邢直直

(青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院消化內(nèi)科，煙臺(tái)264000)

肝纖維化的免疫相關(guān)機(jī)制①

邢直直

(青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院消化內(nèi)科，煙臺(tái)264000)

各種外源性或內(nèi)源性因素引起肝臟組織損傷后，可發(fā)生兩種形式的修復(fù)過程：一種是再生修復(fù)；另一種就是纖維增生，即組織的纖維化，盡管修復(fù)經(jīng)過起初是有益的，但是如果這一過程不能被適時(shí)的終止，它便具有了致病性。盡管引起肝纖維化的病因很多，但是其發(fā)生機(jī)制是類似的，局部持續(xù)存在的損傷因素和慢性炎癥通過誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)的細(xì)胞大量趨化、激活，并持續(xù)活化、凋亡異常，導(dǎo)致組織中膠原等結(jié)締組織成分的大量沉積而引起纖維化的發(fā)生，活化的肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)是最主要的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞，在肝纖維化過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

在纖維化發(fā)生過程中，多種免疫細(xì)胞參與其中，白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生各種細(xì)胞因子影響間質(zhì)細(xì)胞[也包括肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)，下文均同]的功能、活性，同時(shí)間質(zhì)細(xì)胞也參與了白細(xì)胞的趨化、定位并能影響其活性和增殖分化活動(dòng)[1]。因此，浸潤的白細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞之間相互作用的結(jié)果可以決定纖維化病變的發(fā)生、發(fā)展或逆轉(zhuǎn)。本文對(duì)幾種目前研究較多的免疫細(xì)胞在纖維化形成過程中的作用及肝星狀細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的影響進(jìn)行了綜述。

1 巨噬細(xì)胞對(duì)成纖維細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)作用

巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的TGF-β或胰島素樣生長因子激活肝星狀細(xì)胞成為肌成纖維細(xì)胞，改變其基因的表達(dá)譜，產(chǎn)生各種細(xì)胞外基質(zhì)，這是纖維化早期的重要特征[2]。而且巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，包括白介素(Interleukin,IL)-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-beta,TGF-β)能夠維持肌成纖維細(xì)胞的增殖和分化[3]。

巨噬細(xì)胞有兩種激活途徑，通過哪種途徑活化受局部細(xì)胞因子及其他組織細(xì)胞作用的影響。病原相關(guān)分子模型與巨噬細(xì)胞表面的Toll樣受體及其他模式識(shí)別受體結(jié)合后激活巨噬細(xì)胞，當(dāng)同時(shí)存在干擾素時(shí)，巨噬細(xì)胞通過經(jīng)典途徑激活，活化后的巨噬細(xì)胞稱為M1型巨噬細(xì)胞，可促進(jìn)Th1細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)；而在Th2細(xì)胞反應(yīng)的條件下，巨噬細(xì)胞經(jīng)替代途徑激活，活化后的細(xì)胞稱為M2型巨噬細(xì)胞，替代激活途徑主要發(fā)生在寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)、體液免疫和纖維化的情況下。盡管體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)M2型巨噬細(xì)胞具有促纖維化的作用[4]，但是體內(nèi)的情況更加復(fù)雜，因?yàn)閮煞N激活途徑產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞均存在慢性炎癥組織中。

在肝臟纖維化過程中，于纖維化誘導(dǎo)時(shí)期，通過阻斷依賴CCL-2的趨化途徑或利用白喉毒素去除組織中的巨噬細(xì)胞等方法選擇性抑制巨噬細(xì)胞，可以減少HSCs的活化、降低纖維化的程度[5]。而在纖維化逆轉(zhuǎn)的早期，巨噬細(xì)胞被選擇性抑制會(huì)阻礙基質(zhì)的降解而使纖維化過程得以持續(xù)。這些研究結(jié)果提示巨噬細(xì)胞在纖維化誘導(dǎo)時(shí)期具有促纖維化作用，而在纖維化逆轉(zhuǎn)早期具有抗纖維化的作用。

