姚文健 白 玉 趙寶生

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 衛(wèi)輝 453100)

吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的臨床療效

姚文健 白 玉1趙寶生

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 衛(wèi)輝 453100)

目的 觀察吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法 52例晚期食管癌患者分為對照組26例，采用奧沙利鉑+氟尿嘧啶，實驗組26例，采用吉非替尼+奧沙利鉑+氟尿嘧啶。治療4個周期后觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 對照組和實驗組的有效率分別為34.6%、53.8%；疾病控制率分別為61.5%、84.6%；近期療效實驗組較對照組有明顯優(yōu)勢(P<0.05)；最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹和腹瀉。與對照組相比，實驗組的皮疹及腹瀉發(fā)生率較高(P<0.05)，但均為Ⅰ～Ⅱ級，對癥治療后均緩解。結(jié)論 靶向藥物吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效要優(yōu)于奧沙利鉑加氟尿嘧啶，且不良反應(yīng)輕，患者耐受性好。

吉非替尼；食管癌；靶向治療

食管癌是我國高發(fā)惡性腫瘤之一，70%～80%的患者在就診時已屬晚期，姑息性化療是晚期食管癌患者的主要治療手段〔1〕。對于一線化療無反應(yīng)或治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且一般狀況良好的患者仍需接受二線治療，然而目前尚無標準的二線治療方案。隨著分子靶向藥物研究的進步，為晚期食管癌治療提供了新的選擇。吉非替尼是選擇性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑，通過與三磷酸腺苷競爭EGFR-TK催化區(qū)的結(jié)合位點，阻斷EGFR-TK信號傳導，從而起到抗腫瘤的作用〔2〕。本文總結(jié)分析了吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年3月至2009年8月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院胸外科收治的52例晚期食管癌患者為研究對象。納入標準：①經(jīng)細胞學或組織病理學確診為晚期食管癌；②均接受過一線順鉑+5-氟尿嘧啶標準方案化療，但一線化療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；③根據(jù)實體腫瘤客觀療效評定標準(RESIST)〔3〕至少有1個可測量的靶病灶；④患者年齡大于40歲，小于80歲，KPS評分>60分，預(yù)計生存期>4個月；⑤骨髓造血功能良好，心、肝、腎功能基本正常；⑥所有患者均簽署知情同意書?；颊唠S機分為對照組和實驗組各26例。對照組男12例，女14例，40～65歲10例，病理分期Ⅲ期11例，Ⅳ期15例。實驗組男14例，女12例；40～65歲組12例；病理分期Ⅲ期13例，Ⅳ期13例。兩組性別、年齡、病理分期等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組：奧沙利鉑120 mg·m-2·d-1，第1天靜脈滴注，5-氟尿嘧啶500 mg·m-2·d-1，第1～5天靜脈滴注，28 d為1個周期。實驗組：化療方案同對照組，患者同時口服吉非替尼(商品名：易瑞沙，英國阿斯利康公司)250 mg/d，28 d為1個周期。所有患者用藥至4個周期或直至疾病進展或出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。每個周期前對患者進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、CT檢查，并詳細記錄患者不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 按照RECIST評價標準，治療完成4個周期后進行療效評價。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：靶病灶最長徑之和至少減少30%；病變進展(PD)：靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，至少增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶；病變穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間。以CR+ PR計算有效率(RR)，以CR+ PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

1.3.2 不良反應(yīng) 按照化療藥物毒副反應(yīng)分級標準(NCI-CTCAE)進行評定和分級(0～Ⅳ級)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件進行Fisher精確概率法。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 對照組和實驗組的RR分別為34.6%(CR 0例，PR 9例，SD 7例，PD 10例)、53.8%(CR 0例，PR 14例，SD 8例，PD 4例)；DCR分別為61.5%、84.6%。實驗組的近期療效要優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 最常見藥物不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹及腹瀉。與對照組皮疹〔2例(7.6%)〕及腹瀉發(fā)生率〔4例(15.4%)〕相比，實驗組皮疹〔8例(30.8%)〕及腹瀉〔12例(46.2%)〕均較高(P<0.05)，但均為Ⅰ～Ⅱ級，對癥治療后癥狀皆可緩解，患者能夠耐受并繼續(xù)完成治療。對照組骨髓抑制〔7例(23.9%)〕及惡心嘔吐〔18例(69.2%)〕的發(fā)生率與實驗組〔6例(23.1%)、16例(61.5%)〕無明顯差異(P<0.05)。

