關(guān)小雪，承歐梅，王雨嬋

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·新進(jìn)展·

微生物-腸-腦軸與帕金森病研究進(jìn)展

關(guān)小雪，承歐梅*，王雨嬋

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性病變，研究表明，腸道微生物在腸道與大腦的雙向調(diào)節(jié)過程中扮演了重要角色，因此提出了微生物-腸-腦軸。微生物-腸-腦軸的失調(diào)不僅與帕金森病患者的胃腸功能障礙密切相關(guān)，而且可能是帕金森病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。本文總結(jié)了有關(guān)微生物-腸-腦軸與帕金森病相互作用的相關(guān)文獻(xiàn)，分析表明微生物-腸-腦軸的提出將有助于更好地理解帕金森病并為未來(lái)通過改變腸道微生物組成來(lái)治療或降低帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)提供了依據(jù)。

帕金森?。荒c道微生物；微生物-腸-腦軸；胃腸功能失調(diào)

關(guān)小雪,承歐梅,王雨嬋.微生物-腸-腦軸與帕金森病研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(24):3051-3055.[www.chinagp.net]

GUAN X X,CHENG O M,WANG Y C.Recent developments in microbiota-gut-brain axis and Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2017，20(24):3051-3055.

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性病變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)變性性疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明，PD是一種涉及多系統(tǒng)的突觸核蛋白病，不僅伴有源于黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元減少而產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)癥狀，還包括一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀，如嗅覺減退、胃腸功能障礙、心血管病變等[1-2]，其中胃腸功能障礙作為PD的一項(xiàng)重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀，不僅發(fā)生率高，而且可先于運(yùn)動(dòng)癥狀許多年出現(xiàn)[3]。目前有關(guān)腸道微生物對(duì)腸-腦軸的影響逐漸受到人們的關(guān)注并由此提出了微生物-腸-腦軸[4]。微生物-腸-腦軸的調(diào)節(jié)異常不僅與PD患者胃腸功能障礙密切相關(guān)，而且可能是PD發(fā)病的重要機(jī)制[5-6]，這為更好地理解PD并探尋PD未來(lái)的治療方向提供了很好的理論前提。本文對(duì)目前有關(guān)微生物-腸-腦軸與PD的有關(guān)研究做一綜述，以期證實(shí)通過改變腸道微生物組成或可治療甚至降低PD的患病風(fēng)險(xiǎn)。

1 微生物-腸-腦軸

腸道和大腦具有雙相調(diào)節(jié)作用[7]。調(diào)節(jié)腸道功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)包括內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)和外來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)兩大部分，兩者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)腸道的功能[4]。其中內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)又稱腸神經(jīng)系統(tǒng)，主要由位于環(huán)形肌和縱形肌之間的肌間神經(jīng)叢和位于環(huán)形肌和黏膜層之間的黏膜下神經(jīng)叢組成，這些神經(jīng)叢廣泛分布于消化道壁內(nèi)，將壁內(nèi)各種感受器、效應(yīng)細(xì)胞、外來(lái)神經(jīng)和壁內(nèi)神經(jīng)元緊密聯(lián)系在一起；外來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究開始關(guān)注腸道微生物對(duì)大腦的影響，如腸道微生物可以影響人們情緒、行為、認(rèn)知功能等，認(rèn)為腸道微生物、腸道以及大腦三者間有著密切的信息交流，由此提出了微生物-腸-腦軸[4,8]。迷走神經(jīng)是該軸主要的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)，是腦神經(jīng)中行程最長(zhǎng)、分布范圍最廣的神經(jīng)，迷走神經(jīng)的傳出纖維末梢主要在腸肌神經(jīng)叢與節(jié)后神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，可將腸道的多種信息傳遞到大腦[9]；中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過自主神經(jīng)系統(tǒng)(包括迷走神經(jīng))支配腸道，從而改變腸道局部環(huán)境，如腸道微生物組成[10]。研究認(rèn)為，微生物-腸-腦軸之間還可通過免疫途徑相互作用，如腸道微生物通過免疫反應(yīng)影響循環(huán)中抗炎/促炎因子水平從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[11]，腸道微生物失調(diào)、小腸細(xì)菌的過度生長(zhǎng)等將會(huì)激活固有免疫，適應(yīng)性免疫反應(yīng)也會(huì)因細(xì)菌蛋白和人體蛋白的交叉免疫反應(yīng)而被激活[12]，免疫反應(yīng)的激活將會(huì)增加腸上皮通透性，導(dǎo)致局部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)[13-14]。此外，神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制在微生物-腸-腦軸的相互作用中也發(fā)揮著重要作用，腸道細(xì)菌能合成各種各樣的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)等，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、短鏈脂肪酸等，這些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)在細(xì)菌細(xì)胞膜間起著信號(hào)傳遞作用，且具有相對(duì)特異性[4,15]，因此腸道微生物失調(diào)將導(dǎo)致信號(hào)傳遞受阻，進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響。微生物-腸-腦軸對(duì)腸道動(dòng)力、分泌以及對(duì)內(nèi)臟刺激的感知、情感反應(yīng)等起著重要的調(diào)節(jié)作用，微生物-腸-腦軸的失調(diào)可以引起包括PD在內(nèi)的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[4,16]。