關(guān)于巨噬細(xì)胞的抗纖維化作用，據(jù)以往研究報(bào)道，可能存在以下機(jī)制：肌成纖維細(xì)胞保持活化狀態(tài)需要有金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)和來自Ⅰ型和Ⅲ型膠原的存活信號(hào)的表達(dá)。Ⅰ型膠原的存在可以阻礙HSCs的凋亡，導(dǎo)致纖維化的持續(xù)進(jìn)展[6]。而巨噬細(xì)胞分泌的蛋白酶可以降解交聯(lián)的膠原纖維，并促使其他來源的基質(zhì)金屬蛋白酶來降解基質(zhì)蛋白，去除肌成纖維細(xì)胞持續(xù)活化所需要的存活因素[5]。另外，巨噬細(xì)胞可以通過表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(Tumor necrosis factor-related apoptosis-including ligand,TRAIL)及其他凋亡誘導(dǎo)因子促進(jìn)瘢痕形成部位肌成纖維細(xì)胞的清除[7]。

2 NK細(xì)胞具有阻止纖維化的作用

大鼠肝纖維化模型中，用Poly(I∶C)通過激活Toll樣受體3來活化NK細(xì)胞引起HSCs的凋亡并減弱肝臟纖維化的程度。當(dāng)去除NK細(xì)胞或者敲除IFN-γ的動(dòng)物這一作用減弱?；罨腍SCs表達(dá)維甲酸早期可誘導(dǎo)蛋白1(Retinoic acid early inducible 1，RAE1，NK細(xì)胞活化受體NKG2D的配體)，但是靜止的HSCs卻不表達(dá)該物質(zhì)，提示NK細(xì)胞只對(duì)活化的HSCs具有細(xì)胞溶解作用。應(yīng)用Poly(I∶C)或IFN-γ處理可使NK細(xì)胞破壞活化狀態(tài)的HSCs的作用加強(qiáng)，同時(shí)增加肝臟NK細(xì)胞NKG2D和TRAIL的表達(dá)，用中和抗體阻斷NKG2D和TRAIL，則會(huì)使Poly(I∶C)刺激引起的NK細(xì)胞破壞活化的HSCs的作用減弱，說明NK細(xì)胞可能通過TRAIL來誘導(dǎo)活化的肌成纖維細(xì)胞的凋亡[8]。HSCs體外活化培養(yǎng)時(shí)，在4～7 d內(nèi)細(xì)胞表面逐漸表達(dá) RAE-1，但培養(yǎng)21 d后消失，且它的表達(dá)需要維甲酸信號(hào)和視黃醛脫氫酶的參與，提示HSCs活化過程中維甲酸的逐步代謝導(dǎo)致了RAE-1的表達(dá)，當(dāng)它不表達(dá)時(shí)，HSCs對(duì)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用就不再敏感[9]。用CCl4制造野生型大鼠肝纖維化模型引起NK細(xì)胞的活化和HSCs表面MHCⅠ表達(dá)的減少，提示NK細(xì)胞對(duì)HSCs的細(xì)胞殺傷作用增強(qiáng)。在纖維化發(fā)生后，HSCs的凋亡增加，HSCs和NK細(xì)胞間的直接黏附也增加，如果用顆粒酶抑制劑提前孵育NK細(xì)胞則凋亡被抑制。因此，NK細(xì)胞抗纖維化的作用至少有一部分是通過對(duì)HSCs的直接殺傷作用的實(shí)現(xiàn)[10]。

NK細(xì)胞對(duì)HSCs的抑制作用是通過IFN-γ/STAT-1信號(hào)介導(dǎo)的。敲除STAT-1基因的小鼠HSCs的增殖不能被IFN-γ所抑制，且其纖維化程度較野生型小鼠更重。Poly(I∶C)和 IFN-γ可以阻止CCl4誘發(fā)的肝纖維化，但是在敲除STAT-1基因的小鼠它們就失去了抗纖維化的作用，其機(jī)制可能是減少了NK細(xì)胞表面NKG2D和TRAIL的表達(dá)，與這一作用伴隨的是TGF-β/Smad3信號(hào)通路活化的增強(qiáng)和smad-7被抑制[11]。同一組研究者報(bào)道同時(shí)給予CCl4和酒精灌注的小鼠，其NK細(xì)胞的抗纖維化作用消失，給予Poly(I∶C)和 IFN-γ也不能誘導(dǎo)抗纖維化作用。給予乙醇灌注的小鼠的NK細(xì)胞NKG2D和TRAIL的表達(dá)均降低，表達(dá)的IFN-γ也顯著減少。來自酒精灌注的小鼠的HSCs可以抵抗IFN-γ介導(dǎo)的STAT-1的活化和IFN-γ對(duì)TGF-β/Smad3信號(hào)活化的抑制作用。IFN-γ對(duì)STAT-1的誘導(dǎo)作用可以被多種抗氧化劑恢復(fù)，如抗壞血酸、N-乙酰半胱氨酸等。而且即使在來自正常小鼠中的HSCs中，氫過氧化物也可以抑制IFN-γ對(duì)STAT-1的誘導(dǎo)作用。另外，具有強(qiáng)大的致纖維化作用的細(xì)胞因子TGF-β1可以阻止NK細(xì)胞對(duì)HSCs的細(xì)胞毒性作用和其表達(dá)NKG2D、TRAIL和IFN-γ的能力[12]。

