張?jiān)聭?zhàn)，徐 峰

·新進(jìn)展·

偏頭痛共病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

張?jiān)聭?zhàn)1，徐 峰2*

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率，由于反復(fù)發(fā)作，易導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和藥物濫用等。研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與腦梗死、腦出血、抑郁癥、癲癇、不寧腿綜合征、眩暈、哮喘、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病、心血管疾病等存在共病關(guān)系，然而具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。本文將偏頭痛與其共病的可能發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為偏頭痛與其共病的治療提供新方向。

偏頭痛；共病現(xiàn)象；發(fā)病機(jī)制

張?jiān)聭?zhàn)，徐 峰.偏頭痛共病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(3)：360-364.[www.chinagp.net]

ZHANG Y Z,XU F.Recent developments in the pathogenesis of comorbidities of migraine[J].Chinese General Practice，2017，20(3)：360-364.

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具體發(fā)病機(jī)制不詳，具有較高的發(fā)病率，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)男性偏頭痛患病率約為6%，女性約為18%[1]。偏頭痛是一種嚴(yán)重且可致殘的疾病，由于其反復(fù)發(fā)作，易導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[2]，增加藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)[3]。共病主要是指患有某種疾病的同時(shí)患有其他疾病[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛可與多種疾病共存，并且在發(fā)病機(jī)制上有一定的聯(lián)系，但具體機(jī)制尚不明確。本文對(duì)偏頭痛與其共病的可能發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 偏頭痛與腦梗死

偏頭痛與腦梗死的關(guān)系一直備受關(guān)注，是研究的熱點(diǎn)。多項(xiàng)Meta 分析證實(shí)了偏頭痛是發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，偏頭痛有增加缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。ETMINAN等[5]發(fā)現(xiàn)，無(wú)先兆偏頭痛患者的缺血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為1.83，有先兆偏頭痛的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比更高，可達(dá)到2.27。關(guān)于偏頭痛

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

(1)系統(tǒng)闡述了偏頭痛與其他多種臨床疾病的共病關(guān)系和可能的發(fā)病機(jī)制。(2)可能引起臨床醫(yī)生對(duì)偏頭痛及其共病診治的更加重視，激發(fā)其對(duì)偏頭痛共病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索研究。

共病腦梗死的具體機(jī)制仍不明確，可能包括:(1) 血管痙攣：血管痙攣限制了血流，導(dǎo)致受累血管支配區(qū)域腦組織灌注較低。STONE等[7]研究發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣可能是腦梗死的病因，尤其是年輕人出現(xiàn)的腦梗死。HARRIOTT等[8]認(rèn)為血管痙攣可能僅是部分偏頭痛患者發(fā)生腦梗死的機(jī)制，并不能代表全部。(2)血管內(nèi)皮功能障礙：偏頭痛患者容易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷，闡明內(nèi)皮細(xì)胞、偏頭痛和腦卒中三者之間的關(guān)系，為靶向治療偏頭痛患者發(fā)生腦卒中提供了可能[8]。(3)血管活性和炎性因子：HAMPTON等[9]研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者頭痛急性發(fā)作時(shí)血清血管加壓素是升高的。(4)內(nèi)皮修復(fù)：內(nèi)皮修復(fù)可以抵消內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的血管老化和心腦血管疾病。LIMAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，有先兆偏頭痛發(fā)作史的女性患者血液循環(huán)中CD62E(+)AnnexinV(+) 和 CD144(+)AnnexinV(+)明顯升高，但是內(nèi)皮修復(fù)是否是偏頭痛患者發(fā)生腦卒中的機(jī)制仍不明確。(5)血小板聚集：COUCH 等[11]證實(shí)與無(wú)偏頭痛病史的對(duì)照組比較，偏頭痛組患者血小板聚集性明顯增強(qiáng)。(6)頸動(dòng)脈夾層：頸動(dòng)脈夾層是年輕人發(fā)生腦卒中的最常見原因。夾層內(nèi)部的血腫可以引起血管的狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致栓塞性腦梗死。一項(xiàng)納入99例18～65歲患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈夾層與偏頭痛具有相關(guān)性〔OR=3.6，95%CI(1.5,8.6)〕[12]。(7)皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制(CSD):偏頭痛視覺(jué)先兆時(shí)經(jīng)過(guò)大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元去極化腦電活動(dòng)，以3 mm/min向外周擴(kuò)散，緊隨其后的是強(qiáng)烈超極化波，即神經(jīng)元興奮性過(guò)度增高后導(dǎo)致皮質(zhì)活動(dòng)的抑制，皮質(zhì)擴(kuò)散抑制導(dǎo)致氧耗增加和腦組織缺氧[13]，可誘發(fā)腦卒中。(8) 卵圓孔未閉(PFO):有研究認(rèn)為卵圓孔未閉封堵術(shù)可以改善復(fù)發(fā)性腦卒中[14]和難治性偏頭痛[15]患者的臨床癥狀，但這并未得到Meta分析的證實(shí)[16]。(9)基因因素：由于家族性偏癱型偏頭痛的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致偏頭痛相關(guān)基因與腦梗死之間的聯(lián)系日益得到重視，然而在ATP1A2基因中，僅rs2070704位點(diǎn)多態(tài)性與腦梗死有一定的相關(guān)性[17]。