2 胃腸道與PD

PD是一種涉及多系統(tǒng)的突觸核蛋白病[2]，除了典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還包括非運(yùn)動(dòng)癥狀，傳統(tǒng)的診斷有賴于其核心的運(yùn)動(dòng)癥狀，然而非運(yùn)動(dòng)癥狀作為其重要的組成部分逐漸受到人們重視，其中胃腸功能障礙作為一種常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，不僅發(fā)生率高、對(duì)患者的生活影響大，而且可先于運(yùn)動(dòng)癥狀很多年出現(xiàn)[1]。EDWARDS等[17]研究了98例PD患者胃腸功能障礙的發(fā)生率，結(jié)果顯示，便秘、食欲下降、體質(zhì)量減輕、吞咽困難、流涎、胃排空障礙的發(fā)生率分別為64.9%、45.4%、35.7%、19.4%、15.0%和9.6%；胃腸功能障礙和PD病程及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而與患者的年齡、性別、抗PD藥物以及膳食纖維的攝入量關(guān)系不大。

BRAAK等[18]提出，PD的發(fā)生、發(fā)展是按照一定的時(shí)間、空間順序進(jìn)行的，疾病的每一階段均會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，并且認(rèn)為嗅球和腸道是這種神經(jīng)退行性病變發(fā)生的起源點(diǎn)，即Braak假說(shuō)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過灌胃的方式給予魚藤酮制作PD模型發(fā)現(xiàn)，PD疾病進(jìn)展與Braak假說(shuō)一致[19]。隨后的研究證實(shí)了魚藤酮可誘發(fā)腸神經(jīng)元釋放α突觸核蛋白，該蛋白可被其他細(xì)胞吞噬，類似于朊蛋白的傳播方式，通過突觸與突觸間的聯(lián)系，由“尾至頭”逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)[20]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過向大鼠的腸壁中注入α突觸核蛋白，觀察到這種蛋白以5～10 mm/d的速度通過迷走神經(jīng)逐漸遷移到腦干[21]。除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床病理學(xué)也證實(shí)了Braak假說(shuō)，通過腸道神經(jīng)元的活檢及早期PD患者的死后尸檢發(fā)現(xiàn)，作為PD病理核心的路易小體(由α突觸核蛋白組成)不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于腸道，且可先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，因此推測(cè)PD可能起源于腸道，由α突觸核蛋白沿著腸-腦軸逆行性發(fā)展至大腦[22-23]。

