范盾聰，何亦君，馬殷浩（海寧市人民醫(yī)院藥學部，浙江海寧314400）

口服抗凝藥物在血液透析并發(fā)心房顫動患者中的應用進展

范盾聰＊，何亦君，馬殷浩#（海寧市人民醫(yī)院藥學部，浙江海寧314400）

目的：了解口服抗凝藥物在血液透析并發(fā)心房顫動患者中的應用進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就華法林、阿司匹林和新型口服抗凝藥物在血液透析并發(fā)心房顫動患者抗凝治療中的應用進展進行歸納和總結。結果：血液透析并發(fā)心房顫動患者腦卒中和血栓事件風險增高，同時具出血傾向，應合理使用抗凝藥物。阿司匹林不能預防因心房顫動凝血異常引發(fā)的血栓；而華法林在血液透析患者中的臨床應用尚存在爭議；阿哌沙班是目前唯一獲美國FDA批準用于血液透析患者的新型口服抗凝藥物。結論：有效控制血液透析并發(fā)心房顫動患者的多種出血因素以及平衡腦卒中和出血風險仍是該領域臨床研究的一項難題，阿哌沙班是血液透析并發(fā)心房顫動患者抗凝治療的新選擇。

終末期腎??；血液透析；心房顫動；抗凝；血栓

心房顫動是最常見的心律失常，具有心室率紊亂、心收縮障礙和心房附壁血栓形成等特征，其主要危害為心排出量降低、血栓形成和卒中風險增加，可導致腦卒中和肢體動脈栓塞（嚴重者甚至需要截肢）等。在終末期腎病[ESRD，肌酐清除率（Cr）＜15 mL/min]患者中，心房顫動的發(fā)病率高達7%～27%[1]。一項Meta分析顯示，合并心房顫動的ESRD患者病死率和腦卒中的發(fā)生率（分別為26.9%和5.2%）明顯高于未合并心房顫動的ESRD患者（分別為13.4%和1.9%），故ESRD患者需長期抗凝治療[2]。ESRD患者常伴有凝血功能紊亂、血小板減少和維生素K缺乏，存在出血傾向，當患者進入維持性血液透析階段時，其高凝狀態(tài)和出血傾向均會更加明顯[3]。因此，選擇合理的抗凝方案預防血栓栓塞事件的發(fā)生，同時降低出血性并發(fā)癥風險對血液透析患者顯得尤為重要。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就華法林、阿司匹林和新型口服抗凝藥物（NOACs）在血液透析并發(fā)心房顫動患者抗凝治療中的應用研究進行歸納和總結，以期為臨床用藥提供參考。

1 華法林

華法林作為最常用的口服抗凝藥物，其主要作用機制為抑制肝微粒體內維生素K，干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ合成，導致外源性凝血途徑中斷。目前，已有較多研究肯定了華法林在降低慢性腎?。–KD）患者卒中風險的作用，CKD并發(fā)心房顫動患者在保證其國際標準化比值（INR）平穩(wěn)且未發(fā)生出血的情況下可使用華法林抗凝[4-5]。2014年，美國心房顫動管理治療的相關指南建議血栓栓塞風險（CHA2DS2-VASc）評分≥2分的患者應進行口服抗凝劑治療[6]。CKD患者在ESRD的血液透析階段通過口服華法林可以使其INR介于2.0～3.0。但Limdi NA等[7]的研究發(fā)現，腎功能嚴重受損的患者INR波動程度比輕、中度受損患者更大，易過度抗凝（INR＞4.0）。加拿大心房顫動的相關指南和國際腎病組織則認為，血液透析并發(fā)心房顫動患者不應常規(guī)使用華法林預防卒中[8]?？梢?，各國指南對于血液透析并發(fā)心房顫動患者的抗凝建議并不統一，抗凝治療已成為相關領域臨床研究的熱點問題。

1.1 華法林影響血液透析并發(fā)心房顫動患者卒中風險

Olesen JB等[9]的研究顯示，華法林可明顯降低血液透析患者缺血性卒中的發(fā)生風險[風險比（HR）＝0.44，95%置信區(qū)間（CI）（0.26，0.74），P＝0.002]。Winkelmayer WC等[10]的研究納入2 313例初診為心房顫動且首次使用華法林進行抗凝治療的血液透析患者，結果顯示華法林組患者出血性卒中的發(fā)生率是對照組的2倍多[HR＝2.38，95%CI（1.15，4.96）]。Chan KE 等[11]的研究顯示，華法林會明顯增加血液透析并發(fā)心房顫動患者新發(fā)卒中的風險[HR＝1.93，95%CI（1.29，2.90）]；如果不進行INR監(jiān)測，在初行血液透析的90 d內發(fā)生卒中的風險較高 [HR＝2.79，95%CI（1.65，4.70）]。Lee M 等[12]的一項Meta分析系統評價了華法林在血液透析并發(fā)心房顫動患者中的安全性和有效性，結果顯示華法林對缺血性卒中風險并無顯著影響[HR＝1.01，95%CI（0.65，1.57），P＝0.97]，但明顯增加了出血性卒中風險[HR＝2.30，95%CI（1.62，3.27）]?？梢姡和肝霾l(fā)心房顫動患者在臨床使用華法林降低卒中風險的做法尚存在爭議。