2 偏頭痛與腦出血

偏頭痛與腦梗死關(guān)系密切，與腦出血發(fā)病是否有關(guān)的研究甚少，不過(guò)2013年SACCO等[18]進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛有增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是偏頭痛共病腦出血的具體機(jī)制不詳，可能包括以下幾方面：(1)偏頭痛患者血管內(nèi)皮功能障礙引起血管壁改變可能導(dǎo)致了腦出血[19]。(2)偏頭痛并發(fā)的血管危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈高血壓或血小板功能障礙可能導(dǎo)致了腦出血[20]。(3)偏頭痛患者非甾體抗炎藥的應(yīng)用可能導(dǎo)致腦出血[21]。(4)結(jié)構(gòu)性腦部病變?nèi)鐒?dòng)靜脈畸形可能是偏頭痛患者腦出血的另一原因[22]。

3 偏頭痛與抑郁癥

偏頭痛患者除了具有頭痛相關(guān)的軀體癥狀，還可伴有焦慮、抑郁，甚至自殺傾向。HUNG 等[23]通過(guò)對(duì) 106 例重度抑郁癥的患者歷經(jīng)2年隨訪發(fā)現(xiàn)，同時(shí)伴有偏頭痛的患者抑郁嚴(yán)重程度明顯高于不伴有偏頭痛的抑郁患者。RADAT等[24]調(diào)查了5 417例偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)67%的患者有焦慮情緒，59%的患者抑郁和焦慮情緒共存。偏頭痛共病抑郁癥的機(jī)制目前尚不清楚，可能與以下因素有關(guān):(1) 環(huán)境性危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期偏頭痛發(fā)作導(dǎo)致抑郁癥患者生活質(zhì)量下降，進(jìn)而導(dǎo)致其情緒更加低落。BRESLAU等[25]研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與抑郁癥存在雙向影響。(2)5-羥色胺失調(diào)可能是抑郁癥的病理機(jī)制。HAMEL[26]證實(shí)偏頭痛發(fā)作過(guò)程中，血清5-羥色胺水平是升高的，而在發(fā)作間歇期是降低的。5-羥色胺功能低下可能促發(fā)CSD，增加了參與偏頭痛發(fā)病的三叉神經(jīng)通路的敏感性。(3)基因遺傳因素。STAM等[27]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，偏頭痛共病抑郁癥的遺傳度為 0.56(其中無(wú)先兆偏頭痛者為 0.77，有先兆偏頭痛者為 0.96)，證明抑郁癥與偏頭痛，特別是有先兆偏頭痛患者存在雙向關(guān)聯(lián)，至少一定程度上說(shuō)明兩者具有共同的遺傳背景。(4)多巴胺。獨(dú)特的多巴胺D2受體基因型已被證實(shí)與先兆偏頭痛、焦慮與重度抑郁癥具有一定的關(guān)聯(lián)[28]。除此以外，偏頭痛前驅(qū)癥狀可以通過(guò)抗多巴胺藥物改善[29]。(5)卵巢激素。偏頭痛患者女性發(fā)病率明顯高于男性。PETERLIN等[30]研究發(fā)現(xiàn)卵巢激素似乎通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)在偏頭痛和抑郁癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