3 腸道微生物在PD發(fā)病中的潛在作用

研究表明，腸道微生物的改變?cè)赑D的胃腸功能障礙中起著重要作用[6,24]。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中具有抗炎特性的細(xì)菌，如產(chǎn)丁酸鹽的糞球菌屬、羅氏菌素類等在腸道的豐度明顯低于正常對(duì)照，而變形桿菌的豐度則高于正常對(duì)照，這使得腸道處于炎性易感狀態(tài)，加速α突觸核蛋白在腸道中的沉積，進(jìn)而引起胃腸功能障礙[24]。已有研究證實(shí)，PD存在小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)、幽門螺桿菌感染等，小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)可以引起腹脹、消化不良等，幽門螺桿菌感染可以導(dǎo)致胃炎，引發(fā)惡心、嘔吐等不適，胃腸功能障礙將影響抗PD藥物的吸收、利用，引起運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)和惡化，在消除了小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)及根除幽門螺桿菌感染后，相應(yīng)的胃腸道癥狀及PD的運(yùn)動(dòng)癥狀均得到明顯改善[25-26]。腸道微生物和腸道是一種互利共生關(guān)系，胃腸功能障礙反過來(lái)也會(huì)加重腸道微生物紊亂。上述研究提示PD可能起源于腸道，與胃腸功能障礙密切相關(guān)，而腸道微生物與胃腸功能障礙相互影響，因此PD與腸道微生物存在某種聯(lián)系。

目前關(guān)于腸道微生物的改變與PD的因果關(guān)系尚未闡明。研究發(fā)現(xiàn)，異常的腸道微生物可加速α突觸核蛋白在腸道中的沉積[27]。一項(xiàng)有關(guān)PD患者腸道微生物的臨床研究顯示，PD患者糞便中微生物組成明顯不同于正常對(duì)照，主要表現(xiàn)在PD患者糞便中普雷沃斯桿菌豐度較正常對(duì)照明顯下降，伴大腸埃希菌增多，普雷沃斯桿菌減少可以增加α突觸核蛋白在腸道中的沉積，從而加速神經(jīng)退變過程，而且PD患者普雷沃斯桿菌減少和大腸埃希菌增加將導(dǎo)致胃促生長(zhǎng)素(ghrelin)的減少，而ghrelin可以調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的功能，延緩PD的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變過程[28]。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者大腦中β-N-甲胺基(BMAA)水平升高，BMAA是一種由藍(lán)藻菌產(chǎn)生的通過激活代謝型谷氨酸受體5來(lái)?yè)p耗具有氧化作用的谷胱甘肽的一種興奮性毒素，這種藍(lán)藻菌有一小部分存在于腸道中，而且BMAA的自我復(fù)制可以加速α突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊和沉積[29]。然而PD患者大腦中BMAA水平升高的同時(shí)是否會(huì)伴隨腸道中的藍(lán)藻菌水平的升高，有待進(jìn)一步證實(shí)。

PD患者腸道存在低度炎性反應(yīng)已得到證實(shí)[27]，微生物-腸-腦軸間的相互作用在抗炎反應(yīng)和促炎反應(yīng)中可能起著重要調(diào)節(jié)作用[5]。研究顯示，PD患者腸道中表達(dá)促炎細(xì)胞因子的相應(yīng)基因表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照，腸道的這種長(zhǎng)期慢性炎癥可能會(huì)導(dǎo)致血腦屏障受損，激活細(xì)胞免疫，增加細(xì)胞膜通透性，最終引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥[5,27]。FORSYTH等[13]證實(shí)了腸道微生物紊亂可以引起腸上皮通透性增加，導(dǎo)致毒素、病原體等大量透過腸道上皮移位、播散，并且形成局部和系統(tǒng)的炎癥環(huán)境，加劇α突觸核蛋白沉積。幽門螺桿菌感染已被證實(shí)與PD密切相關(guān)[30]，而腸道微生物的改變或可對(duì)抗腸道幽門螺桿菌感染[31]。綜上所述，腸道微生物組成的改變可能通過一種長(zhǎng)期輕度的炎性反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)PD中微生物-腸-腦軸的相互作用，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。上述均說(shuō)明了微生物-腸-腦軸在PD中的重要作用，腸道微生物紊亂很可能是PD的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。

