滕振青綜述，高方明審校

攜帶多形性CYP2C19基因與氯吡格雷抵抗研究進(jìn)展

滕振青綜述，高方明審校

氯吡格雷是治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后支架內(nèi)血栓和再發(fā)缺血事件的基石藥物。細(xì)胞色素CYP2C19基因?qū)β冗粮窭庄熜鹨欢ㄗ饔?，攜帶CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因，可以解釋藥物功能減低現(xiàn)象。但不同種族患者的氯吡格雷抵抗（CR）現(xiàn)象，并非都由細(xì)胞色素基因造成，其他基因變異型也可能與其藥物抵抗相關(guān)。針對(duì)不同種族ACS患者，有必要進(jìn)一步研究基因型檢測聯(lián)合血小板功能監(jiān)測，共同指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗血小板藥物種類和劑量。

綜述；血小板聚集抑制劑；基因

氯吡格雷已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者抗血小板聚集的基石藥物[1-3]。因個(gè)體差異造成經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷療效不同[4，5]，氯吡格雷不耐受者稱為“氯吡格雷抵抗（CR）”，造成支架內(nèi)血栓、再發(fā)急性心肌梗死、猝死等缺血事件。ACS患者藥物低反應(yīng)人群中，大部分?jǐn)y帶突變細(xì)胞色素CYP2C19基因[6]，該基因可編碼體內(nèi)影響氯吡格雷代謝的酶，可能造成氯吡格雷臨床低反應(yīng)。盡管美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)為攜帶該基因患者藥物低反應(yīng)原因很多，可能與年齡、性別、肥胖、現(xiàn)存疾病或藥物和藥物之間影響相關(guān)，但臨床上ACS患者（尤其是PCI后）CR或者低反應(yīng)具體機(jī)制仍不清楚。本文就近幾年國內(nèi)外對(duì)于細(xì)胞色素CYP2C19基因多形性與不同種族CR關(guān)系研究，進(jìn)行簡要綜述。

1 CR定義及機(jī)制

體內(nèi)血小板對(duì)氯吡格雷缺乏反應(yīng)或反應(yīng)性降低，稱為CR或氯吡格雷低反應(yīng)。產(chǎn)生機(jī)制可能是細(xì)胞色素CYP2C12基因突變導(dǎo)致，該基因*2位點(diǎn)缺失會(huì)使藥物的有效激活酶減少，抗血小板作用降低。在東亞患者中，攜帶突變*3位點(diǎn)基因較多，造成血小板的高反應(yīng)性，為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。國際上對(duì)CR發(fā)生原因及確切機(jī)制尚缺乏公認(rèn)，大都針對(duì)特定國家、特定種群，對(duì)不同種族中ACS且接受PCI后患者不具有普遍性。

2 CR研究及進(jìn)展

攜帶CYP2C19突變基因患者主要不良心血管事件發(fā)生率比非攜帶該基因患者高1.53～3.69倍[8,9]。2010-03 FDA對(duì)于氯吡格雷提出“黑框警告”，并建議弱代謝患者換用其他抗血小板藥物或改變劑量[10]。同年，Shamir等[11]認(rèn)為對(duì)于攜帶突變基因患者，可用雙倍劑量藥物治療，但這種方案出血發(fā)生率會(huì)升高。Barker等[12]認(rèn)為弱代謝患者是否增加藥物劑量對(duì)其預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究只針對(duì)攜帶單個(gè)突變CYP2C19基因患者做研究，總體數(shù)目較少，不具有普遍性。

目前對(duì)攜帶突變細(xì)胞色素基因ACS患者存在藥物抵抗或者藥物低反應(yīng)研究基本已定論。美國斯坦福大學(xué)、FDA等大型機(jī)構(gòu)，在2013年發(fā)布的《對(duì)于檢測CYP2C19基因多形性以及血小板活性的抗血小板治療》指南中明確指出，對(duì)攜帶突變基因ACS患者（包含行PCI后的患者），若攜帶突變CYP2C19基因并產(chǎn)生氯吡格雷藥物低反應(yīng)現(xiàn)象，可增加氯吡格雷藥物劑量，但會(huì)增加術(shù)后或預(yù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。該指南更針對(duì)歐美人種，對(duì)于亞裔及黑人，仍有一定局限性。

