王麗，皮婷，劉艷秋，古曦，趙方允（昆明市延安醫(yī)院藥學(xué)部，昆明650051）

2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥研究

王麗＊，皮婷，劉艷秋，古曦，趙方允#（昆明市延安醫(yī)院藥學(xué)部，昆明650051）

目的：了解2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的孤兒藥的情況，為我國(guó)孤兒藥的相關(guān)立法和新藥研發(fā)提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的孤兒藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果與結(jié)論：2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥共77種，僅2015年就有21種，占該年獲批新藥的46.67%。獲批孤兒藥主要是治療腫瘤、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病、心血管疾病、感染性疾病、神經(jīng)及精神疾病和血液系統(tǒng)疾病等全球高發(fā)疾病的藥物，其中以抗腫瘤藥物為主（38種，占49.35%），主要用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和白血病。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的孤兒藥的研發(fā)企業(yè)以美國(guó)為主。我國(guó)尚無(wú)明確的罕見(jiàn)病和孤兒藥的定義及相關(guān)立法，亟需加快相關(guān)立法進(jìn)程，結(jié)合國(guó)情開(kāi)展孤兒藥的研發(fā)與審批。

孤兒藥；罕見(jiàn)藥；罕見(jiàn)??；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局

孤兒藥又稱(chēng)罕見(jiàn)藥，是用于有效預(yù)防、治療和診斷罕見(jiàn)病的藥物，由于罕見(jiàn)病患病人數(shù)少（僅占總?cè)丝跀?shù)的0.65‰～1‰），其治療藥物市場(chǎng)需求小、研發(fā)難度和成本高，制藥企業(yè)較少關(guān)注其相關(guān)治療藥物的研發(fā)，因此這類(lèi)藥被形象地稱(chēng)為“孤兒藥”[1-4]。藥物創(chuàng)新是全球醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)藥市場(chǎng)快速發(fā)展的推動(dòng)力，帶來(lái)了巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益[5-8]。美國(guó)FDA是世界公認(rèn)的食品、藥品、化妝品和醫(yī)療器械等產(chǎn)品品質(zhì)和效果的最高標(biāo)準(zhǔn)證明機(jī)構(gòu)[9-11]。為了解孤兒藥的發(fā)展情況及重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，以期為我國(guó)孤兒藥的相關(guān)立法和新藥研發(fā)提供參考。

1 孤兒藥的批準(zhǔn)上市情況

自1983年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《孤兒藥法案》以來(lái)，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了近400種孤兒藥上市[12-15]。其中，2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新藥共203種，孤兒藥77種，占新藥種類(lèi)的37.93%，該占比整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，于2015年達(dá)到46.67%[16]，詳見(jiàn)表1。

2 獲批孤兒藥的治療領(lǐng)域

2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥以抗腫瘤藥物為主，共38種（占49.35%），其次為內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)紊亂藥物（8種，占10.39%）、心血管系統(tǒng)疾病藥物（5種，占6.49%）、抗感染藥物（4種，占5.19%）、神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病藥物（4種，占5.19%）和呼吸系統(tǒng)疾病藥物（4種，占5.19%）等，詳見(jiàn)表2。