4 影響PD微生物-腸-腦軸的主要因素

4.1 環(huán)境毒物 PD的發(fā)病機(jī)制涉及基因因素和環(huán)境因素，之前大量流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)表明，環(huán)境因素〔如暴露于殺蟲劑、暴露于農(nóng)藥(如百草枯、魚藤酮等)、居住在農(nóng)村、飲用井水、從事農(nóng)耕、暴露于含鐵/汞/猛的環(huán)境等〕可能是PD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，上述環(huán)境毒物可以在中腦沉積，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[5,32]。微生物-腸-腦軸的調(diào)節(jié)異?？梢鹉c上皮屏障功能受損，導(dǎo)致更多環(huán)境毒物的入侵，加重腸道的炎性反應(yīng)，進(jìn)而增加α突觸核蛋白在腸道中的沉積[33]。通過灌胃方式給予大鼠MnCl2(15 mg·kg-1·d-1，共30 d)的實(shí)驗(yàn)觀察到，與對(duì)照組相比，暴露組出現(xiàn)腸轉(zhuǎn)運(yùn)的時(shí)間延長(zhǎng)，大便代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，說(shuō)明金屬毒物可能會(huì)影響腸道動(dòng)力、腸道微生物[5]。然而目前關(guān)于環(huán)境毒物對(duì)于宿主腸道微生物的影響還不完全為人所知。

4.2 吸煙和飲用咖啡 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和飲用咖啡的人患PD的風(fēng)險(xiǎn)低于正常對(duì)照[31]。一項(xiàng)納入了61項(xiàng)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，目前正在吸煙人群比從來(lái)不吸煙人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)低60%，而喝咖啡人群比不喝咖啡人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)低30%[34]。DERKINDEREN等[31]提出，煙和咖啡可能是通過調(diào)節(jié)腸道微生物的組成間接降低PD的患病風(fēng)險(xiǎn)。吸煙和飲用咖啡可以改變腸道微生物的組成進(jìn)而減輕腸道的炎性反應(yīng)，使得α突觸核蛋白在腸道中的沉積減少，α突觸核蛋白從腸道到中樞的傳播也降低[31]。在大鼠和人體身上發(fā)現(xiàn)，飲用咖啡的受試對(duì)象腸道中具有抗炎作用的雙歧桿菌數(shù)目明顯增加[35]。

4.3 飲食 腸道微生物組成是極其復(fù)雜的，其會(huì)隨飲食的改變而變化。當(dāng)從低脂、高植物多糖的飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧⒏咛秋嬍澈?，通過影響細(xì)菌的代謝途徑及菌群的基因表達(dá)，腸道微生物的組成在1 d內(nèi)即發(fā)生了變化[36]。以植物蛋白為主的飲食人群和以動(dòng)物蛋白為主的飲食人群腸道微生物的組成也明顯不同[37]。以碳水化合物為主的飲食，如全谷物食物、發(fā)酵蔬菜、富含益生菌的食物等可以增加腸道中有益菌群，減少有害菌群[38]。基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)與腸道微生物菌群多樣性及抑郁的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而地中海飲食可降低MMP-9水平，因此地中海飲食可用于PD的治療[39-40]。高脂飲食通過改變腸道微生物組成、增加腸上皮通透性導(dǎo)致腸道局部炎性反應(yīng)及系統(tǒng)性炎性反應(yīng)；一種被稱為Akkermansia muciniphila的腸道細(xì)菌可以改善高脂飲食導(dǎo)致的腸上皮通透性降低，而且通過攝入益生菌或益生元同樣可以降低腸上皮通透性[41]。也有研究表明，寄居在腸黏膜層的腸桿菌科同樣可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食的這種作用[42]。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，PD是一種可能起源于腸道，以胃腸功能紊亂為始發(fā)表現(xiàn)，并沿著迷走神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展的慢性退行性病變，且PD與腸道微生物密切相關(guān)。深入理解微生物-腸-腦軸的相互作用以及腸道微生物與PD的時(shí)間、因果關(guān)系將有助于探究PD的發(fā)病機(jī)制，并且可通過改變腸道微生物組成進(jìn)而調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸的相互作用，達(dá)到預(yù)防、治療PD的目的。同時(shí)PD患者存在腸上皮通透性增加，這說(shuō)明改善腸上皮屏障功能也是防治PD的一項(xiàng)重要措施。

