黃 干，姚旭峰*，黃 鋼

(1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200082；2.上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，上海 200120)

磁共振擴散張量成像在正常腦老化研究中的應(yīng)用

黃 干1,2，姚旭峰1,2*，黃 鋼1,2

(1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200082；2.上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，上海 200120)

腦老化指隨著年齡增長，大腦組織結(jié)構(gòu)、功能、形態(tài)逐漸出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象，其中認(rèn)知功能減退是腦老化的重要標(biāo)志，腦白質(zhì)的退行性改變可能是造成腦老化的重要因素。DTI及其圖像處理技術(shù)能夠無創(chuàng)顯示活體人腦組織微觀結(jié)構(gòu)，有利于分析腦老化過程及腦老化相關(guān)疾病。本文對DTI技術(shù)在正常腦老化中的研究現(xiàn)狀及進展做一綜述。

擴散張量成像；腦老化；腦白質(zhì)

目前在社會文明不斷進步的同時，人口老齡化問題也日益突出。正常腦老化是繼腦發(fā)育與腦成熟之后的又一自然發(fā)展階段，腦老化過程中腦組織微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生退變，從而導(dǎo)致腦相關(guān)功能的衰退。通過對正常人腦隨年齡變化的研究，可進一步了解人類大腦老化進程及其發(fā)展機制，從而提高老年人的生活質(zhì)量，以及對與腦老化相關(guān)疾病的預(yù)防。以往腦老化研究者更多關(guān)注的是灰質(zhì)體積和皮層厚度的改變，而對腦深部白質(zhì)的定量研究較少。DTI作為新興的腦功能成像技術(shù)，可對活體腦組織中白質(zhì)纖維束進行多參數(shù)顯示[1]，從而為有關(guān)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方向的研究提供依據(jù)。

1 DTI技術(shù)簡介

DTI在DWI技術(shù)基礎(chǔ)上進行改進，通過水分子擴散運動的各向異性進行成像，反映纖維束的完整性等微觀特性。擴散即布朗運動，擴散的方式可分為各向同性擴散和各向異性擴散。各向同性擴散是指分子在各個方向上的運動距離相等，不受限制。而各向異性擴散方式則在各個方向運動距離是參差不齊的，具有方向依賴性[2]。DTI常用描述圖像特征的參數(shù)有FA、ADC及平均擴散率(mean diffusivity，MD)。由于FA值表示組織的物理特性，測量相對更為準(zhǔn)確，且FA圖像的灰白質(zhì)對比較明顯，可以更加直觀地選擇ROI，因此在臨床得到較為普遍的應(yīng)用。

2 正常人腦白質(zhì)老化特征和DTI表現(xiàn)

腦老化是大腦有關(guān)部位表現(xiàn)出來的與年齡相關(guān)的正常組織生理退行性變化[3]。人腦的諸多功能在腦老化過程中會出現(xiàn)不同程度的衰退，腦皮質(zhì)和白質(zhì)的退行性改變對腦功能的衰退有關(guān)鍵影響。腦白質(zhì)位于大腦深部，由神經(jīng)纖維聚集而成，連接不同腦區(qū)，構(gòu)成了復(fù)雜的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。有研究[4]通過對比健康老年人與青年人的腦體積發(fā)現(xiàn)，相比灰質(zhì)區(qū)，白質(zhì)區(qū)體積的減少量更加明顯，達(dá)到11%左右，約為灰質(zhì)區(qū)體積減少量的3倍。且研究[3]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)體積變化規(guī)律呈現(xiàn)非線性的倒“U”型的曲線軌跡。在40歲之前全腦白質(zhì)體積隨著年齡增長逐漸增加并達(dá)到峰值，40～50歲之間腦白質(zhì)體積略有波動，幾乎無明顯變化，而50歲之后全腦白質(zhì)體積及質(zhì)量逐漸下降，約以每10年5%的速率減少，與年齡具有高度的相關(guān)性[5]。正常的腦老化不但與腦白質(zhì)體積減少有關(guān)，還與某些局部相關(guān)區(qū)域的萎縮有關(guān)。有研究[6]發(fā)現(xiàn)正常腦老化過程中存在明顯萎縮的區(qū)域位于大腦三角部額下回、海馬、后扣帶回。而通過對比老年人與青年人的腦體積發(fā)現(xiàn)，額葉和胼胝體是發(fā)生萎縮的主要區(qū)域[4]，且額葉萎縮在Grieve等[7]的有關(guān)研究中已經(jīng)得到證實。Schmidt等[8]通過縱向?qū)嶒炑芯磕X萎縮與腦白質(zhì)改變之間的變化關(guān)系發(fā)現(xiàn)，正常老年人腦白質(zhì)發(fā)生改變的年齡要早于腦體積減少的年齡。

