宋麒麟綜述，蔣桔泉審校

心臟交感神經(jīng)功能檢測方法的評價

宋麒麟綜述，蔣桔泉審校

心臟神經(jīng)系統(tǒng)對心臟電、生理活動具有重要的調(diào)節(jié)作用，心臟神經(jīng)系統(tǒng)功能異常與心律失常、心肌梗死等心血管疾病密切相關(guān)。心臟交感神經(jīng)是心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，交感神經(jīng)功能測定對于研究心血管病發(fā)病機制、指導(dǎo)相關(guān)心臟疾病治療具有重要意義。本文從心率變異性、心臟交感神經(jīng)成像、免疫組織化學(xué)神經(jīng)纖維染色、心臟局部血漿去甲腎上腺素含量測定、QT間期及復(fù)極離散度等方面介紹目前心臟交感神經(jīng)功能評價的常用方法。

綜述；交感神經(jīng)系統(tǒng)；心臟功能試驗

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，許多心臟疾病伴有心臟自主神經(jīng)功能的改變，心臟神經(jīng)功能也影響著高血壓、心力衰竭、心肌缺血、心律失常等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[1,2]。因此進(jìn)行心臟神經(jīng)功能檢測，對早期評估、診斷相關(guān)心血管疾病都有非常重要的意義。心臟是神經(jīng)分布較為密集的器官，受交感和副交感雙重神經(jīng)支配，兩者既相互拮抗又相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)維持心臟正常功能狀態(tài)。交感神經(jīng)過度激活可以觸發(fā)惡性心律失常，而副交感神經(jīng)調(diào)控會產(chǎn)生一種保護(hù)作用，相對而言，交感神經(jīng)的功能狀態(tài)對于心臟功能影響更為顯著[3]。心臟交感神經(jīng)的功能，一定程度上可以反映出心臟的生理功能狀態(tài)，因而交感神經(jīng)功能評價對于臨床應(yīng)用具有重要的參考價值。本文對目前常用的心臟交感神經(jīng)功能評價方法進(jìn)行綜述。

1 心臟交感神經(jīng)的分布及其生理功能

心臟由豐富的自主神經(jīng)支配，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，心臟交感神經(jīng)在心內(nèi)和心外均有分布。心外的交感神經(jīng)包括節(jié)前纖維、頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)和胸神經(jīng)節(jié)等神經(jīng)元及其發(fā)出支配心臟的節(jié)后纖維。心內(nèi)交感神經(jīng)是指心外脂肪墊和心壁內(nèi)的神經(jīng)節(jié)叢及相關(guān)神經(jīng)末梢。心內(nèi)交感神經(jīng)沿著出入心臟的大血管根部走行至神經(jīng)節(jié)叢，經(jīng)過心房，跨過房室溝后由基底到心尖方向分布在心室肌表面心外膜層，隨后伴行冠狀動脈穿過心室壁并支配心內(nèi)膜。其中右側(cè)交感神經(jīng)主要支配心臟右側(cè)和心室前壁，尤以右心房特別是竇房結(jié)為主,左側(cè)交感神經(jīng)主要支配心臟左側(cè)和心室后壁。交感神經(jīng)從心房到心室、從心底到心尖密度呈梯度改變，心房的交感神經(jīng)支配最密集，心室也有一定的交感神經(jīng)支配[3-5]。

心臟交感神經(jīng)可通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)作用于心肌細(xì)胞，改變心肌細(xì)胞膜離子通道的通透性發(fā)揮正性肌力、正性頻率及正性傳導(dǎo)的作用[3]。心臟交感神經(jīng)分布不均勻，其支配功能也不對稱[6]，刺激左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)或切除右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)，使心肌收縮增強、血壓升高、QT間期延長、T波振幅增加，室性心律失常的閾值降低；刺激右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)或切除左側(cè)