微生物-腸-腦軸的提出為更好地理解PD并尋求其早期的生物學(xué)標(biāo)志物及治療途徑提供了一個(gè)新的視角，通過調(diào)整PD高?；颊叩纳攀辰Y(jié)構(gòu)或其他干預(yù)手段如攝入益生菌、益生元、糞便微生物群移植等可改變腸道微生物組成，提高腸上皮屏障作用，最終延緩甚至阻止這種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的過程。然而目前關(guān)于腸道微生物與PD的發(fā)病機(jī)制之間的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：關(guān)小雪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文，英文的修訂；關(guān)小雪、承歐梅、王雨嬋進(jìn)行文章的可行性分析；關(guān)小雪、承歐梅進(jìn)行論文的修訂；承歐梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

[1]KHOO T K,YARNALL A J,DUNCAN G W,et al.The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease[J].Neurology,2013,80(3):276-281.DOI:10.1212/WNL.0b013e31827deb74.

[2]LIM S Y,FOX S H,LANG A E.Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease[J].Arch Neurol,2009,66(2):167-172.DOI:10.1001/archneurol.2008.561.

[3]FASANO A,VISANJI N P,LIU L W,et al.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson′s disease[J].Lancet Neurol,2015,14(6):625-639.DOI:10.1016/s1474-4422(15)00007-1.

[4]MAYER E A,TILLISCH K,GUPTA A.Gut/brain axis and the microbiota[J].J Clin Invest,2015,125(3):926-938.DOI:10.1172/jci76304.

[5]GHAISAS S,MAHER J,KANTHASAMY A.Gut microbiome in health and disease:linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases[J].Pharmacol Ther,2016,158:52-62.DOI:10.1016/j.pharmthera.2015.11.012.

[6]FELICE V D,QUIGLEY E M,SULLIVAN A M,et al.Microbiota-gut-brain signalling in Parkinson′s disease:implications for non-motor symptoms[J].Parkinsonism Relat Disord,2016,27:1-8.DOI:10.1016/j.parkreldis.2016.03.012.

[7]MAYER E A.Gut feelings:the emerging biology of gut-brain communication[J].Nat Rev Neurosci,2011,12(8):453-466.DOI:10.1038/nrn3071.

[8]GRENHAM S,CLARKE G,CRYAN J F,et al.Brain-gut-microbe communication in health and disease[J].Front Physiol,2011,2:94.DOI:10.3389/fphys.2011.00094.

[9]FORSYTHE P,BIENENSTOCK J,KUNZE W A.Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication[J].Adv Exp Med Biol,2014,817:115-133.DOI:10.1007/978-1-4939-0897-4_5.

[10]RHEE S H,POTHOULAKIS C,MAYER E A.Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2009,6(5):306-314.DOI:10.1038/nrgastro.2009.35.

[11]WANG Y,KASPER L H.The role of microbiome in central nervous system disorders[J].Brain Behav Immun,2014,38:1-12.DOI:10.1016/j.bbi.2013.12.015.

[12]GALLAND L.The gut microbiome and the brain[J].J Med Food,2014,17(12):1261-1272.DOI:10.1089/jmf.2014.7000.

[13]FORSYTH C B,SHANNON K M,KORDOWER J H,et al.Increased intestinal permeability correlates with sigmoid mucosa alpha-synuclein staining and endotoxin exposure markers in early Parkinson′s disease[J].PLoS One,2011,6(12):e28032.DOI:10.1371/journal.pone.0028032.