因此，NK細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)HSCs的凋亡和產(chǎn)生抗纖維化介質(zhì)來發(fā)揮抗纖維化作用。這一作用有可能是短暫的，隨著HSCs表達(dá)RAE-1的結(jié)束而終止，而且在酒精肝模型中NK細(xì)胞的抗纖維化作用被氧化劑相關(guān)的機(jī)制廢除。

3 CD4+T淋巴細(xì)胞

3.1 Th2細(xì)胞反應(yīng)具有促纖維化作用 研究證實(shí)在多個(gè)器官的纖維化疾病中都存在Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)反應(yīng)，Th2細(xì)胞具有重要的促纖維化作用。

IL-4是Th2細(xì)胞的特征細(xì)胞因子，長久以來，IL-4被認(rèn)為是一種有效的促纖維化介質(zhì)，它的促纖維化效應(yīng)是另一種促纖維化因子TGF-β的2倍，IL-4在體外能直接刺激ECM 蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白和纖維連接蛋白的合成，血吸蟲感染小鼠予以IL-4特異性抗體中和其作用后，肝膠原沉積亦相應(yīng)減少，然而IL-4的缺失亦導(dǎo)致IL-13的減少，所以早期的這些IL-4封閉研究無法辨別這是否IL-4的特異性作用。

IL-13是一強(qiáng)效的促纖維化細(xì)胞因子，主要來源于Th2細(xì)胞，IL-13和IL-4具有很多相似的生物學(xué)功能，因?yàn)檫@兩個(gè)細(xì)胞因子利用共同的IL-4Rα-STAT6信號(hào)傳導(dǎo)通路。分別對(duì)IL-4和IL-13進(jìn)行單獨(dú)抑制，相比較后發(fā)現(xiàn)IL-13是纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞因子[13]。目前IL-13比IL-4具有更強(qiáng)的促纖維化作用還不完全清楚。最近有研究發(fā)現(xiàn)IL-13可以在IL-4α-SATAT6信號(hào)通路被阻斷的情況下發(fā)揮作用[14]，這提示IL-13可利用不同于IL-4α/SATAT6信號(hào)途徑的其他信號(hào)通路發(fā)揮作用。

另外，IL-13 還可以通過與TGF-β之間的協(xié)同作用促進(jìn)纖維化的發(fā)生。TGF-β可通過跨膜受體刺激信號(hào)中介蛋白(Smad蛋白)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，刺激原膠原Ⅰ和Ⅲ的表達(dá)，來源于巨噬細(xì)胞的TGF-β直接刺激間質(zhì)細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞。IL-13不僅能誘導(dǎo)靜息狀態(tài)的TGF-β，還能通過上調(diào)具有裂解潛在相關(guān)肽——TGF-β1復(fù)合物作用的MMP的表達(dá)而間接活化TGF-β[15]。近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-13通過IL-13Rα2、TNF-α和AP-1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β，利用基因沉默或封閉IL-13Rα2的信號(hào)通路阻斷IL-1 3Rα2的表達(dá)，能夠明顯下調(diào)TGF-β的含量和膠原的沉積[16,17]。嗜酸性粒細(xì)胞的分化、活化和募集高度依賴IL-5，嗜酸性粒細(xì)胞是促纖維化細(xì)胞因子如IL-13和TGF-β的重要來源，多種疾病的組織重塑與IL-5及嗜酸性細(xì)胞有關(guān)。Reiman等[18]研究發(fā)現(xiàn)IL-5和/或嗜酸性細(xì)胞與血吸蟲肝纖維化病變進(jìn)展有著直接和間接的作用，認(rèn)為IL-5和/或嗜酸性細(xì)胞的功能是作為纖維化的放大器而不是纖維化的必需介質(zhì)，IL-5 是通過調(diào)節(jié)IL-13的活性而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。

