位 庚 劉紅利 郭勇英 趙玉莎 何素彥

(絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050035)

從脈絡(luò)學(xué)說(shuō)探討高同型半胱氨酸血癥的病機(jī)特點(diǎn)及通心絡(luò)的干預(yù)作用

位 庚1,2,3,4劉紅利1,2,3,4郭勇英1,2,3,5趙玉莎4何素彥4

(絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050035)

絡(luò)病學(xué)說(shuō)；孫絡(luò)；高同型半胱氨酸血癥；通心絡(luò)

據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》公布數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)至少2.9億，心肌梗死至少250萬(wàn)人，腦卒中至少700萬(wàn)人。同型半胱氨酸(Hcy)水平升高與心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎病等疾病密切相關(guān)，中醫(yī)并無(wú)高Hcy血癥(HHcy)病名，根據(jù)其癥候中醫(yī)多歸于“心痛”、“胸痹”、“真心痛”、“厥證”、“眩暈”、“中風(fēng)”等范疇〔1〕。中醫(yī)中藥對(duì)HHcy的防治已經(jīng)取得了較好療效，但對(duì)于HHcy發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)機(jī)制仍缺乏深入探討。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)〔2〕是由吳以嶺系統(tǒng)構(gòu)建的，基于中醫(yī)脈絡(luò)及其逐級(jí)分支直至末端之孫絡(luò)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)血管系統(tǒng)直至微血管、微循環(huán)在解剖學(xué)上具有同一性，提出“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”概念。血液中增高的Hcy可以刺激血管壁引起血管的損傷，因此HHcy屬于脈絡(luò)學(xué)說(shuō)研究的范疇。通心絡(luò)是絡(luò)病理論指導(dǎo)下研制而成的復(fù)方中藥，具有保護(hù)血液—降脂、抗炎，減少阿司匹林抵抗，保護(hù)血管——保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制穩(wěn)定斑塊、解除痙攣，防治心腦血管事件，且能保護(hù)心腦血管組織等作用。本文擬以脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)探討HHcy的發(fā)病機(jī)制及通心絡(luò)對(duì)HHcy的干預(yù)作用，以期為防治HHcy的發(fā)生發(fā)展提供更多的干預(yù)措施。

1 痰瘀毒交阻是HHcy主要病機(jī)

國(guó)內(nèi)外現(xiàn)已公認(rèn)HHcy是冠心病，心肌梗死、腦血管病等的危險(xiǎn)因素，而且與上述疾病的預(yù)后有關(guān)。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為痰濁、瘀血、毒邪互阻于血脈，為HHcy發(fā)病之標(biāo)；先天稟賦不足、后天精微物質(zhì)缺乏為病之本，痰瘀毒交阻是病機(jī)關(guān)鍵，可累及心、脾胃、腎等多個(gè)臟腑，本虛標(biāo)實(shí)相互影響，引發(fā)心痛、腦卒中、眩暈等諸病。

1.1痰濁 痰濁是津液在體內(nèi)運(yùn)化輸布障礙停積于內(nèi)的病理產(chǎn)物，凡津液失常而變稠濁黏厚以形成病變者稱為痰，津液不得輸布運(yùn)化，蓄積停聚而成者為飲。痰濁既是疾病過(guò)程中產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，同時(shí)也是胸痹心痛、腦卒中等病變的致病因素。張仲景提出“陽(yáng)微陰弦”的胸痹心痛病因病機(jī)學(xué)說(shuō)，重視痰飲的致病作用，創(chuàng)制以化痰寬胸為主要治法的系列方藥。朱丹溪也力主濕痰生熱是腦卒中病的病因病機(jī)，如《丹溪心法·論中風(fēng)》云：“東南之人，多是濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”，“半身不遂，大率多痰”?？惥?〕用熒光檢測(cè)儀和高效液相色譜儀檢測(cè)44例冠狀動(dòng)脈造影異?；颊叩难獫{Hcy水平，其結(jié)果明顯高于正常對(duì)照組，其中痰瘀互阻型血漿Hcy水平最高，表明Hcy水平與冠心病痰濁有關(guān)；韓秩等〔4〕以252例冠心病患者為研究對(duì)象，按中醫(yī)辨證分型，結(jié)果痰阻心脈征所占比例最高，且所有證型中痰阻心脈證患者的Hcy水平較高，所以Hcy水平的升高可作為判斷冠心病痰濁證的指標(biāo)之一，臨床可用化痰法治療HHcy。