星狀神經(jīng)節(jié)，可以發(fā)揮其增加竇性心率的作用，T波反向振幅增大，但無明顯QT間期變化，使得室性心律失常的閾值降低。心臟的交感神經(jīng)支配也并非完全不對稱,Brandys等[7]研究發(fā)現(xiàn)，刺激右側(cè)交感神經(jīng),79%的實驗犬同時出現(xiàn)心室收縮加強、心率加快；刺激左側(cè)交感神經(jīng)，62%的實驗犬表現(xiàn)為心室收縮加強,但無心率加快現(xiàn)象發(fā)生。而在房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯后,刺激兩側(cè)交感神經(jīng)都能夠誘導(dǎo)室性心動過速（室速）、心室顫動的發(fā)生[8]。

2 心臟交感神經(jīng)功能的檢測方法

2.1 心率變異性

心率變異性（HRV）是指心臟正常搏動過程中連續(xù)R-R間期之間的微小差異。交感神經(jīng)興奮增加心率、降低心率變異性，副交感神經(jīng)興奮降低心率、增加心率變異性，因此HRV能夠評價竇房結(jié)水平的自主神經(jīng)調(diào)控功能，從而反映心臟自主神經(jīng)整體平衡狀態(tài)[9]。HRV分析包括時域分析、頻域分析和非線性分析。目前常用的是時域分析和頻域分析。時域分析是用統(tǒng)計學(xué)及幾何學(xué)方法對竇性心律R-R間期的變異性進(jìn)行測定分析。其常用指標(biāo)中均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、均值標(biāo)準(zhǔn)差指數(shù)（SDNNI）能夠反映交感神經(jīng)張力大小，值越小，表明交感神經(jīng)的張力越大，總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）則反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡性；頻域分析法是對由竇性心律的R-R間期時間序列信號所形成的頻譜曲線進(jìn)行分析。其中低頻功率（LF）主要反映交感神經(jīng)張力，其值升高說明交感神經(jīng)活性增強，也有認(rèn)為是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的共同作用，但交感神經(jīng)起主導(dǎo)作用；低頻高頻功率比值（LF/HF）主要反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡狀態(tài)，極低頻功率（VLF）的意義尚不清楚。

時域分析法能夠顯示交感、副交感神經(jīng)總體平衡情況，但不能區(qū)分兩者張力的大小；頻域分析法將心率變異信號作為隨機信號處理而忽略了時間上的關(guān)聯(lián)性。同時，心率變異性在臨床上不易獲得平穩(wěn)檢測數(shù)據(jù)，因而在評估心臟神經(jīng)功能方面仍有不足[10]。但是，HRV作為目前臨床上最常用、相對簡便的心臟自主神經(jīng)功能的檢測方法，在評估心臟神經(jīng)功能及輔助心血管疾病的診斷治療中仍具有一定的實用價值[11]。

2.2 心臟交感神經(jīng)成像

心臟交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素、神經(jīng)肽Y、三磷酸腺苷等神經(jīng)遞質(zhì)。作為神經(jīng)遞質(zhì)的類似物，123I-間碘芐胍（123I-MIBG）和11C標(biāo)記間羥基麻黃素（11C-HED）等在神經(jīng)內(nèi)的代謝過程等同于去甲腎上腺素，因而可用單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT） 在體內(nèi)進(jìn)行放射性示蹤劑掃描，使心臟交感神經(jīng)的分布情況得以顯示，進(jìn)而定量評估心臟交感神經(jīng)的功能狀態(tài)。

Ieda等[12]運用心臟交感神經(jīng)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)造模6個月后糖尿病組大鼠左心室近心底部和近心尖部11C-HED的滯留量較非糖尿病組大鼠分別下降9%和33%，表明糖尿病可對心臟交感神經(jīng)產(chǎn)生損傷。Wong等[13]通過11C-HED檢測心臟神經(jīng)密度和完整性，發(fā)現(xiàn)特發(fā)性帕金森患者心臟存在廣泛的失神經(jīng)支配，并且在近心尖部左心室壁最嚴(yán)重；國內(nèi)學(xué)者采用123I-MIBG心肌顯像方法評估帕金森病、多系統(tǒng)萎縮及特發(fā)性震顫患者的心臟交感神經(jīng)功能，結(jié)果顯示帕金森病、多系統(tǒng)萎縮患者均可發(fā)生心臟交感神經(jīng)功能損害，且帕金森病患者交感神經(jīng)功能損害更顯著，而特發(fā)性震顫患者心臟交感神經(jīng)功能無明顯改變[14]。國外學(xué)者在一項前瞻性研究中通過123I-MIBG成像發(fā)現(xiàn)與不伴心力衰竭的糖尿病患者相比，伴有心力衰竭的糖尿病患者具有更高心臟交感神經(jīng)支配功能惡化風(fēng)險，并且心臟/縱膈比值（心肌每個像素的平均計數(shù)除以縱隔每個像素的平均計數(shù)）是糖尿病患者心血管事件的獨立危險因素[15]。