[14]LEMA TOMé C M,TYSON T,REY N L,et al.Inflammation and α-synuclein′s prion-like behavior in Parkinson′s disease-is there a link?[J].Mol Neurobiol,2013,47(2):561-574.DOI:10.1007/s12035-012-8267-8.

[15]LYTE M.Microbial endocrinology:host-microbiota neuroendocrine interactions influencing brain and behavior[J].Gut Microbes,2014,5(3):381-389.DOI:10.4161/gmic.28682.

[16]SCHEPERJANS F.Can microbiota research change our understanding of neurodegenerative diseases?[J].Neurodegener Dis Manag,2016,6(2):81-85.DOI:10.2217/nmt-2015-0012.

[17]EDWARDS L L,QUIGLEY E M,PFEIFFER R F.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson′s disease:frequency and pathophysiology[J].Neurology,1992,42(4):726-732.

[18]BRAAK H,DE VOS R A,BOHL J,et al.Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner′s and Auerbach′s plexuses in cases staged for Parkinson′s disease-related brain pathology[J].Neurosci Lett,2006,396(1):67-72.DOI:10.1016/j.neulet.2005.11.012.

[19]PAN-MONTOJO F,ANICHTCHIK O,DENING Y,et al.Progression of Parkinson′s disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice[J].PLoS One,2010,5(1):e8762.DOI:10.1371/journal.pone.0008762.

[20]PAN-MONTOJO F,SCHWARZ M,WINKLER C,et al.Environmental toxins trigger PD-like progression via increased alpha-synuclein release from enteric neurons in mice[J].Sci Rep,2012,2:898.DOI:10.1038/srep00898.

[21]HOLMQVIST S,CHUTNA O,BOUSSET L,et al.Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats[J].Acta Neuropathol,2014,128(6):805-820.DOI:10.1007/s00401-014-1343-6.

[22]BRAAK H,DEL TREDICI K,RüB U,et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson′s disease[J].Neurobiol Aging,2003,24(2):197-211.

[23]KLINGELHOEFER L,REICHMANN H.Pathogenesis of Parkinson disease-the gut-brain axis and environmental factors[J].Nat Rev Neurol,2015,11(11):625-636.DOI:10.1038/nrneurol.2015.197.

[24]KESHAVARZIAN A,GREEN S J,ENGEN P A,et al.Colonic bacterial composition in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2015,30(10):1351-1360.DOI:10.1002/mds.26307.

[25]FASANO A,BOVE F,GABRIELLI M,et al.The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2013,28(9):1241-1249.DOI:10.1002/mds.25522.

[26]BJARNASON I T,CHARLETT A,DOBBS R J,et al.Role of chronic infection and inflammation in the gastrointestinal tract in the etiology and pathogenesis of idiopathic parkinsonism.Part 2:response of facets of clinical idiopathic parkinsonism to Helicobacter pylori eradication.A randomized,double-blind,placebo-controlled efficacy study[J].Helicobacter,2005,10(4):276-287.DOI:10.1111/j.1523-5378.2005.00330.x.

[27]DEVOS D,LEBOUVIER T,LARDEUX B,et al.Colonic inflammation in Parkinson′s disease[J].Neurobiol Dis,2013,50:42-48.DOI:10.1016/j.nbd.2012.09.007.

[28]SCHEPERJANS F,AHO V,PEREIRA P A,et al.Gut microbiota are related to Parkinson′s disease and clinical phenotype[J].Mov Disord,2015,30(3):350-358.DOI:10.1002/mds.26069.

[29]BRENNER S R.Blue-green algae or cyanobacteria in the intestinal micro-flora may produce neurotoxins such as Beta-N-Methylamino-L-Alanine(BMAA) which may be related to development of amyotrophic lateral sclerosis,Alzheimer′s disease and Parkinson-Dementia-Complex in humans and Equine Motor Neuron Disease in horses[J].Med Hypotheses,2013,80(1):103.DOI:10.1016/j.mehy.2012.10.010.