1.2瘀血 血液運(yùn)行于脈中，輸布滲灌而發(fā)揮濡養(yǎng)周身的作用，脈中血液凝滯成形而為瘀血，溢出脈外的血液積聚成形也成為瘀血。瘀血的形成因素眾多，如七情內(nèi)傷致氣機(jī)逆亂可致瘀，如“陽(yáng)氣者，大怒則形氣絕而血菀于上”(《素問(wèn)·生氣通天論》)；氣虛可致瘀，“手少陰氣絕，則脈不通；脈不通，則血不流”(《靈樞·經(jīng)脈》)；寒邪可致瘀，“天寒日陰，則人血凝泣”(《素問(wèn)·八正神明論》)；熱邪可致瘀，“血受熱，則煎熬成塊”(《醫(yī)林改錯(cuò)》)等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，李明華等〔5〕應(yīng)用血府逐瘀湯與阿托伐他汀鈣聯(lián)合治療老年高血壓患者52例，治療結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單用阿托伐他汀鈣組均能降低患者Hcy水平，并且聯(lián)合用藥組Hcy水平明顯低于單用阿托伐他汀鈣組，顯示活血化瘀法對(duì)Hcy水平有很好的降低作用。津凝為痰，血滯為瘀，津血同源，痰瘀相關(guān)。如《諸病源候論·諸痰候》言：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”，痰瘀?；ハ噢D(zhuǎn)化，互為因果?！兜は姆ā吩疲骸疤祾娥鲅?，遂成窠囊”，《血證論》云：“血積既久，亦能化為痰水”均指出“痰瘀相關(guān)”、“痰瘀同源”。已有研究證實(shí)，Hcy能促進(jìn)血管平滑肌增殖，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可影響凝血功能，從而促進(jìn)微血栓的形成〔6〕。以上病理改變常被認(rèn)為是瘀血和痰濁的微觀病理表現(xiàn)〔7〕。黃月芳等〔8〕選擇符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證屬風(fēng)痰瘀血痹阻證的急性腦梗死病人80例，用化痰通絡(luò)湯合牽正散加常規(guī)西醫(yī)治療法，降低同型半胱氨酸的水平明顯優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療組，提示祛風(fēng)化痰通絡(luò)，痰瘀共治可降低Hcy水平，更有效的防治急性腦梗死。

1.3毒邪 痰瘀積聚，在體內(nèi)蘊(yùn)結(jié)日久，凝聚不散，化生為內(nèi)毒。內(nèi)毒是機(jī)體病理產(chǎn)物蘊(yùn)積或臟腑功能失調(diào)及氣血運(yùn)行不暢導(dǎo)致的生理代謝產(chǎn)物不能及時(shí)有效排出化生而來(lái)。津凝為痰、血滯為瘀，痰瘀蘊(yùn)結(jié)不去壅塞脈道化生為“瘀毒”或“濁毒”。Hcy是體內(nèi)一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物。各種原因?qū)е碌目崭寡獫{總Hcy水平高于10 μmol/L稱為HHcy〔9〕。Hcy損傷的靶器官之一為血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷過(guò)程中可產(chǎn)生大量的氧自由基和代謝產(chǎn)物，機(jī)體無(wú)法清除這些物質(zhì)，積聚體內(nèi)日久而成為有害物質(zhì)，這些物質(zhì)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血栓的形成、促使血小板活化與聚集〔10〕。在HHcy發(fā)生發(fā)展過(guò)程中代謝產(chǎn)物的蓄積不僅是繼發(fā)性的病理產(chǎn)物，又作為致病因素加重病變損傷，成為疾病發(fā)展加重的重要因素，這與中醫(yī)學(xué)痰瘀毒等病理產(chǎn)物是類似的。