目前國內(nèi)外主要從功能學(xué)上基于DTI等技術(shù)對腦白質(zhì)老化進行研究。有研究[9]表明，腦組織退行性改變DTI主要表現(xiàn)為ADC值的升高及FA值的降低，并認(rèn)為這種改變主要是在增齡過程中神經(jīng)纖維數(shù)量、長度和排列緊密程度發(fā)生改變，髓鞘脫失以及細(xì)胞外間隙擴大等原因造成的[10]。前額葉是最早被證實老年人腦白質(zhì)FA值下降最顯著的部位[11]。倪建明等[12]通過對腦組織擴散各向異性在正常腦老化過程中變化規(guī)律的研究，發(fā)現(xiàn)額葉白質(zhì)FA值隨著年齡的增長而逐漸下降。Damoiseaux等[13]通過與青年組對比，發(fā)現(xiàn)健康老年組FA值的減少區(qū)域主要集中在額葉、頂葉和皮層下。在之后的有關(guān)研究中，有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)正常腦老化的DTI異常區(qū)域除額葉白質(zhì)外，前扣帶回和胼胝體膝部等區(qū)域也有異常。Bendlin等[15]發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部FA值與年齡無相關(guān)性，而胼胝體膝部FA值與年齡的相關(guān)系數(shù)非常高。該現(xiàn)象有學(xué)者[12]解釋為胼胝體膝部與兩側(cè)大腦半球的前額葉皮質(zhì)之間有許多重要的纖維束相聯(lián)系。此外，還有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長FA值下降的腦區(qū)還包括內(nèi)囊后肢和腦室旁后部，提示這幾個部位的退行性改變與年齡具有很高的相關(guān)性。值得一提的是，Sala等[17]和Groves等[18]的研究結(jié)果一致表明，除右側(cè)胼胝體和兩側(cè)鉤回FA值隨年齡增長呈線性增加外，其他所有腦白質(zhì)在隨年齡增長的過程中FA值均呈線性減少，ADC值呈線性增加。

3 DTI技術(shù)在腦老化研究中的應(yīng)用

3.1 體素分析法(voxel based measure， VBM)和ROI法 早期主要是通過VBM和ROI法對腦白質(zhì)進行研究。VBM是基于體素水平，通過對局部灰白質(zhì)密度和體積進行定量測量計算，研究其改變規(guī)律[19]。VBM首先將不同檢查者腦結(jié)構(gòu)圖像通過空間標(biāo)準(zhǔn)化進行匹配，然后對圖像進行組織分割，采用相應(yīng)的算法將體素進行歸類處理，從而得到灰白質(zhì)及腦脊液圖像。對分割后的圖像進行平滑處理，通過建模并運用統(tǒng)計學(xué)方法，獲得有顯著差異的腦區(qū)，以研究這些腦區(qū)白質(zhì)的變化規(guī)律。但VBM法不能保證圖像配準(zhǔn)完全精確，且在進行平滑處理后不但會降低研究結(jié)果的可比性，還可能加劇部分容積效應(yīng)，出現(xiàn)假陽性結(jié)果。ROI法主要是選擇特定的腦白質(zhì)區(qū)域進行真實測量分析[20]，具有目的性強、操作簡單等優(yōu)點。然而大腦白質(zhì)纖維束在空間方位上錯綜復(fù)雜，ROI位置及大小的確定完全取決于操作者的主觀經(jīng)驗和相關(guān)技能，可重復(fù)性差，且無明確統(tǒng)一的參照標(biāo)準(zhǔn)，很難保證精確性，不利于相互之間的研究比較。