3 討 論

晚期食管癌患者一般采用藥物進行保守治療，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案被認為是治療食管癌的一線標準化療方案，已廣泛用于治療晚期食管癌，但該方案的有效率僅為33%～36%〔4〕。對于一線化療失敗的患者仍需接受二線治療，然而目前尚無標準的二線方案。奧沙利鉑是新型第3代鉑類化療藥，與順鉑無交叉耐藥，并且抗癌活性強、副反應(yīng)輕，用奧沙利鉑替代順鉑是常用的二線化療方案之一〔5〕。

然而傳統(tǒng)化療藥物具有殺傷沒有靶向性，容易損傷正常細胞的缺點。隨著生物學技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域的快速發(fā)展，靶向治療藥物憑借其特異性和靶向性，已成為食管癌治療的主要研究方向。吉非替尼通過阻斷信號轉(zhuǎn)導抑制EGFR的磷酸化，并能抑制絲裂原活化蛋白激酶的活化從而促進細胞凋亡，還能抑制腫瘤血管生成，從多方面發(fā)揮抗腫瘤作用。吉非替尼對多種腫瘤都有顯著抑制作用，目前其治療晚期及轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的療效已得到廣泛認可，但用于治療晚期食管癌的研究還較少。

多種上皮源性惡性腫瘤均表達EGFR受體，資料顯示食管癌EGFR的表達率高達40%～70%〔6〕。已有體外實驗表明吉非替尼對食管癌細胞有明顯的抑制作用〔7〕。臨床研究也發(fā)現(xiàn)吉非替尼對晚期食管癌有明顯療效，可作為食管癌的治療選擇之一〔8,9〕。本研究發(fā)現(xiàn)尼吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療的有效率及疾病控制率要優(yōu)于奧沙利鉑加氟尿嘧啶，雖然皮疹和腹瀉的發(fā)生率有所升高，但反應(yīng)較輕、患者均可耐受，沒有加重其他不良反應(yīng)，因此可以認為靶向藥物吉非替尼聯(lián)合化療治療晚期食管癌是安全有效的。但由于本研究樣本量較小，尚需要擴大樣本進一步研究。

1 Jemal A,Siegel R,Ward E,etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2007;57(1):43-66.

2 楊 鷺,劉敘儀,方 健,等.吉非替尼治療91例晚期非小細胞肺癌療效分析〔J〕.中華腫瘤雜志,2006;28(6):474-7.

3 Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,etal.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000;92(3):205-16.

4 Yamazaki K,Hironaka S,Boku N,etal.A retrospective study of second-line chemotherapy for unrespectable or recurrent squamous cell carcinoma of the esophagus refractory to chemotherapy with 5-fluorouracil plus platinum〔J〕.Int J Clin Oncol,2008;13(2):150-5.

5 劉晨暉.晚期食管癌二線化療藥物的研究進展〔J〕.安徽醫(yī)藥,2004;33(2):161-2.

6 何向明.分子靶點藥物治療食管癌的臨床研究進展〔J〕.中國腫瘤,2009;18(2):300-3.

7 王利平,符鵬程,張 華,等.吉非替尼聯(lián)合氟尿嘧啶對食道癌細胞增殖的抑制作用〔J〕.實用醫(yī)學雜志,2011;27(3):378-81.

8 石 敏,李黎波,鄭 航,等.吉非替尼單藥治療晚期食管癌的初步觀察〔J〕.解放軍醫(yī)學雜志,2008;33(8):1045.

9 Ferry DR,Anderson M,Beddard K,etal.A phase Ⅱ study of gefitinib monotherapy in advanced esophageal adenocarcinoma:evidence of gene expression,cellular and clinical response〔J〕.Clin Cancer Res,2007;13(19):58-69.

〔2015-12-04修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

河南省衛(wèi)生廳資助課題(No.200803081)

趙寶生(1966-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事食管癌的研究。

姚文健(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事食管癌研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)13-3237-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.052

1 新鄉(xiāng)醫(yī)學院病理學教研室