4 偏頭痛與不寧腿綜合征(RLS)

RLS指在睡前或休息時(shí)產(chǎn)生下肢不適感，迫使其下肢運(yùn)動(dòng)，持續(xù)活動(dòng)可使癥狀緩解。SCHüRKS等[31]對(duì) 31 370 例女性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約22%患有偏頭痛，這些患者發(fā)生RLS的風(fēng)險(xiǎn)增加(校正OR值為1.22)，而且還證實(shí)偏頭痛與RLS之間的聯(lián)系與有無(wú)先兆偏頭痛無(wú)關(guān)。發(fā)生這種現(xiàn)象的機(jī)制存在爭(zhēng)議，很多學(xué)者提出了不同理論:(1)易感基因：FUH等[32]研究發(fā)現(xiàn)MEIS1變異型與偏頭痛患者患RLS風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。兩者之間的關(guān)聯(lián)可能與鐵穩(wěn)態(tài)和多巴胺能系統(tǒng)失衡有關(guān)。(2)多巴胺:偏頭痛患者先兆癥狀先于偏頭痛發(fā)作出現(xiàn)是通過(guò)多巴胺介導(dǎo)的，而且使用多巴胺受體激動(dòng)劑癥狀會(huì)更加惡化[33]。有研究發(fā)現(xiàn)多巴胺作為抑制三叉頸復(fù)合體的候補(bǔ)，其通過(guò)投射方式對(duì)痛覺(jué)感受發(fā)揮抑制作用。有學(xué)者猜測(cè)這些抑制性多巴胺能傳入神經(jīng)可能源自參與RLS發(fā)病機(jī)制的下丘腦多巴胺能A11核[34]。(3)睡眠障礙：RLS導(dǎo)致的睡眠障礙可能是偏頭痛發(fā)作的誘發(fā)因素[35]。

5 偏頭痛與癲癇

偏頭痛與癲癇均是反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，兩者均有先兆但發(fā)作間期基本正常。JABBEHDARI等[36]通過(guò)對(duì)150例癲癇患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)23例患者同時(shí)患有先兆偏頭痛，26例患者患有無(wú)先兆偏頭痛。KEEZER等[37]進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與非偏頭痛患者相比，偏頭痛患者癲癇的患病率約增加了79%。從上述研究發(fā)現(xiàn)可以得出偏頭痛和癲癇存在共病關(guān)系，可能的機(jī)制有:(1) 遺傳基因。CACN1A、ATP1A2及 SCN1A 基因已被證實(shí)是家族性偏癱型偏頭痛的3種突變基因，而 SCN1A基因突變也被認(rèn)為是偏頭痛和癲癇之間最明顯的基因聯(lián)系[38]。(2) CSD。CSD被認(rèn)為是偏頭痛的機(jī)制之一，而先于CSD出現(xiàn)的是與局限性癇樣放電相關(guān)的顱神經(jīng)元興奮性增高，這種現(xiàn)象也被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，提示偏頭痛和癲癇可能有相同的機(jī)制[39]，而抗癲癇藥物能夠治療偏頭痛急性發(fā)作更加支持此種假設(shè)。