[30]NIELSEN H H,QIU J,FRIIS S,et al.Treatment for Helicobacter pylori infection and risk of Parkinson′s disease in Denmark[J].Eur J Neurol,2012,19(6):864-869.DOI:10.1111/j.1468-1331.2011.03643.x.

[31]DERKINDEREN P,SHANNON K M,BRUNDIN P.Gut feelings about smoking and coffee in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2014,29(8):976-979.DOI:10.1002/mds.25882.

[32]VLAJINAC H D,SIPETIC S B,MAKSIMOVIC J M,et al.Environmental factors and Parkinson′s disease:a case-control study in Belgrade,Serbia[J].Int J Neurosci,2010,120(5):361-367.DOI:10.3109/00207451003668374.

[33]SANYAL J,CHAKRABORTY D P,SARKAR B,et al.Environmental and familial risk factors of Parkinsons disease:case-control study[J].Can J Neurol Sci,2010,37(5):637-642.

[35]NAKAYAMA T,OISHI K.Influence of coffee(Coffea arabica) and galacto-oligosaccharide consumption on intestinal microbiota and the host responses[J].FEMS Microbiol Lett,2013,343(2):161-168.DOI:10.1111/1574-6968.12142.

[36]TURNBAUGH P J,RIDAURA V K,FAITH J J,et al.The effect of diet on the human gut microbiome:a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice[J].Sci Transl Med,2009,1(6):6ra14.DOI:10.1126/scitranslmed.3000322.

[37]DAVID L A,MAURICE C F,CARMODY R N,et al.Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome[J].Nature,2014,505(7484):559-563.DOI:10.1038/nature12820.

[38]HVISTENDAHL M.My microbiome and me[J].Science,2012,336(6086):1248-1250.DOI:10.1126/science.336.6086.1248.

[39]BARICHELLA M,CEREDA E,PEZZOLI G.Major nutritional issues in the management of Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2009,24(13):1881-1892.DOI:10.1002/mds.22705.

[40]SCODITTI E,CALABRISO N,MASSARO M,et al.Mediterranean diet polyphenols reduce inflammatory angiogenesis through MMP-9 and COX-2 inhibition in human vascular endothelial cells:a potentially protective mechanism in atherosclerotic vascular disease and cancer[J].Arch Biochem Biophys,2012,527(2):81-89.

[41]EVERARD A,BELZER C,GEURTS L,et al.Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(22):9066-9071.DOI:10.1073/pnas.1219451110.

[42]CASSANI E,PRIVITERA G,PEZZOLI G,et al.Use of probiotics for the treatment of constipation in Parkinson′s disease patients[J].Minerva Gastroenterol Dietol,2011,57(2):117-121.

(本文編輯：崔麗紅)

Recent Developments in Microbiota-gut-brain Axis and Parkinson′s Disease

GUANXiao-xue,CHENGOu-mei*,WANGYu-chan

DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China*Correspondingauthor:CHENGOu-mei,Professor;E-mail:870766974@qq.com

Parkinson′s disease(PD) is a common neurodegenerative disorder.There have been studies suggesting that the gut microbiota may have a prominent role in modulating the bidirectional interaction between brain and gut,therefore proposing the microbiota-gut-brain axis,which also exists in PD.Disregulation of the microbiota-gut-brain axis is closely associated with the gastrointestinal dysfunction in PD.Moreover,it may also contribute to the pathogenesis of PD.Based on summarizing the recent research process in microbiota-gut-brain axis and PD,it may be concluded that the suggestion of microbiota-gut-brain axis helps us better understand PD,and it provides a basis for using gut microbiota modification as a promising option to treat PD or reduce the risk of PD.

Parkinson disease;Gut microbiota;Microbiota-gut-brain axis;Gastrointestinal dysfunction

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y11

2016-12-25；

2017-03-27)

400010 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

*通信作者：承歐梅，教授；E-mail：870766974@qq.com