此外，國外相關(guān)學(xué)者利用雙光子激發(fā)熒光顯微鏡，結(jié)合計算機輔助三維跟蹤算法，對表達(dá)增強型綠色熒光蛋白腎上腺素能神經(jīng)元的成年轉(zhuǎn)基因小鼠的離體心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行成像，從而研究心臟交感神經(jīng)的分布及功能[16]。

交感神經(jīng)分布成像具有變異性，非心肌疾病及相關(guān)心血管活性藥物可能影響心肌對放射物的攝取和清除，目前缺少明確的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)；此外交感神經(jīng)成像費用較高，這也可能限制臨床推廣。轉(zhuǎn)基因熒光蛋白三維成像技術(shù)目前僅可用于動物實驗，不能直接應(yīng)用于臨床檢測。心臟交感神經(jīng)成像技術(shù)直觀、準(zhǔn)確，能較好的反映心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的分布狀態(tài)，目前已應(yīng)用于動物實驗及相關(guān)研究，隨著技術(shù)的發(fā)展，交感神經(jīng)成像技術(shù)將在臨床上發(fā)揮更大作用。

2.3 免疫組織化學(xué)神經(jīng)纖維染色法

酪氨酸羥化酶（TH）分布在腎上腺素能神經(jīng)軸突的胞質(zhì)中,它是去甲腎上腺素合成的限速酶，參與去甲腎上腺素代謝的全部限速環(huán)節(jié)，且具有高度的特異性，其陽性表達(dá)可代表交感神經(jīng)在心臟中的分布，因此可以利用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)的方法，用特異標(biāo)記的抗體染色TH，評估心臟交感神經(jīng)分布情況[17]。

吳曉羽等[18]通過染色特發(fā)性流出道室速動物模型的左右心室流出道心肌組織交感神經(jīng),結(jié)果顯示實驗組左、右流出道心室肌組織交感神經(jīng)分布比對照組密度明顯增高，且交感神經(jīng)纖維成束狀或聚集成網(wǎng)叢狀分布,主要集中于血管旁以及心肌束間的結(jié)締組織中，以右心室流出道最明顯,并從組織學(xué)上證實了交感神經(jīng)功能異常與室速有關(guān)。Xuan等[19]通過免疫組織化學(xué)神經(jīng)纖維染色測定大鼠心肌TH陽性神經(jīng)纖維的分布及數(shù)量，結(jié)果表明糖尿病可引起心臟失神經(jīng)支配，且存在交感神經(jīng)過度支配現(xiàn)象，這可能與糖尿病大鼠室性心律失常的誘導(dǎo)增加有關(guān)。薛梅[20]通過檢測心肌TH陽性神經(jīng)纖維分布及密度、實時定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測心肌中TH信使核糖核酸（mRNA）評估大鼠的交感神經(jīng)功能狀態(tài)。結(jié)果顯示糖尿病組大鼠心臟左心室心底端、心尖端TH陽性神經(jīng)纖維的密度和相應(yīng)的TH mRNA水平均分別比對照組顯著降低（P＜0.01)，且在糖尿病組大鼠心臟左心室心底端和心尖端TH陽性神經(jīng)纖維的密度與相應(yīng)的TH mRNA之間存在顯著差異性（P＜0.01)。