3.2 纖維束追蹤(white matter tractography， WMT)技術(shù) WMT技術(shù)通過局部腦組織的擴散張量信息，選取其中某一體素為“種子點”，計算該種子點的最大本征向量并沿該向量方向進行追蹤，跟蹤到下一新的體素，再以新的體素作為起點，同樣計算出方向向量并進行追蹤，如此多次重復(fù)，在該纖維束方向上追蹤出多個不連續(xù)的點，將這些追蹤出的點平滑相連即代表白質(zhì)纖維的主方向[21]。WMT算法可分為確定性算法和概率算法。確定性算法實現(xiàn)過程較簡單，通過預(yù)先設(shè)定的方法將追蹤的相鄰體素進行連接。該方法不能有效解決白質(zhì)纖維束交叉等問題，且追蹤精度和穩(wěn)定性受數(shù)據(jù)采集過程中噪聲和部分容積的影響較大[22]。概率算法則用概率分布函數(shù)對各體素進行相關(guān)性量化分析，通過張量模型估計各體素的纖維束走行，該方法雖能提高追蹤的精度，且能有效解決纖維交叉等復(fù)雜纖維結(jié)構(gòu)問題[23]，但其算法復(fù)雜費時。眾多研究者將WMT技術(shù)與圖論分析等數(shù)學(xué)方法相結(jié)合，在人腦結(jié)構(gòu)與功能連接網(wǎng)絡(luò)等方面的研究取得了諸多進展，為神經(jīng)疾病的病理機制研究搭建了新平臺。有研究者[24]利用DTI定量測量方法，以追蹤出的纖維束經(jīng)過的體素為目標(biāo)，對腦白質(zhì)相關(guān)參數(shù)進行精確測量，得到了更為準(zhǔn)確的信息，有望為之后研究中對特定腦區(qū)纖維進行精確分析提供重要的參考依據(jù)。

3.3 基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析(tract-based spatial statistics， TBSS)法 DTI大腦老化研究還可采用TBSS方法[25]。該方法是一種基于纖維示蹤的配準(zhǔn)算法，采用“骨架化”處理思想，對圖像進行校準(zhǔn)并計算DTI相關(guān)參數(shù)等預(yù)處理后，將FA數(shù)據(jù)通過非線性配準(zhǔn)算法配準(zhǔn)到目標(biāo)模板；配準(zhǔn)完成后，將所有的數(shù)據(jù)對齊到蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間；而后在MNI標(biāo)準(zhǔn)空間中計算出所有被試FA的平均值，提取構(gòu)建圖像的平均FA骨架圖；再將被試個體的FA值投射到該骨架圖上，進行解剖定位；最后利用統(tǒng)計分析工具對所得FA骨架圖進行分析[26]。TBSS法不僅能夠克服ROI法空間位置不匹配、主觀性強等缺陷，還可有效避免VBM在圖像配準(zhǔn)時帶來的不精確和平滑處理所帶來的誤差等問題。由于采用“骨架化”的處理方法，通過對不同被試主要纖維束進行對齊，精確定位腦白質(zhì)異常區(qū)域，使產(chǎn)生假陽性結(jié)果的可能性明顯下降[27]。李瑞利等[28]采用TBSS法研究表現(xiàn)正常的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immuno deficiency syndrome, AIDS)患者腦白質(zhì)發(fā)現(xiàn)，患者組的胼胝體、雙側(cè)前輻射冠、內(nèi)囊前肢以及外囊和扣帶回等腦區(qū)MD值相對正常組均升高，擴散張量成像TBSS分析技術(shù)能夠敏感地發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的AIDS患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化。而且，有學(xué)者[29]在研究內(nèi)側(cè)顳葉癲癇時發(fā)現(xiàn)，TBSS方法可對胼胝體、內(nèi)囊前肢等白質(zhì)異常區(qū)域進行精確定位。