表1 2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥分布

表2 2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市孤兒藥的治療領(lǐng)域分布情況

3 孤兒藥的研發(fā)領(lǐng)域

3.1 腫瘤

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，化療是腫瘤患者重要的治療方法[17-21]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007－2010年全球銷(xiāo)量排名前20位的藥品中，抗腫瘤藥物穩(wěn)居首位[22]。2010－2015年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥以抗腫瘤藥物為主（38種），涉及的疾病種類(lèi)主要為黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和白血病。2013年，獲批的達(dá)拉非尼和曲美替尼均用于治療檢測(cè)有鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B（BRAF）基因突變的黑色素瘤的治療，代表著靶向轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的個(gè)體化治療和非侵入性腫瘤監(jiān)測(cè)的最新進(jìn)展[23]。2014年，獲批的布利莫單抗是一種基于雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)（BiTE）開(kāi)發(fā)的免疫療法，雙特異性指向CD19/CD3的T細(xì)胞銜接器，適用于費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[24]。BiTE主要由2條單鏈抗體連接而成，其分子量較?。?5 000～60 000），易滲透至腫瘤組織，但BiTE缺乏Fc段導(dǎo)致免疫源性較低[25]。布利莫單抗也是全球首個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的CD19藥物[26]。新型、高效的化療藥物研發(fā)是治療NSCLC藥物的主要研究方向，阿法替尼是全球首個(gè)上市的不可逆性原癌基因ErbB抑制劑，用于治療伴有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC[27-32]。阿法替尼在EGFR突變患者中的總生存期表現(xiàn)出顯著延長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，患者生存質(zhì)量改善率達(dá)11%[33-35]。2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤孤兒藥藥研發(fā)企業(yè)有25家（占65.79%）為美國(guó)企業(yè)，其次為英國(guó)企業(yè)6家、瑞士企業(yè)4家、日本企業(yè)2家、德國(guó)企業(yè)1家，詳見(jiàn)表3。

表3 2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤孤兒藥

3.2 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)

2010－2015年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)藥物的數(shù)量?jī)H次于抗腫瘤藥，共8種。其中，由美國(guó)百時(shí)美施貴寶研制的美曲普汀是首個(gè)適用于先天性/獲得性全身性脂肪代謝障礙合并癥的藥物，通過(guò)結(jié)合或/激活瘦素發(fā)揮作用[36]。尿苷三乙酸酯是獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療遺傳性乳清酸尿癥的藥物，為尿苷的乙酰酯化前體藥，口服吸收后經(jīng)酯酶水解，釋放尿苷至體循環(huán)[37]。2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)孤兒藥有7種由美國(guó)企業(yè)研發(fā)，另1種由瑞士企業(yè)研發(fā)，詳見(jiàn)表4。

表4 2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)孤兒藥

3.3 心血管系統(tǒng)

心血管系統(tǒng)疾病已成為全球居民死亡和殘疾的主要原因[38-40]。2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的心血管系統(tǒng)孤兒藥共5種。其中，于2015年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Evolocumab是一種用于原發(fā)性高膽固醇血癥的新一代前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑類(lèi)降脂藥。PCSK9抑制劑是一種人單克隆抗體，能產(chǎn)生降低肝從血液中清除低密度脂蛋白（LDL-C）的能力。Evolocumab用于雜合子型家族性高膽固醇血癥、純合子型家族性高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，以及在他汀類(lèi)藥物最大耐受劑量基礎(chǔ)上，需額外降低LDL-C水平的成年患者[41-43]。對(duì)Evolocumab藥物安全性進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，Evolocumab具有較強(qiáng)的降脂效果[41，44-46]。2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的心血管系統(tǒng)孤兒藥有2種由美國(guó)企業(yè)研發(fā)，其余分別來(lái)自愛(ài)爾蘭、德國(guó)和瑞士企業(yè)，詳見(jiàn)表5。

表5 2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的心血管系統(tǒng)孤兒藥

4 結(jié)語(yǔ)

隨著近年來(lái)歐美各國(guó)對(duì)孤兒藥審批給予的支持和鼓勵(lì)，獲批上市的孤兒藥逐漸增多。2010－2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥共77種，僅2015年就有21種，占該年度獲批新藥的46.67%。獲批孤兒藥主要是治療腫瘤、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病、心血管疾病、感染性疾病、神經(jīng)及精神疾病和血液系統(tǒng)疾病等全球高發(fā)疾病的藥物，其研發(fā)企業(yè)以美國(guó)為主。目前，我國(guó)尚無(wú)明確的罕見(jiàn)病和孤兒藥的定義及相關(guān)立法，對(duì)罕見(jiàn)病的防治和救助方面進(jìn)展緩慢，孤兒藥的研發(fā)尚處于空白階段，亟需加快相關(guān)立法進(jìn)程，結(jié)合國(guó)情開(kāi)展孤兒藥研發(fā)與審批，擺脫罕見(jiàn)病“無(wú)藥可治”和“無(wú)藥可用”的窘境。

[1]易八賢，王廣平，霍艷飛，等.基于藥物可負(fù)擔(dān)性的罕見(jiàn)病用藥定義探討[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46（6）：658-664.