IL-21/IL-21R信號(hào)通路最近被發(fā)現(xiàn)可以通過增強(qiáng)Th2反應(yīng)來促進(jìn)纖維化的發(fā)生[19]，IL-21R信號(hào)通路對(duì)于Th2細(xì)胞的存活和向外周組織的遷移具有重要意義。除了能夠增強(qiáng)Th2反應(yīng)，IL-21還可以增加巨噬細(xì)胞表面IL-13和IL-4受體的表達(dá)[19]，因而可以增強(qiáng)替代途徑激活的巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)的產(chǎn)生，后者可促進(jìn)纖維化的發(fā)生。

3.2 Th1細(xì)胞反應(yīng)具有抑制纖維化的作用 雖然Th1細(xì)胞反應(yīng)可能會(huì)加重肝臟的急性炎癥，但卻能阻止肝臟的慢性炎癥及纖維化的發(fā)生。許多研究已經(jīng)證實(shí)了Th1相關(guān)細(xì)胞因子IFN-γ和IL-12的抗纖維化作用。在血吸蟲病中，IFN-γ治療對(duì)阻止感染沒有作用，但是卻能明顯地減少慢性肉芽腫引起的膠原沉積[20]。類似的結(jié)果也在肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)。IFN-γ可通過抑制肌成纖維細(xì)胞的增殖和TGF-β/Smad3信號(hào)的活化減少膠原的沉積[11]。這些結(jié)果都提示增強(qiáng)Th1反應(yīng)可以抑制纖維化的發(fā)展。

Th1細(xì)胞可通過表達(dá)IFN-γ抑制Th17和Th2的分化、成熟，從而抑制它們的促炎、促纖維化作用，發(fā)揮抗纖維化的功能。另外，Th1細(xì)胞可通過表達(dá)IFN-γ促進(jìn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而間接產(chǎn)生抗纖維化的作用。Th1反應(yīng)可使巨噬細(xì)胞向M1型方向分化，避免其過多地分化為M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)纖維化的發(fā)生。

因此，Th1/Th2 平衡狀態(tài)對(duì)纖維化的發(fā)展有重要作用，并可以作為纖維化的治療靶點(diǎn)。但是，對(duì)于纖維化發(fā)生過程中這種Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清，有人認(rèn)為可能是由于肝臟中抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的IL-12減少所造成的[21]。

3.2 Th17細(xì)胞促進(jìn)慢性炎癥和纖維化的發(fā)生 Th17細(xì)胞是一種與慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的促炎細(xì)胞，通過表達(dá)IL-17A、IL-17F、IL-6等致炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，在各種變態(tài)反應(yīng)和自身免疫性疾病發(fā)揮重要作用(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、哮喘等)。TGF-β和IL-6是Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)所必需的。IL-23介導(dǎo)的信號(hào)對(duì)活化的Th17擴(kuò)增和功能穩(wěn)定有重要作用。像類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的發(fā)生過去一直被認(rèn)為是由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的，因?yàn)樵谘装Y部位檢測到了高水平的IL-12和IFN-γ。但近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-12和IFN-γ途徑具有抑制慢性炎癥的作用，可使慢性炎癥疾病的動(dòng)物模型病情緩解，而IL-23可使慢性炎癥性疾病程度加重[22]。

Th17表達(dá)的特征細(xì)胞因子IL-17A可刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種致炎因素(包括1L-1、1L-6、TNF-α、NOS-2、金屬蛋白酶和化學(xué)增活素)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，促進(jìn)慢性炎癥的維持，有利于纖維化的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞因子在丙肝肝纖維化患者中表達(dá)水平顯著升高，提示其可能具有促纖維化的作用[23]。產(chǎn)生IL-17A的中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在肝臟損傷后趨化至炎癥部位并誘導(dǎo)慢性炎癥和肝纖維化；IL-17RA敲除可明顯減輕小鼠CCl4模型的肝臟炎癥；IL-17A在體外能直接誘導(dǎo)HSC的活化和膠原表達(dá)，且這一作用依賴ERK1/2 和p38途徑[24]。因此Th17在肝纖維化發(fā)生過程中具有重要作用，如果Th17和Treg細(xì)胞的平衡失調(diào)會(huì)通過促進(jìn)HSC的活化而加重肝纖維化[25]。