1.2 華法林增加血液透析并發(fā)心房顫動患者出血風險

Chan KE等[11]的研究顯示，血液透析并發(fā)心房顫動接受華法林治療的患者發(fā)生嚴重出血的風險是未使用華法林人群的近4倍。Lee M等[12]的Meta分析結果顯示，血液透析并發(fā)心房顫動患者使用華法林抗凝會增加出血風險[HR＝1.27，95%CI（1.03，1.56）]。Shah M等[13]的一項研究表明，華法林并未降低透析患者發(fā)生卒中的風險，而且增加了44%的出血風險。Holden RM等[14]隨訪了1 028例血液透析并發(fā)心房顫動患者，結果顯示華法林增加了出血事件的風險。上述研究均顯示，華法林具有潛在的出血風險，不建議作為血液透析并發(fā)心房顫動患者的常規(guī)抗凝給藥方案。

1.3 華法林增加血液透析并發(fā)心房顫動患者死亡風險

研究表明，華法林對維持性血液透析患者的病死率具有顯著影響，其原因可能為：維生素K依賴蛋白基質γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP）有抑制血管鈣化的作用，維生素K作為輔助因子在其中起重要作用，缺乏維生素K會導致嚴重的血管鈣化，然而90%的3～5期CKD患者存在功能性維生素K缺乏[15-18]。華法林是一種維生素K環(huán)氧化物還原酶抑制劑，可阻礙維生素K循環(huán)和MGP的維生素K依賴性羧化，故華法林的應用是發(fā)生鈣化防御的一個獨立危險因素[19]。已有動物實驗和人體橫斷面研究提示，血管鈣化與使用華法林治療有關[20-21]。2014年11月的Nephrol Dial Transplant雜志上發(fā)表了1篇由加拿大學者進行的單中心觀察性縱向研究，該研究表明華法林治療與患者的主動脈僵硬度加速和死亡風險增加均呈相關性[22]。

華法林的主要副作用為出血，而血液透析可使主要出血事件的發(fā)生風險增加。另外，華法林相關性血管鈣化、治療窗狹窄和療效不穩(wěn)定等因素也限制了其在血液透析并發(fā)心房顫動患者中的使用。Wizemann V等[23]的研究顯示，德國、西班牙和日本的血液透析患者華法林的使用率＜5%，美國和加拿大分別為26%和37%。由于缺乏大型的隨機對照臨床試驗數據，華法林在該人群中的使用仍然存在爭議。因此，依據CHA2DS2-VASc評分和心房顫動出血評分系統（HAS-BLED）評分指導華法林的個體化治療方案可能是臨床需要進一步研究的問題。

2 阿司匹林

血液透析患者多存在凝血功能異常，部分患者血小板活化增強，易出現血栓形成的并發(fā)癥，如血管通路反復失功可影響患者的透析質量和長期存活率等。阿司匹林的作用機制為抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成，抑制血小板聚集，防止血栓形成。故臨床可考慮給予小劑量阿司匹林治療血液透析并發(fā)心房顫動，可部分抑制血小板的活化，減少血栓形成，改善患者預后[24]。

但是，關于阿司匹林用于心房顫動患者血栓栓塞事件的價值一直存在爭議。雖然部分學者認為血栓風險較低（CHADS2-VASc評分0～1分）的患者可考慮選擇阿司匹林，但是這一建議缺乏充分證據。2006年，日本的一項多中心隨機對照研究納入低危非瓣膜病心房顫動患者接受阿司匹林治療，結果顯示阿司匹林組患者的年終點事件發(fā)生率為3.1%，無抗栓治療組的年終點事件發(fā)生率為2.4%，該研究最終因阿司匹林并不優(yōu)于無抗栓治療而提前終止[25]。另一項研究顯示，阿司匹林可使冠心病合并心房顫動患者的卒中風險下降約22%，但該研究也認為由于心房顫動與血管疾病共存，阿司匹林對減少卒中風險的影響可能只是反映了對血管類疾病的影響，而非心房顫動本身[26]。因為心房顫動患者合并血栓形成的主要原因是血流相對靜止，紅細胞聚集和纖維蛋白原增加，而阿司匹林的抗栓作用主要是抗血小板聚集，并不能有效減少患者的血栓形成傾向[27]。針對血液透析并發(fā)心房顫動患者，研究顯示阿司匹林未能有效預防卒中風險和血栓事件的發(fā)生[HR＝0.88，95%CI（0.59，1.32），P＝0.54]，反而增加了出血風險[HR＝1.63，95%CI（1.18，2.26），P＝0.003][9]。