2 營(yíng)衛(wèi)“由絡(luò)以通，交會(huì)生化”異常在HHcy發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1脈絡(luò)學(xué)說(shuō)“營(yíng)衛(wèi)理論” 脈絡(luò)學(xué)說(shuō)是探討脈絡(luò)病變發(fā)生發(fā)展、基本病理變化、臨床癥候特征及辨證治療用藥規(guī)律的理論〔11〕。結(jié)合氣血相關(guān)的中醫(yī)理論，“營(yíng)在脈中，衛(wèi)在脈外”(《內(nèi)經(jīng)》)，歷代醫(yī)家對(duì)于營(yíng)衛(wèi)理論的論述顯示其在“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”生理、病理、傳變、治療方面的重要指導(dǎo)價(jià)值：“血脈營(yíng)衛(wèi)，周流不休”(《內(nèi)經(jīng)》)，“營(yíng)衛(wèi)不通，血凝不流”(《傷寒論》)，“血脈相傳，壅塞不通”(《金匱要略》)，“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”(《難經(jīng)》)〔12〕。

2.2營(yíng)衛(wèi)“由絡(luò)以通，交會(huì)生化”異常與HHcy血癥 營(yíng)在脈中，衛(wèi)在脈外，《素問(wèn)·氣穴論》云：“孫絡(luò)三百六十五穴會(huì)……以通榮衛(wèi)”說(shuō)明脈絡(luò)末端的孫絡(luò)是營(yíng)衛(wèi)交會(huì)之處，明代張景岳《類經(jīng)·孫絡(luò)溪谷之應(yīng)》亦注云：“表里之氣，由絡(luò)以通，故以通營(yíng)衛(wèi)”。孫絡(luò)與西醫(yī)學(xué)的微血管在解剖結(jié)構(gòu)上具有同一性，明代錢雷《人鏡經(jīng)附錄》言：“十二經(jīng)生十五絡(luò)，十五經(jīng)絡(luò)生一百八十系絡(luò)，系絡(luò)生一百八十纏絡(luò)，纏絡(luò)生三萬(wàn)四千孫絡(luò)”顯示其數(shù)量達(dá)160多億根?！敖粫?huì)”為會(huì)合聚集之意，如《說(shuō)文解字》釋：“交會(huì)，會(huì)合也。”指多維多向的匯聚及影響?！吧奔葱螝廪D(zhuǎn)化之意，正如《類經(jīng)》載：“化，生化也，有生化而后有萬(wàn)物，有萬(wàn)物而后有終始”。孫絡(luò)是向臟腑滲灌氣血的途徑，亦是營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化的場(chǎng)所，為向臟腑組織滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換的場(chǎng)所，對(duì)維持津、液、精、血、氣相互轉(zhuǎn)化的物質(zhì)交換與能量代謝具有重要作用。

營(yíng)衛(wèi)“由絡(luò)以通、交會(huì)生化”異常，當(dāng)氣血津液相互轉(zhuǎn)化或互滲互換障礙時(shí)，產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，如《研經(jīng)言·原營(yíng)衛(wèi)》所言：“惟血隨榮氣而行，故榮氣傷則血瘀，津隨衛(wèi)氣而行，故衛(wèi)氣衰則津?！?。若營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化異常，脈絡(luò)中血滯為瘀，正如《傷寒論》云：“營(yíng)衛(wèi)不通，血凝不流”；氣不布津，津凝為痰，痰濁瘀血壅滯而損傷孫絡(luò)；其濡養(yǎng)代謝功能異常，致使臟腑組織失于濡養(yǎng)導(dǎo)致代謝廢物蓄積而成毒；或痰瘀在體內(nèi)蘊(yùn)結(jié)日久化為熱毒，進(jìn)而形成痰、瘀、毒互相膠結(jié)的惡性病理循環(huán)。