另外，Th9細(xì)胞——一種最近被新提出的Th細(xì)胞亞群，以表達(dá)大量的IL-9為特征，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，在各種自身免疫性疾病中具有重要作用。在慢性乙型肝炎的肝硬化患者中，脾臟Th9和Th17細(xì)胞的比例、血漿和肝組織中IL-9和IL-17A的濃度較正常對(duì)照明顯增高；中和IL-9可使小鼠的肝纖維化程度明顯減輕，并減少肝星狀細(xì)胞的活化，減少脾臟中Th9、Th17和Th1的數(shù)量，抑制IL-9、IL-17A、IFN-γ、TGF-β1、IL-6、IL-4、TNF-α在血漿及肝臟中的表達(dá)[26]。提示Th9/IL-9具有促進(jìn)肝纖維化、惡化其疾病進(jìn)程的作用。

4 成纖維細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的影響

首先，成纖維細(xì)胞可以影響抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cells,APCs)的分化和功能。大量的證據(jù)表明HSCs和ECM在單核細(xì)胞向肝臟組織趨化過程中為其提供分化信號(hào)，且有研究表明成纖維細(xì)胞來源的細(xì)胞因子通過不同的方式影響樹突狀細(xì)胞(Dentritic cells,DCs)的分化和功能，從而改變后來的炎癥反應(yīng)[27]。血液中的單核細(xì)胞和表皮成纖維細(xì)胞相互作用可以誘導(dǎo)具有有力的T細(xì)胞活化能力的樹突狀細(xì)胞的成熟[28]。

另外，近來的研究顯示HSCs也是一種APCs,可以有效地將抗原提呈給MHCⅠ和MHCⅡ限制的T細(xì)胞，并可以將脂類抗原提呈給受CD1限制的NKT細(xì)胞。HSCs與濾泡DCs有許多相似的表型特征[29]。與那些肝臟固有的DCs不同，對(duì)于HSCs的抗原提呈，竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞都表現(xiàn)出有效的反應(yīng)而不出現(xiàn)耐受。因此，HSCs不僅調(diào)節(jié)其他APCs的分化，還直接介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。但當(dāng)炎癥反應(yīng)發(fā)生、HSCs分化為有活性的肌成纖維細(xì)胞時(shí)，它們的作用就從直接呈遞抗原轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)單核細(xì)胞分化的間接影響效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟內(nèi)復(fù)雜的炎癥反應(yīng)[30]?；蛐蛄醒芯坑^察到隨著HSCs的成熟,它的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生了從致纖維化到促炎表型的變化，發(fā)現(xiàn)了在肝臟損傷后衰老的HSCs在停止對(duì)ECM進(jìn)行重建后很長一段時(shí)間仍然繼續(xù)調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)[31]。

成纖維細(xì)胞可通過多種途徑來促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生。首先，成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子附著于局部血管的內(nèi)皮，趨化血液中的炎癥細(xì)胞向病變部位浸潤；其次，局部分泌的CXXL12 激活整合素介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞與成纖維細(xì)胞血管細(xì)胞黏附因子之間的黏附，從而使淋巴細(xì)胞能停留在病變部位[32]；另外，成纖維細(xì)胞通過產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，維持炎癥細(xì)胞增殖和活化[33]。在肝纖維化中，還發(fā)現(xiàn)HSCs直接黏附在纖維間隔邊緣的纖維血管膜上，介導(dǎo)白細(xì)胞的浸潤[34]。近來的研究顯示在人肝纖維化組織的纖維間隔和門脈系統(tǒng)中肝內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞的位置非常接近，在肝纖維化動(dòng)物模型的肝組織中，只有在有肌成纖維細(xì)胞的位置才能發(fā)現(xiàn)浸潤的淋巴細(xì)胞，這提示肌成纖維細(xì)胞和肝內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞之間可能存在直接的作用[10,35]。而且，成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的相互作用是雙向的，在許多慢性炎癥疾病中，T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子是成纖維細(xì)胞有效的活化因子。因此，慢性損傷部位成纖維細(xì)胞反復(fù)激活使其呈現(xiàn)使炎癥持續(xù)存在的間質(zhì)表型，引起白細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致組織修復(fù)過程的失調(diào)，引起纖維化的發(fā)生。