由此可見，阿司匹林雖然可以部分抑制血小板活化，減少血液透析過程中血栓的形成，但在預防因心房顫動、凝血異常引發(fā)血栓中的效果有限，卻顯著增加了大出血或顱內出血的風險。目前，臨床僅推薦阿司匹林用于少數不愿接受任何口服抗凝劑的患者。

3 NOACs

近年來，在預防心房顫動患者卒中事件的發(fā)生上，非維生素K依賴的NOACs經歷了Ⅲ期臨床試驗的檢驗。目前，臨床應用的NOACs主要有達比加群、利伐沙班和阿哌沙班等。與華法林比較，NOACs具有對凝血因子選擇性較高、無需頻繁監(jiān)測凝血功能、藥物劑量固定且起效較快等優(yōu)勢。然而，NOACs大多經腎排泄，CKD患者使用時易體內蓄積，從而增加出血風險，且NOACs暫無有效拮抗藥，故不推薦ESRD患者應用直接凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑。

阿哌沙班是凝血因子Ⅹa的可逆性、選擇性活性位點抑制劑，可直接結合凝血因子Ⅹa的活性位點，不僅能抑制游離的凝血因子Ⅹa，也能使已與凝血酶原酶復合物中血小板結合的凝血因子Ⅹa失活，從而降低凝血酶的生成，進而抑制血栓進展[28]。阿哌沙班可通過多種途徑代謝、清除，在肝內經細胞色素P45（0CYP）3A4依賴（約25%）和CYP3A4非依賴（約50%）途徑代謝，約25%隨尿液排出。研究表明，阿哌沙班暴露量隨腎功能（以Cr評估）的下降而輕度增加，其中輕度腎功能不全患者（51 mL/min≤Cr≤80 mL/min）藥-時曲線下面積（AUC）增加16%，中度腎功能不全患者（30 mL/min≤Cr≤50 mL/min）AUC增加29%，重度腎功能不全患者（15 mL/min≤Cr≤29 mL/min）AUC增加44%，但對患者的血漿峰濃度并無影響，且不影響抗凝血因子Ⅹa活性及INR值。因此，阿哌沙班可能是腎功能受損患者的首選抗凝藥物[29-30]。

ARISTOTLE試驗[31]比較了阿哌沙班（5 mg，po，bid，其中血清肌酐≥1.5 mg/d、年齡≥80歲或體質量≤60 kg的患者給藥劑量減半）與華法林（調整劑量維持INR為2.0～3.0）的療效，結果表明在預防卒中或體循環(huán)栓塞方面，阿哌沙班優(yōu)于華法林[HR＝0.79，95%CI（0.66，0.95），P＝0.01]，且出血更少[HR＝0.69，95%CI（0.60，0.80），P＜0.001]，死亡率更低[HR＝0.89，95%CI（0.80，0.998），P＝0.047]。但該試驗僅納入了少量CKD的4期患者，缺乏數據支持阿哌沙班在ESRD患者中的臨床應用。最近的一項研究數據顯示，給予ESRD患者阿哌沙班，其AUC增加36%，對血漿峰濃度無影響，且血液透析對阿哌沙班的清除影響并不明顯[32-35]。2014年，美國FDA發(fā)布了一項聲明贊成在血液透析并發(fā)心房顫動患者中使用阿哌沙班（5 mg，bid或降低劑量至2.5 mg，bid用于年齡≥80歲或體質量＜60 kg的患者）。因此，血液透析并發(fā)心房顫動患者可以嘗試使用阿哌沙班抗凝治療[13，36-38]。

4 結語

血液透析并發(fā)心房顫動患者腦卒中和血栓事件風險增高，同時具出血傾向，應合理使用抗凝藥物。阿司匹林不能預防因心房顫動凝血異常引發(fā)的血栓；而華法林在血液透析患者中的臨床應用尚存在爭議；阿哌沙班是目前唯一獲美國FDA批準用于血液透析患者的NOACs，為血液透析并發(fā)心房顫動患者的抗凝治療帶來了新的選擇。由于尚缺乏大型的隨機對照臨床試驗數據支持，如何有效控制血液透析并發(fā)心房顫動患者的多種出血因素以及平衡腦卒中和出血風險，仍是該領域臨床研究的一項難題。

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（編輯：陶婷婷）

R973+.2

A

1001-0408（2017）26-3737-04

2016-12-07

2017-03-10）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.39

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0573-89230305。E-mail：183130878@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0573-89230305。E-mail：zjhnmyh@163.com