研究發(fā)現(xiàn)，各種致病因素在引起大血管損傷的同時(shí)或之前同樣會(huì)損傷微血管，最終引發(fā)微循環(huán)灌注的不足〔13〕。微血管是循環(huán)系統(tǒng)末端的基本結(jié)構(gòu)，是從大循環(huán)到臟器循環(huán)直至組織細(xì)胞血流灌注的重要途徑，既承擔(dān)著血液的運(yùn)輸功能，又是細(xì)胞與外環(huán)境之間物質(zhì)交換、能量代謝與信息調(diào)控的重要途徑和場(chǎng)所。大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，人類許多重大疾病如心、腦、腎重要臟器疾病的發(fā)生發(fā)展與微血管病理改變有著密切和直接的關(guān)系。Hcy是體內(nèi)一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其水平的升高與心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎病等疾病密切相關(guān)。并且HHcy與“孫絡(luò)—微血管”關(guān)系密切，吳紅光等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥組(并發(fā)糖尿病腎病或視網(wǎng)膜病變)Hcy水平明顯高于無(wú)微血管并發(fā)癥組。肖錦華等〔15〕也發(fā)現(xiàn)HHcy是2型糖尿病微血管病變的重要危險(xiǎn)因素，測(cè)定糖尿病患者血漿Hcy水平有助于檢測(cè)、判斷糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展。而且糖尿病甲襞微循環(huán)障礙與血清同型半胱氨酸水平呈正相關(guān)〔16〕。另外，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為痰濁、瘀血、毒邪互阻于血脈，為HHcy發(fā)病之標(biāo)，痰瘀毒交阻是病機(jī)關(guān)鍵。因此，HHcy的發(fā)病機(jī)理與營(yíng)衛(wèi)“由絡(luò)以通、交會(huì)生化”異常，氣血津液互滲互換或相互轉(zhuǎn)化障礙而形成生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物相吻合，從“孫絡(luò)—微血管”病變?yōu)榍腥朦c(diǎn)探討HHcy的發(fā)生機(jī)制將為HHcy的治療提供新的靶標(biāo)。

3 通心絡(luò)對(duì)HHcy血癥的干預(yù)作用

3.1通心絡(luò)組方特點(diǎn) 通心絡(luò)為治療“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的代表方藥，在絡(luò)病理論指導(dǎo)下研制而成，以益氣活血，搜風(fēng)通絡(luò)為組方原則，方中人參為君藥，補(bǔ)益心氣，使運(yùn)血有力，心之絡(luò)脈暢通；全蝎搜風(fēng)通絡(luò)、水蛭化瘀通絡(luò)同為臣藥；蜈蚣搜風(fēng)解痙，土鱉蟲活血通絡(luò)合水蛭并用搜剔絡(luò)中之瘀，蟬蛻息風(fēng)止痙，合全蝎搜風(fēng)解痙，止絡(luò)脈絀急，赤芍涼血散血，酸棗仁養(yǎng)血安神，共為佐藥；降香、冰片芳香為使藥引諸藥入絡(luò)。以上諸藥配合，補(bǔ)益心氣以固本虛，通暢脈絡(luò)，搜風(fēng)解痙，祛除邪氣，使正氣存內(nèi)，氣旺則血行，邪去則脈絡(luò)暢通。因此，通心絡(luò)搜剔疏通的用藥規(guī)律體現(xiàn)了“絡(luò)以通為用”的絡(luò)病治療總則。

3.2通心絡(luò)對(duì)HHcy血癥合并高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的治療作用 頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)與缺血性腦血管疾病密切相關(guān)，HHcy與高血壓同時(shí)存在對(duì)CAS的發(fā)生發(fā)展具有疊加作用〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)〔18〕，通心絡(luò)聯(lián)合阿托伐他汀較單用阿托伐他汀治療HHcy合并高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化療效更佳，其機(jī)制可能與通心絡(luò)具有減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、降脂、調(diào)節(jié)凝血以及纖溶系統(tǒng)之間的平衡相關(guān)。為了進(jìn)一步研究通心絡(luò)的作用機(jī)制，夏天〔19〕檢測(cè)了43例HHcy合并高血壓患者血Hcy、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)-1，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)聯(lián)合依那普利、葉酸和維生素B6組較單純西藥組對(duì)以上指標(biāo)改善效果更明顯，說(shuō)明通心絡(luò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到了一定的保護(hù)作用。