[2]Lavandeira A.Orphan drugs：legal aspects，current situation[J].Haemophilia，2002，8（3）：194-198.

[3]Schieppati A，enter JI，Daina E，et al.Why rare diseases are an important medical and social issue[J].Lancet，2008，371（9629）：2039-2041.

[4]孫賽男，董江萍.國(guó)外孤兒藥現(xiàn)狀分析及對(duì)我國(guó)的啟示[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46（10）：1146-1150.

[5]鄒栩，顧凱.世界新藥研發(fā)動(dòng)向[J].中國(guó)新藥雜志，2007，16（22）：1821-1825.

[6]孟光興.基于市場(chǎng)導(dǎo)向的新藥研發(fā)決策模型研究[J].中國(guó)新藥雜志，2016，25（2）：121-124.

[7]田月，趙志剛.全球重要領(lǐng)域的新藥研發(fā)與進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià)，2015，12（18）：6-11.

[8]高婧，楊?lèi)?全球創(chuàng)新藥物研發(fā)趨勢(shì)分析[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24（24）：2764-2769.

[9]王帥，羅欣，陳玉文.近5年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥及其治療領(lǐng)域分析[J].中國(guó)藥房，2014，25（13）：1156-1158.

[10]袁林，邵明立.美國(guó)FDA加快新藥審評(píng)策略以及對(duì)我國(guó)的啟示[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24（21）：2401-2404.

[11]高敏潔.美國(guó)FDA對(duì)新藥臨床試驗(yàn)申辦者和合同研究組織的監(jiān)管模式[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2016，35（2）：109-113.

[12]張延軍，王靜波，郭劍非.美國(guó)孤兒藥法案及其對(duì)新藥研發(fā)的影響[J].中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2010，5（1）：27-34.

[13]Reaves ND.A model of effective health policy：the 1983 orphan drug act[J].J Health Soc Policy，2003，17（4）：61-71.

[14]李認(rèn)書(shū)，李鴻彬.美國(guó)與歐盟孤兒藥研發(fā)上市管理制度及對(duì)我國(guó)的啟示[J].中國(guó)藥事，2014，28（10）：1109-1113.

[15]謝冰潔，宋高廣.美國(guó)生物制品中孤兒藥的研發(fā)現(xiàn)狀及對(duì)中國(guó)孤兒藥研發(fā)策略的思考[J].藥學(xué)進(jìn)展，2016，40（6）：404-410.

[16]陳玲，劉艷紅，鄒栩，等.2015年全球重要治療領(lǐng)域新藥研究的最新進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2016，25（6）：601-621.

[17]朱斌，余波，翟青.影響腫瘤患者化療療效的醫(yī)源性因素分析[J].中國(guó)藥房，2012，23（14）：1327-1329.

[18]何明珠，姜玲，王靜，等.腫瘤化療患者心理韌性及其影響因素的研究[J].護(hù)理學(xué)雜志，2015，30（1）：60-62.

[19]陳萬(wàn)青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤，2015，24（1）：1-10.

[20]陳萬(wàn)青，鄭榮壽，張思維.中國(guó)惡性腫瘤的動(dòng)態(tài)變化[J].科技導(dǎo)報(bào)，2014，32（26）：65-71.

[21]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì).腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南：2014版[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19（3）：263-273.

[22]IMS.Top20global therapeutic classes，2010，total audit-ed markets[EB/OL].[2014-03-01].http：//www.ims.com.