3 細(xì)胞色素基因?qū)τ诓煌N族ACS患者影響

2012年Wu等[14]認(rèn)為對(duì)于攜帶2個(gè)突變位點(diǎn)CYP2C19基因非ST段抬高型心肌梗死的中國患者，心肌梗死圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高。Chen等[15]認(rèn)為與高加索人種相比，漢族中攜帶CYP2C19*2位點(diǎn)以及PON-1位點(diǎn)突變患者的比例較高，可能與患者使用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療時(shí)，造成兩種突變基因相互作用有關(guān)；雖然高加索人種使用氯吡格雷治療產(chǎn)生的藥物抵抗現(xiàn)象與PON-1基因無關(guān)，但PCI后再次發(fā)病危險(xiǎn)因素與CYP2C19*2、*3 位點(diǎn)突變有關(guān)。以上兩篇文章觀點(diǎn)都針對(duì)攜帶突變細(xì)胞色素基因的中國心肌梗死患者，二者觀點(diǎn)都表明：在我國攜帶突變細(xì)胞色素基因患者可能不在少數(shù)；對(duì)該部分患者用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療可能會(huì)造成藥物抵抗現(xiàn)象，需進(jìn)行藥物劑量調(diào)整或者更換抗血小板藥物種類來減少遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生。Xie等[16]認(rèn)為對(duì)攜帶不同位點(diǎn)突變的細(xì)胞色素CYP2C19*2、*3基因患者，需制定個(gè)體化治療方案。

2013年美國斯坦福大學(xué)及FDA聯(lián)合發(fā)布有關(guān)攜帶突變CYP2C19基因患者使用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療時(shí)應(yīng)該增加氯吡格雷藥物劑量的公告中，仍沒有明確提出不同種族患者對(duì)CR是否存在相同的情況。Nagashima等[17]認(rèn)為，無論是否攜帶該突變基因，患者出現(xiàn)不良心血管事件的發(fā)生率并無差異，甚至認(rèn)為氯吡格雷藥物代謝不良反應(yīng)與是否攜帶突變CYP2C19基因無關(guān)。

Shetkar等[18]認(rèn)為，在印度ACS患者中攜帶該突變基因很常見，但是否攜帶該突變基因?qū)τ《然颊吲R床預(yù)后并沒有不同；應(yīng)建立大型臨床研究來研究該基因多形性（位點(diǎn)不同）對(duì)氯吡格雷藥物影響。與其他種族患者不同，印度患者攜帶突變基因最常見是CYP2C19*2和CYP2C19*17這兩個(gè)位點(diǎn)，其沒有考慮細(xì)胞色素基因其他位點(diǎn)突變會(huì)對(duì)氯吡格雷藥物代謝造成影響，在觀察部分服用氯吡格雷患者中，沒測定患者服藥前后血小板活性。Cresci等[19]認(rèn)為在ACS黑人患者中，攜帶細(xì)胞色素CYP2C19*17或CYP1A2*1C基因患者出血風(fēng)險(xiǎn)更易增高，氯吡格雷藥物代謝不良可以推斷出是和患者的種族有關(guān)。