6 偏頭痛與眩暈

偏頭痛和眩暈是神經(jīng)科常見疾病，兩者存在相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)生眩暈或頭暈的概率約為51.7%，健康對(duì)照組人群發(fā)生眩暈或頭暈的概率是31.5%[40]。另外NEUHAUSER等[41]調(diào)查發(fā)現(xiàn)在頭暈患者組中偏頭痛的發(fā)病率為38%，明顯高于健康對(duì)照組(24%)，并提出了偏頭痛相關(guān)性眩暈。目前，偏頭痛與眩暈、偏頭痛相關(guān)性眩暈存在一定的相關(guān)性，其機(jī)制可能為:(1)并行的外周機(jī)制和受體機(jī)制。BALABAN[42]認(rèn)為三叉神經(jīng)、前庭和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞顯現(xiàn)出5-羥色胺、TRPV1和嘌呤受體表達(dá)的并行模式；在內(nèi)耳、腦膜和外周組織蛋白質(zhì)外滲的平行行為與中央三叉神經(jīng)和前庭通路的激活可能導(dǎo)致偏頭痛與前庭疾病的共存。還有研究認(rèn)為處理臂旁前和丘腦前通路中的傳入前庭和疼痛信息的疊加效應(yīng)可以解釋偏頭痛和共病眩暈的現(xiàn)象[43]。DRUMMOND[44]發(fā)現(xiàn)此種疊加效應(yīng)能夠解釋偏頭痛患者的眩暈易感性增加現(xiàn)象。(2) 基因機(jī)制。BAHMAD等[45]通過(guò)對(duì)23 例有家族史的偏頭痛性眩暈患者觀察，發(fā)現(xiàn)在染色體 5q35 上的 rs244895 和 D5S2073 位點(diǎn)之間包含著致病基因，因此認(rèn)為偏頭痛性眩暈是一種常染色體遺傳疾病。

7 偏頭痛與支氣管哮喘

不少研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與支氣管哮喘(哮喘)之間存在密切關(guān)系[46-47]。CZERWINSKI等[48]通過(guò)對(duì)3 731例孕婦進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者患有哮喘的概率是非偏頭痛患者的1.38倍。從上述研究發(fā)現(xiàn)可以得出偏頭痛和哮喘存在共病關(guān)系，具體機(jī)制不詳，可能與以下因素有關(guān):(1) 組胺。哮喘患者體內(nèi)組胺成分可能通過(guò)血管舒張和炎性反應(yīng)方式在偏頭痛發(fā)作過(guò)程中起到一定作用[49]。GAZERANI等[50]研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者體內(nèi)的IgE和組胺水平明顯高于健康對(duì)照組，而且處于發(fā)作期的偏頭痛患者體內(nèi)的組胺水平明顯高于非發(fā)作期的偏頭痛患者。(2) 食物因素：過(guò)敏體質(zhì)的患者進(jìn)食特殊食物可能會(huì)誘發(fā)過(guò)敏，而此種食物也可能是偏頭痛的誘發(fā)因素，如巧克力、咖啡、牛奶等。GRANT[51]調(diào)查證實(shí)避免進(jìn)食上述食物可以明顯減輕偏頭痛患者的頭痛癥狀，甚至85%的患者能夠保持偏頭痛不發(fā)作。(3)遺傳基因：偏頭痛和哮喘都有一定家族遺傳性。ARTTO等[52]研究發(fā)現(xiàn)在偏頭痛家族中偏頭痛與非偏頭痛患者相比，發(fā)生過(guò)敏癥的OR值是1.83。

8 偏頭痛與顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病

STUGINSKI-BARBOSA等[53]通過(guò)對(duì)93例患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、對(duì)照、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，偏頭痛咀嚼肌處壓痛達(dá)54%〔OR=3.0，95%CI(1.1，8.9)〕，顳下頜關(guān)節(jié)處壓痛61%〔OR=4.7，95%CI(1.5,14.5)〕。另外ZENKEVICH等[54]研究發(fā)現(xiàn)，與間歇性偏頭痛患者相比，慢性偏頭痛發(fā)生顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的頻率更高(28.5%與47.5%)，發(fā)生咀嚼肌肌筋膜疼痛綜合征相關(guān)的功能障礙也更加頻繁。從上述研究發(fā)現(xiàn)可以得出偏頭痛和顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病存在共病關(guān)系，具體機(jī)制不詳，可能與以下因素有關(guān):(1)咀嚼肌可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生痛覺(jué)沖動(dòng)，是一種外周致敏源，促進(jìn)疼痛慢性化，引發(fā)偏頭痛。(2)咀嚼肌功能紊亂可反映中樞敏化和傳出的疼痛控制障礙[54]。