5 結(jié)語

總而言之，肝星狀細(xì)胞/成纖維細(xì)胞與各種免疫細(xì)胞之間的相互作用決定了肝臟纖維化的發(fā)展方向。大量的免疫細(xì)胞參與了纖維化的發(fā)生及逆轉(zhuǎn)，若成纖維細(xì)胞持續(xù)活化，可能通過表達(dá)各種細(xì)胞因子或趨化因子影響各種免疫細(xì)胞的功能，使局部的慢性炎癥得以持續(xù)，纖維化不斷進(jìn)展。如果能在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)增強(qiáng)具有抗纖維化作用的Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞等的功能，則會(huì)保護(hù)病變器官的結(jié)構(gòu)和功能免受纖維化的侵害。

[1] Buckley CD,Pilling D,Lord JM,etal.Fibroblasts regulate the switch from acute resolving to chronic persistent inflammation[J].Trends Immunol,2001,22(4):199-204.

[2] Friedman SL.Cytokines and fibrogenesis[J].Semin Liver Dis,1999,19(2):129-140.

[3] Pauleau AL,Rutschman R,Lang R,etal.Enhancer-mediated control of macrophage-specific arginase i expression[J].J Immunol,2004,172(12):7565-7573.

[4] McGaha TL，Bona CA.Role of profibrogenic cytokines secreted by T cells in fibrotic processes in scleroderma[J].Autoimmun Rev,2002,1(3):174-181.

[5] Duffield JS,Forbes SJ,Constandinou CM,etal.Selective depletion of macrophages reveals distinct,opposing roles during liver injury and repair[J].J Clin Invest,2005,115(1):56-65.

[6] Issa R,Zhou X,Trim N,etal.Mutation in collagen-1 that confers resistance to the action of collagenase results in failure of recovery from ccl4-induced liver fibrosis,persistence of activated hepatic stellate cells,and diminished hepatocyte regeneration[J].FASEB J,2003,17(1):47-49.

[7] Friedman SL.Mac the knife? Macrophages-the double-edged sword of hepatic fibrosis[J].J Clin Invest,2005,115(1):29-32.

[8] Dunn C,Brunetto M,Reynolds G,etal.Cytokines induced during chronic hepatitis b virus infection promote a pathway for nk cell-mediated liver damage[J].J Exp Med,2007,204(3):667-680.

[9] Radaeva S,Wang L,Radaev S,etal.Retinoic acid signaling sensitizes hepatic stellate cells to nk cell killing via upregulation of nk cell activating ligand rae1[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2007,293(4):G809-816.

[10] Melhem A,Muhanna N,Bishara A,etal.Anti-fibrotic activity of nk cells in experimental liver injury through killing of activated hsc[J].J Hepatol,2006,45(1):60-71.

[11] Jeong WI,Park O,Radaeva S,etal.Stat1 inhibits liver fibrosis in mice by inhibiting stellate cell proliferation and stimulating nk cell cytotoxicity[J].Hepatology,2006,44(6):1441-1451.

[12] Jeong WI,Park O，Gao B.Abrogation of the antifibrotic effects of natural killer cells/interferon-gamma contributes to alcohol acceleration of liver fibrosis[J].Gastroenterology,2008,134(1):248-258.

[13] Aliprantis AO,Wang J,Fathman JW,etal.Transcription factor t-bet regulates skin sclerosis through its function in innate immunity and via IL-13[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(8):2827-2830.

[14] Webb DC,Mahalingam S,Cai Y,etal.Antigen-specific production of interleukin (IL)-13 and IL-5 cooperate to mediate IL-4ralpha-independent airway hyperreactivity[J].Eur J Immunol,2003,33(12):3377-3385.

[15] Lee CG,Homer RJ,Zhu Z,etal.Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factor beta(1)[J].J Exp Med,2001,194(6):809-821.