2014年陳紀(jì)林等[20]再次提出對(duì)于行PCI后的ACS患者，雙聯(lián)抗血小板還需針對(duì)患者是否攜帶突變CYP2C19基因進(jìn)行個(gè)體化治療以及評(píng)價(jià)其治療效果。2015-02 Chen等[21]研究認(rèn)為與非攜帶突變CYP2C19基因的我國ACS漢族患者對(duì)比，攜帶CYP2C19基因*2位點(diǎn)突變患者的血小板聚集率有明顯升高，但對(duì)于攜帶CYP2C19基因*2位點(diǎn)個(gè)數(shù)（一個(gè)或兩個(gè)）患者對(duì)比血小板聚集率，其沒有明顯差異，認(rèn)為突變基因個(gè)數(shù)不是造成血小板聚集率升高原因，PON1 Q192R基因與突變CYP2C19基因作用類似，也可導(dǎo)致CR，增加攜帶該基因患者M(jìn)ACE事件，他的后續(xù)試驗(yàn)證實(shí)與不攜帶PON1 Q192R基因與突變CYP2C19基因患者相比，不論攜帶上述兩種基因哪一種，其血小板抑制率都較非攜帶者低，即血小板據(jù)聚集率都較高，但攜帶PON1 Q192R基因與突變CYP2C19基因的哪一個(gè)甚至患者同時(shí)攜帶兩種基因，其血小板抑制率均沒有明顯差異，但該研究僅對(duì)于我國漢族患者，對(duì)于其他民族患者并沒有涉及。2015-03吳丹等[22]給予突變CYP2C19基因患者增加氯吡格雷劑量，發(fā)現(xiàn)高劑量組與常規(guī)劑量組的血小板聚集率有顯著下降，說明高劑量氯吡格雷可降低ACS患者攜帶突變CYP2C19基因帶來的不良心血管事件發(fā)生率。

2015-04牛璇等[23]發(fā)表的Meta分析中總結(jié)：（1）通過匯總各國發(fā)表文章、患者數(shù)目得出不論亞洲還是西方患者都存在攜帶功能降低的細(xì)胞色素基因；（2）攜帶該突變基因患者的臨床預(yù)后是跟所在種族有一定關(guān)系；（3）氯吡格雷藥物安全性對(duì)于不同種族無區(qū)別。但其并沒將種族細(xì)分，僅將攜帶突變細(xì)胞色素基因的患者一分為二，對(duì)于納入Meta分析中西方患者樣本量過小，不具有代表性。2015-09 Calderón-Cruz等[24]提出墨西哥ACS患者藥物低反應(yīng)并非是由CYP2C19基因引起，藥物抵抗與細(xì)胞色素CYP2C19基因多形態(tài)無關(guān)。2015年Ogawa等[25]認(rèn)為，對(duì)于日本ACS是否攜帶突變CYP2C19基因患者使用普拉格雷相對(duì)于氯吡格雷而言，其持續(xù)抗血小板作用均較后者好，雖然氯吡格雷組的血小板的抑制率較前者低，其沒有具體指出日本ACS患者突變的CYP2C19基因位點(diǎn)。

4 結(jié)論與前景

國內(nèi)外研究普遍認(rèn)為CYP2C19基因可作為接受氯吡格雷治療的ACS患者發(fā)生高殘余血小板反應(yīng)和主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。目前公認(rèn)CYP2C19基因?qū)β冗粮窭椎寞熜饹Q定性作用，并且無功能CYP2C19等位基因中*2、*3攜帶者與氯吡格雷治療后抗血小板反應(yīng)性之間存在相關(guān)性。國內(nèi)外對(duì)于攜帶細(xì)胞色素基因不同位點(diǎn)突變的不同種族患者對(duì)于CR仍無定論。

世界發(fā)表有關(guān)不同種族攜帶該突變基因患者文章較少，對(duì)攜帶該突變基因不同種族患者尚需進(jìn)一步研究以提供更確鑿證據(jù)，進(jìn)而推動(dòng)臨床功能缺失型等位基因常規(guī)檢測。醫(yī)生在臨床實(shí)踐中使用氯吡格雷對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)仍缺乏相關(guān)指南來指導(dǎo)用藥。故關(guān)于基因多態(tài)性與CR的關(guān)系需要更多中心、更大規(guī)模臨床研究。

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2016-05-15）

（編輯：王寶茹）

830001 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)（滕振青）；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 心內(nèi)科（高方明）

滕振青 碩士研究生 主要從事心內(nèi)科方面研究 Email:tengzhenqing234@sina.com 通訊作者：高方明 Email:gaofangming@sohu.com

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1000-3614（2017）01-0101-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.025