免疫組織化學(xué)神經(jīng)纖維染色方法可以直觀、準(zhǔn)確測定交感神經(jīng)分布狀態(tài)，但是目前只能運用于動物實驗、臨床標(biāo)本及臨床死亡患者，不能運用于普通臨床患者，因此在臨床應(yīng)用方面仍具有一定的局限性[21]。

2.4 心臟局部血漿去甲腎上腺素含量測定

去甲腎上腺素由突出末梢釋放后，除與突觸后膜受體結(jié)合、被突觸前膜重新攝取外，還有一部分自突觸間隙溢出進(jìn)入血液，并在肝、腎等處滅活。由于去甲腎上腺素在血液中滅活速率相對恒定，其濃度在血液中呈動態(tài)平衡，其在血液中的濃度變化主要依賴于交感神經(jīng)釋放的速度，即隨交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強而上升，活性減弱而下降。因此可根據(jù)心臟局部組織血漿去甲腎上腺素的濃度變化間接判斷心臟交感神經(jīng)的活性[1]。

Brunner-La Rocca等[22]通過研究檢測116例充血性心力衰竭患者的去甲腎上腺素溢出率，發(fā)現(xiàn)高水平的去甲腎上腺素，尤其是伴有去甲腎上腺素溢出率增高，即心臟交感神經(jīng)活性增高，是猝死的危險因素，特別是在心臟交感神經(jīng)完整支配的情況下。同時去甲腎上腺素水平降低是心力衰竭惡化致死的預(yù)測因素，心肌疾病和心功能惡化與心臟中的交感神經(jīng)功能減弱密切相關(guān)，特別是心臟去甲腎上腺素溢出率增高表明交感神經(jīng)功能缺陷相關(guān)疾病的病情進(jìn)展。Fukumoto等[23]運用離體技術(shù)對大鼠離體心臟進(jìn)行再灌注處理,缺血前分別進(jìn)行不同劑量的坎地沙坦（選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑）或阿曲生坦（即ABT-627，選擇性內(nèi)皮素A型受體拮抗劑）灌注。通過高效液相色譜法測定心臟流出液中去甲腎上腺素的濃度，評估心臟交感神經(jīng)活性的變化情況。結(jié)果表明血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑和內(nèi)皮素A型受體拮抗劑具有抑制去甲腎上腺素釋放的能力，但血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑不能長期抑制去甲腎上腺素的釋放。因此內(nèi)皮素A型受體拮抗劑可能比血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑在缺血性心臟病的臨床治療獲益更大。

去甲腎上腺素的溢出率檢測法對相關(guān)技術(shù)要求較高，且無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，注射體內(nèi)的氚標(biāo)記的去甲腎上腺素可能抑制自身交感神經(jīng)的活性，并且容易受生理狀態(tài)等多種因素影響；去甲腎上腺素高效液相色譜測定法，操作相對簡便，結(jié)果直觀，但乙酰膽堿可能通過突觸前受體影響去甲腎上腺素的釋放，并且也容易受到情緒等生理因素的影響，只能粗略反映交感神經(jīng)的活性，因而在臨床運用時，仍需用另外的輔助檢測方法進(jìn)行驗證[24]。

2.5 QT間期及復(fù)極離散度

QT間期是指從Q波起點到T波終點的時程，復(fù)極離散度（QTd）為同步記錄的12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值。研究表明心臟交感神經(jīng)控制離子通道的功能及表達(dá)，其中去甲腎上腺素可以激活心內(nèi)信號傳導(dǎo)的離子電流通道，包括鈉內(nèi)向電流、延遲整流鉀電流（IKs）、氯離子電流和起搏電流等，其整體效應(yīng)是心室動作電位時程（APD）及有效不應(yīng)期縮短[25]。