3.4 人腦連接組 大腦中無數(shù)神經(jīng)元細(xì)胞通過突觸相連，組成龐雜的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。由于人腦連接組能夠?qū)Υ竽X內(nèi)部神經(jīng)纖維組織進行全面而細(xì)致地刻畫，其也成為腦老化研究的熱點。近年來，已有諸多腦神經(jīng)研究者通過構(gòu)建人腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)在腦功能研究領(lǐng)域取得重大突破。人腦連接組最先由美國著名腦網(wǎng)絡(luò)分析專家Sporns等[30]于2005年提出，其研究思路是對經(jīng)過預(yù)處理的DTI影像進行大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接的構(gòu)建，而后結(jié)合現(xiàn)代數(shù)學(xué)圖論中的網(wǎng)絡(luò)分析法深入揭示大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而對大腦內(nèi)部的信息處理與傳輸機制作進一步了解[31]。通過構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，Gong等[32]發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的連接密度隨著年齡的增長逐漸減弱。Hagmann等[33]利用DTI技術(shù)建立基于個體的近千個腦區(qū)的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并確立了大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的核心節(jié)點，描繪出精細(xì)的人腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)連接圖。有研究者[34]就結(jié)構(gòu)腦連接組方法對大腦進行正常老化研究，采用圖論方法分析構(gòu)建的白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)中拓?fù)鋮?shù)變化，建立較好的大腦正常老化預(yù)測模型。

4 不足和展望

DTI作為一種新興的無創(chuàng)的腦結(jié)構(gòu)成像技術(shù)，目前已經(jīng)普遍應(yīng)用于腦老化及相關(guān)腦疾病的研究，因而大大拓展了腦白質(zhì)老化的研究深度。但是其仍然存在很多不足之處：①DTI圖像的分辨率有限，而其采集數(shù)據(jù)時獲得的體素較大，對于體素內(nèi)微米級的纖維不能夠精確表示，而且在纖維交叉部位容易形成部分容積效應(yīng)；②DTI成像時噪聲相對較多，圖像SNR較低，影響FA等參數(shù)的計算及纖維束的追蹤；③DTI是目前唯一基于活體人腦組織無創(chuàng)傷的檢查方法，但還未建立對活體人腦白質(zhì)纖維成像進行評價的金標(biāo)準(zhǔn)，重建出的纖維束只能與傳統(tǒng)解剖學(xué)描述進行比較。

總之，隨著MR技術(shù)以及軟件的發(fā)展，上述問題將會逐步得到解決。作為一種快捷、無創(chuàng)的腦成像技術(shù)，并結(jié)合基于大數(shù)據(jù)的影像組學(xué)研究，DTI對神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能和病理狀態(tài)的研究可以開拓出一種定量、直觀地描述擴散特征的嶄新方法，進而達(dá)到對神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行精確治療，在認(rèn)知科學(xué)和臨床實踐中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Applicationofmagneticresonancediffusiontensorimaginginnormalbrainaging

HUANGGan1,2,YAOXufeng1,2*,HUANGGang1,2

(1.SchoolofMedicalInstrumentandFoodEngineering,UniversityofShanghaiforScienceandTechnology,Shanghai200082,China; 2.CollegeofMedicalImaging,ShanghaiUniversityofMedicineandHealthSciences,Shanghai200120,China)

Brain aging refers to the gradual decline of brain tissue structure, function and morphology with age. The cognitive dysfunction is an important marker of brain aging. Degenerative brain white matter changes may be an important factor in brain aging. DTI and its image processing techniques can noninvasively display the microstructure of human brain in vivo. Additionally, it is beneficial to analyze aging process of brain and related diseases of brain aging. The current status and progresses of diffusion tensor imaging in normal brain aging were reviewed in this article.

Diffusion tensor imaging； Brain aging； White matter

上海市自然科學(xué)基金(16ZR1416000)、上海健康醫(yī)學(xué)院協(xié)同創(chuàng)新項目(HMCI-16-11-002)。

黃干(1992—)，男，安徽池州人，在讀碩士。研究方向：醫(yī)學(xué)圖像處理與分析。E-mail： huang8603@foxmail.com

姚旭峰，上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，200082；上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，200120。E-mail： yao6636329@hotmail.com

2017-02-20

2017-08-15

R741; R445.2

A

1003-3289(2017)11-1716-04

10.13929/j.1003-3289.201702075