3.3通心絡(luò)對(duì)心血管疾病患者Hcy水平的影響 冠心病患者存在HHcy已被許多研究所證實(shí)，方穗雄〔20〕研究表明，通心絡(luò)能降低冠心病患者的Hcy水平，并能改善患者臨床癥狀和動(dòng)態(tài)心電圖。也有研究〔21〕發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)能緩解冠心病穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征患者的臨床癥狀，降低血漿Hcy水平，說(shuō)明通心絡(luò)對(duì)心血管疾病的治療作用可能與降低血漿Hcy水平有關(guān)。

3.4通心絡(luò)對(duì)腦血管病患者Hcy水平的影響 周雪蓮〔22〕使用通心絡(luò)聯(lián)合腦梗死一般治療藥物治療了200例腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)組較一般治療藥物組降低了腦梗死復(fù)發(fā)率，其機(jī)制可能與通心絡(luò)降低了Hcy和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平有關(guān)。另有臨床研究〔23，24〕也證實(shí)了通心絡(luò)治療腦梗死患者可明顯改善患者Hcy、hs-CRP、凝血功能、血脂水平及生活質(zhì)量。

3.5通心絡(luò)對(duì)Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的干預(yù)作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞是Hcy作用的靶器官，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用是通心絡(luò)對(duì)心腦血管保護(hù)作用的重要途徑之一。梁俊清等〔25〕用3%的高蛋氨酸飼料喂養(yǎng)雄性Wistar大鼠，建立HHcy血癥模型，模型組血液中血管緊張素(Ang)Ⅱ、ET、血栓素(TXA2)含量升高，前列環(huán)素(PGI2)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活力和NO含量明顯降低，而通心絡(luò)干預(yù)組明顯改善上述指標(biāo)，說(shuō)明HHcy可影響血管的內(nèi)皮依賴性舒縮功能，通心絡(luò)可改善上述功能異常，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)內(nèi)皮舒縮因子的平衡及抑制自由基的過(guò)量生成有關(guān)。吳琳等〔26〕進(jìn)一步探討了通心絡(luò)膠囊對(duì)Hcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，采用Hcy誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)，發(fā)現(xiàn)Hcy組細(xì)胞生存活性、SOD mRNA表達(dá)及細(xì)胞培養(yǎng)液SOD含量降低，丙二醛(MDA)含量升高，通心絡(luò)預(yù)孵育后可改善上述指標(biāo)變化，說(shuō)明通心絡(luò)對(duì)同型半胱氨酸誘導(dǎo)的HUVECs損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)。陳燕銘等〔27〕發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可導(dǎo)致Hcy損傷的內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)譜改變，這些改變的基因與細(xì)胞發(fā)生了氧化應(yīng)激、凋亡等過(guò)程相關(guān)。

綜上，營(yíng)衛(wèi)“由絡(luò)以通，交會(huì)生化”理論是脈絡(luò)學(xué)說(shuō)的核心理論，對(duì)于防治復(fù)雜的血管病變具有重要意義，對(duì)HHcy的病機(jī)特點(diǎn)也有了新認(rèn)識(shí)。通心絡(luò)為脈絡(luò)學(xué)說(shuō)指導(dǎo)下研制而成的復(fù)方中成藥，體現(xiàn)了脈絡(luò)病變“絡(luò)以通為用”的治療總則，臨床研究已證實(shí)通心絡(luò)對(duì)HHcy具有明顯的干預(yù)作用，同時(shí)在體和離體實(shí)驗(yàn)表明通心絡(luò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用顯著。因此，以脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)深入探討HHcy的發(fā)病機(jī)制，可為HHcy的防治提供新思路。

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〔2017-01-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

R-1

A

1005-9202(2017)19-4918-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.103

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(No.2012CB518606)；河北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(No.16277284)

1 國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病) 2 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科 3 河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 4 石家莊市第二醫(yī)院 5 河北省中醫(yī)院

位 庚(1980-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病的研究。