[23]湯仲明.2013年上半年美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物簡(jiǎn)介[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2013，40（4）：501-509.

[24]湯仲明.2014年下半年美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物簡(jiǎn)介[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2015，42（1）：115-126.

[25]NaqorsenD ，Kufer P，Baeuerle PA，et al.Blinatumomab：a historical perspective[J].Pharmacol Ther，2012，136（3）：334-342．

[26]陳玲，趙天笑，鄒栩，等.2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市新藥回顧及重點(diǎn)藥物分析[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24（4）：361-369.

[27]王淋麗，李娜，廖玉芳，等.非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)化療藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2016，27（5）：717-720.

[28]李瑩，田馳，王磊，等.小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].腫瘤藥學(xué)，2016，6（2）：81-88.

[29]劉靜毅，張俊萍.阿法替尼在NSCLC治療中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志，2016，31（2）：111-115.

[30]李靜，武新虎，劉志冰，等.阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療非小細(xì)胞肺癌EGFR T790M突變所致的吉非替尼耐藥[J].腫瘤，2013，33（7）：619-623.

[31]魏瑜，張莉.阿法替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（12）：1894-1898.

[32]鞠娜，史美祺，寇瑩瑩，等.阿法替尼在克服一代EGFRTKI耐藥方面的研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2016，14（5）：511-515.

[33]Miller VA，Hirsh V，Cadranel J，et al.Afatinib versus placebo for patients with advanced，metastatic non-smallcell lung cancer after failure of erlotinib，gefitinib，or both，and one or two lines of chemotherapy（LUX-Lung 1）：a phase 2b/3 randomised trial[J].Lancet Oncol，2012，13（5）：528-538.

[34]潘燚，譚佩欣.一線(xiàn)阿法替尼與化療對(duì)EGFR突變伴有腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的療效評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué)，2016，16（4）：230-232.

[35]張麗，湯依群，史美祺，等.阿法替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性觀察[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（7）：1375-1378.

[36]湯仲明.2014年上半年美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物簡(jiǎn)介[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2014，41（4）：493-502.

[37]馬帥，溫穎玲，周偉澄.2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新藥簡(jiǎn)介[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016，47（1）：79-105.

[38]趙鴻萍，蔣宏民，相秉仁.近5年全球在研心血管藥物研發(fā)熱點(diǎn)靶標(biāo)及趨勢(shì)分析[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，43（6）：573-576.

[39]成承，李文婷，裴常伯，等.焦慮抑郁與心血管系統(tǒng)疾病的研究[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2016，18（1）：24-26.

[40]李靜靜，趙建力.窖蛋白與心血管系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12（9）：1124-1126.

[41]鄭少微，鞏付華，展淑琴，等.Evolocumab治療高膽固醇血癥患者的Meta分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016，21（5）：520-525.

[42]孫樹(shù)森，韓容，趙志剛.2015年上半年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體與評(píng)價(jià)：心血管系統(tǒng)疾病和癌癥治療用藥[J].藥品評(píng)價(jià)，2015，12（16）：6-12.

[43]樸元林.心血管系統(tǒng)疾病中西藥物合用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2014，42（6）：12-15.

[44]劉興蘭.Evolocumab降低LDL-C有效性及安全性的Meta分析[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2015.

[45]蘇婷.Evolocumab調(diào)脂治療的有效性與安全性Meta分析[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2016.

[46]鐘小燕，楊旭平，余彬，等.Evolocumab治療血脂異常的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].臨床心血管病雜志，2016，32（1）：19-24.

（編輯：陶婷婷）

R951

A

1001-0408（2017）26-3733-05

2016-10-19

2017-02-24）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.38

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與臨床藥學(xué)。電話(huà)：0871-63211154。E-mail：wangli530520@126.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：藥理學(xué)，醫(yī)院藥學(xué)。電話(huà)：0871-63211205。E-mail：zhaofangyun@126.com