平增高的重要原因。長期的高胰島素血癥可干擾機(jī)體糖代謝，導(dǎo)致GA3PDH活性減弱，糖酵解代謝的中間體向核糖-5-磷酸(R-5-P)、磷酸核糖焦磷酸(PPRP)及sUA合成方向進(jìn)行轉(zhuǎn)移〔10〕。IR可以增加肝臟脂肪的合成，致使嘌呤代謝紊亂，sUA水平升高。另外，過多的胰島素作用于腎小管降低sUA的排出，反過來導(dǎo)致高sUA血癥。IR時氧化磷酸化受損使腺苷生成增多，增多的腺苷有保鈉保水，增加sUA重吸收的作用。Vuorinen-Markkola等〔11〕用血糖鉗夾技術(shù)觀察37例非糖尿病患者sUA水平與胰島素敏感性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)sUA水平與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)IR改善后，sUA水平有所下降〔12〕。有動物研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥可能通過直接調(diào)節(jié)sUA轉(zhuǎn)運體(URAT)1和sUA鹽轉(zhuǎn)運子(UAT)基因表達(dá)，抑制腎臟對sUA的排泄〔13〕。因此，高sUA血癥與IR兩者之間關(guān)系密切，高sUA血癥可能成為IR的獨立預(yù)測因素，IR也可能促進(jìn)高sUA血癥的發(fā)生及進(jìn)展。

二甲雙胍可以改善糖脂代謝和IR。腺苷單磷酸蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝的關(guān)鍵酶，對機(jī)體糖脂代謝起重要作用。二甲雙胍可使細(xì)胞AMPK發(fā)生磷酸化，使乙酰-COA羧化酶(ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝臟糖異生，改善IR〔14〕。T2DM或IR患者體內(nèi)漿細(xì)胞分化抗原(PC)-1表達(dá)水平升高及胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降或自身磷酸化作用降低。二甲雙胍抑制糖尿病患者淋巴細(xì)胞PC-1活性，增加肝細(xì)胞胰島素受體酪氨酸激酶活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的胰島素受體與胰島素結(jié)合。Faccini等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，IR與sUA含量正相關(guān)，改善IR后，sUA明顯降低。另外，二甲雙胍使升高的sUA恢復(fù)正常，可能還與改善糖尿病患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善腎功能等因素有關(guān)。

綜上，二甲雙胍作為一線降糖藥物，在降糖的同時可以控制體重，改善高sUA血癥，其機(jī)制可能與改善胰島素敏感性、促進(jìn)腎臟排泄等有關(guān)。因此，二甲雙胍可以糾正肥胖、代謝綜合征和糖尿病患者的多重代謝異常。

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〔2016-05-08修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

劉 超(1961-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事甲狀腺疾病及糖尿病限食療法研究。

曹 雯(1980-)，女，博士在讀，副主任中醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治內(nèi)分泌代謝疾病研究。

R977.15

A

1005-9202(2017)13-3376-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.116