9 偏頭痛與心血管疾病

偏頭痛已經(jīng)被證實(shí)為腦梗死的危險(xiǎn)因素，近年來(lái)也有多項(xiàng)研究證實(shí)了偏頭痛有增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[55-56]。BIGAL等[55]通過(guò)對(duì)11 345例患者進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，偏頭痛與心肌梗死具有相關(guān)性〔OR=2.2，95%CI(1.7,2.8)〕。SCHER等[56]進(jìn)行的偏頭痛遺傳流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，偏頭痛患者具有發(fā)生心血管疾病更多的危險(xiǎn)因素，如吸煙〔OR=1.43，95%CI(1.1，1.8)〕，高血壓〔OR=1.76，95%CI(1.04,3.0)〕，女性患者口服避孕藥〔OR=2.06，95%CI(1.05,4.0)〕。SACCO等[57]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加〔合并校正效應(yīng)估計(jì)值=1.33，95%CI(1.08,1.64)，P=0.007〕，發(fā)生心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)增加〔合并校正效應(yīng)估計(jì)值=1.29，95%CI(1.17,1.43)，P<0.001〕。關(guān)于偏頭痛共病心血管疾病的具體機(jī)制尚不明確，可能包括:(1)偏頭痛患者具有更多發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素[56,58]。(2)CSD。CSD可能通過(guò)減少腦血流，激活炎癥事件的級(jí)聯(lián)效應(yīng)進(jìn)而引起腦損害，包括腦部以外的心血管病變。(3)基因因素。SCHER等[59]證實(shí)伴有先兆偏頭痛患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是與MTHFR C677T基因型相關(guān)的，而且MTHFR C677T基因型是獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素之外的。

偏頭痛與腦梗死、腦出血、抑郁癥、癲癇、RLS、眩暈、哮喘、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病、心血管疾病等共病的概率高于普通人，然而其具體機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步調(diào)查研究，以便對(duì)偏頭痛與其共病的臨床治療提供幫助。

作者貢獻(xiàn)：張?jiān)聭?zhàn)進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；徐峰進(jìn)行審校。

本文無(wú)利益沖突。

本文檢索策略：主要檢索詞為Migraine，Comorbidity;檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed和Web of Science(SCI)。

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(本文編輯：趙躍翠)

Recent Developments in the Pathogenesis of Comorbidities of Migraine

ZHANGYue-zhan1,XUFeng2*

1.DepartmentofEmergency,LianyungangHospitalofTraditionalChineseMedicine,Lianyungang222004,China2.DepartmentofEmergency,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China

*Correspondingauthor:XUFeng，Doctoralsupervisor;E-mail：sz_xf@suda.edu.cn

Migraine is a type of recurrent disease of the nervous system with a high prevalence.Due to recurrent attacks,migraine often results in a decline of life quality and drug abuse,and so forth.Some studies have found comorbid relationship between migraine and cerebral infarction,cerebral hemorrhage,depression,epilepsy,restless legs syndrome,vertigo,asthma,temporomandibular disorders,cardiovascular disease,and so on,but the related specific pathogenesis is still unclear.This article reviewed the recent developments in the possible pathogenesis of migraine and its comorbidities,hoping to provide a new direction for the treatment of migraine and its comorbidities.

Migraine disorders;Comorbidity;Pathogenesis

R 747.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.03.018

2016-09-25；

2016-11-20)

1.222000江蘇省連云港市中醫(yī)院急診科

2.215000江蘇省蘇州市，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科

*通信作者：徐峰，博士生導(dǎo)師；E-mail：sz_xf@suda.edu.cn