[16] Kaviratne M,Hesse M,Leusink M,etal.IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF-beta independent[J].J Immunol,2004,173(6):4020-4029.

[17] Fichtner-Feigl S,Strober W,Kawakami K,etal.IL-13 signaling through the IL-13alpha2 receptor is involved in induction of TGF-beta1 production and fibrosis[J].Nat Med,2006,12(1):99-106.

[18] Reiman RM,Thompson RW,Feng CG,etal.Interleukin-5 (IL-5) augments the progression of liver fibrosis by regulating IL-13 activity[J].Infect Immun,2006,74(3):1471-1479.

[19] Pesce J,Kaviratne M,Ramalingam TR,etal.The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation[J].J Clin Invest,2006,116(7):2044-2055.

[20] Wynn TA,Cheever AW,Jankovic D,etal.An IL-12-based vaccination method for preventing fibrosis induced by schistosome infection[J].Nature,1995,376(6541):594-596.

[21] Crews FT,Bechara R,Brown LA,etal.Cytokines and alcohol[J].Alcohol Clin Exp Res，2006,30(4):720-730.

[22] Yen D,Cheung J,Scheerens H,etal.IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6[J].J Clin Invest,2006,116(5):1310-1316.

[23] Borg BB,Seetharam A,Subramanian V,etal.Immune response to extracellular matrix collagen in chronic hepatitis C induced liver fibrosis[J].Liver Transpl，2011,17(7):814-823.

[24] Tan Z,Qian X,Jiang R,etal.IL-17A plays a critical role in the pathogenesis of liver fibrosis through hepatic stellate cell activation[J].J Immunol,2013,191(4):1835-1844.

[25] Sun XF,Gu L,Deng WS,etal.Impaired balance of T helper 17/T regulatory cells in carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice[J].World J Gastroenterol,2014,20(8):2062-2070.

[26] Qin SY,Lu DH,Guo XY,etal.A deleterious role for Th9/IL-9 in hepatic fibrogenesis [J].Sci Rep,2016,6:18694.

[27] Briard D,Azzarone B,Brouty-Boye D.Importance of stromal determinants in the generation of dendritic and natural killer cells in the human spleen[J].Clin Exp Immunol,2005,140(2):265-273.

[28] Saalbach A,Klein C,Sleeman J,etal.Dermal fibroblasts induce maturation of dendritic cells[J].J Immunol,2007,178(8):4966-4974.

[29] Munoz-Fernandez R,Blanco FJ,Frecha C,etal.Follicular dendritic cells are related to bone marrow stromal cell progenitors and to myofibroblasts[J].J Immunol,2006,177(1):280-289.

[30] Winau F,Hegasy G,Weiskirchen R,etal.Ito cells are liver-resident antigen-presenting cells for activating t cell responses[J].Immunity,2007,26(1):117-129.

[31] Schnabl B,Purbeck CA,Choi YH,etal.Replicative senescence of activated human hepatic stellate cells is accompanied by a pronounced inflammatory but less fibrogenic phenotype[J].Hepatology,2003,37(3):653-664.

[32] Buckley CD,Amft N,Bradfield PF,etal.Persistent induction of the chemokine receptor CXCR4 by TGF-beta 1 on synovial T cells contributes to their accumulation within the rheumatoid synovium[J].J Immunol,2000,165(6):3423-3429.

[33] Scheel-Toellner D,Pilling D,Akbar AN,etal.Inhibition of T cell apoptosis by IFN-beta rapidly reverses nuclear translocation of protein kinase C-delta[J].Eur J Immunol,1999,29(8):2603-2612.

[34] Cassiman D,Libbrecht L,Desmet V,etal.Hepatic stellate cell/myofibroblast subpopulations in fibrotic human and rat livers[J].J Hepatol,2002,36(2):200-209.

[35] Muhanna N,Horani A,Doron S,etal.Lymphocyte-hepatic stellate cell proximity suggests a direct interaction[J].Clin Exp Immunol,2007,148(2):338-347.

[收稿2016-08-19 修回2016-10-25]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.034

邢直直(1981年-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究，E-mail:xingzhizhi@126.com。

R392

A

1000-484X(2017)03-0472-05

①本文為煙臺(tái)科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2015WS0045)和煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院青年科研啟動(dòng)基金(No.201426)。