Liu等[26]發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)過度增生的動物模型中L型鈣離子通道密度增加，動作電位延長，QT間期延長，復(fù)極離散度增加。Baumert等[27]發(fā)現(xiàn)高血壓患者心臟去甲腎上腺素溢出和QT變異性之間存在相關(guān)性，QT間期變異性因此可能部分反映心臟交感神經(jīng)激活?；€水平時，APD在心外膜最短，心肌內(nèi)最長，正常心室交感激動過程中，心肌細(xì)胞APD的速度快于心外膜及心內(nèi)膜細(xì)胞，使跨壁復(fù)極離散度（TDR）減小。研究顯示刺激交感神經(jīng)，可使IKs通道激活更快，激活數(shù)量更多，進(jìn)而增加IKs電流幅度，激活和啟動復(fù)極儲備功能，導(dǎo)致TDR增大[28]。Jiang等[29]通過建立心肌梗死兔及假手術(shù)組兔模型，術(shù)后8周在心肌梗死組梗死灶周圍區(qū)及假手術(shù)組的對應(yīng)區(qū)域檢查基線水平和交感神經(jīng)刺激下的跨壁復(fù)極離散度，用抗生長相關(guān)蛋白43（GAP43）和抗TH抗體免疫組化染色法測定交感神經(jīng)分布，結(jié)果顯示在基線水平和交感神經(jīng)刺激下，心肌梗死組梗死周圍區(qū)顯著大于假手術(shù)組對應(yīng)區(qū)域的TDR；在心肌梗死組，GAP43和TH陽性染色神經(jīng)纖維密度與TDR及校正TDR顯著正相關(guān)（P＜0.05），從而表明交感神經(jīng)刺激可以增加心肌缺血狀態(tài)下跨壁心室復(fù)極離散度。周惠云等[30]在研究心肌梗死兔模型中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后心臟交感神經(jīng)組QTd明顯高于去心臟交感神經(jīng)組，表明心臟交感神經(jīng)功能改變對QTd變化有直接的重要影響。

QT間期及復(fù)極離散度體表檢測操作簡單，但信號采集過程中易受干擾，只能間接反應(yīng)交感神經(jīng)的相關(guān)活性，同神經(jīng)遞質(zhì)檢測一樣，仍需用其他輔助檢測方法進(jìn)行驗證?？绫谛氖覐?fù)極離散度屬于有創(chuàng)性操作，目前只運用于動物實驗。

此外，還有顯微神經(jīng)照相術(shù)測量骨骼肌交感神經(jīng)分布、交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)測定、血壓變異性、動脈壓力反射敏感性和心率震蕩、Ewing’s試驗等評估交感神經(jīng)的方法。但是交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)測定、血壓變異性、動脈壓力反射敏感性主要反映全身的交感神經(jīng)功能狀態(tài)，并非單一反映心臟交感活性；心率震蕩、Ewing’s試驗主要評價自主神經(jīng)調(diào)節(jié)心臟功能的整體作用，但在一定程度上仍可以作為心臟交感神經(jīng)功能評價的輔助測量方法。國外相關(guān)研究人員通過將神經(jīng)束電極植入成年美利奴母羊心胸交感神經(jīng)束，直接測定心臟交感神經(jīng)沖動產(chǎn)生的頻率和振幅來測定評價其功能狀態(tài)[31]，但其作為有創(chuàng)性方法，不適宜于臨床常規(guī)應(yīng)用。

綜上所述，心臟交感神經(jīng)功能的評價方法眾多，目前主要有心率變異性、交感神經(jīng)成像、免疫組織化學(xué)神經(jīng)纖維染色、局部血漿去甲腎上腺素含量測定、QT間期及相關(guān)離散度檢測等方法，但都有相對的局限性。隨著相關(guān)分析技術(shù)和測量方法的改善和發(fā)展，以及對心臟交感神經(jīng)功能認(rèn)識的深入，心臟交感神經(jīng)檢測將成為臨床的重要檢測指標(biāo)，在高血壓、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性心臟病等相關(guān)疾病的診療干預(yù)、評估預(yù)后等眾多環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。

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2016-10-31）

（編輯：曹洪紅）

.430070 湖北省武漢市，中國人民解放軍武漢總醫(yī)院 心血管內(nèi)科

宋麒麟 碩士研究生 主要從事心血管疾病臨床研究 Email:604857106@qq.com 通訊作者：蔣桔泉 Email:2258290767@qq.com

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1000-3614（2017）08-0823-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 08.023