陸 燕 綜述 陳家偉 繆長(zhǎng)虹 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

腫瘤相關(guān)性炎癥導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

陸 燕 綜述 陳家偉 繆長(zhǎng)虹 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是患者在全身麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，其危險(xiǎn)因素及誘發(fā)因素非常復(fù)雜，具體機(jī)制尚不清楚。近年來，炎癥反應(yīng)在POCD發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到重視，且有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤引起的相關(guān)性炎癥也起了重要作用?，F(xiàn)以圍術(shù)期炎癥反應(yīng)作為切入點(diǎn)，對(duì)其在POCD發(fā)生、發(fā)展中的作用及圍術(shù)期麻醉藥物及麻醉方法對(duì)炎癥反應(yīng)及POCD的影響作一綜述，以期深入了解POCD的發(fā)生機(jī)制，為腫瘤患者中POCD的高危人群麻醉藥物和麻醉方法的選擇提供理論依據(jù)和參考。

炎癥；術(shù)后認(rèn)知功能障礙；腫瘤；麻醉

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指患者在手術(shù)或麻醉后出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、焦慮、人格改變及記憶受損等，常見于接受胸科手術(shù)、重大手術(shù)、急癥手術(shù)后的老年患者，在中青年患者中的發(fā)病也時(shí)有報(bào)道［1］。一項(xiàng)國(guó)外多中心調(diào)查顯示，1 218例年齡大于 60 歲的老年患者實(shí)施全身麻醉非心臟手術(shù)后1周內(nèi)POCD的發(fā)病率為25.5%；另一項(xiàng)國(guó)外研究結(jié)果顯示，即使在中年(40～60歲)非心臟手術(shù)患者中，術(shù)后1周POCD的發(fā)生率也可高達(dá)19.2%，術(shù)后3個(gè)月為6.2%［2］，造成患者康復(fù)延遲、并發(fā)癥增多、病死率增加、住院天數(shù)延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加等，給社會(huì)和家庭帶來很大的負(fù)擔(dān)。目前，POCD的具體病理生理機(jī)制尚不明確。近年來，大量文獻(xiàn)提示圍術(shù)期的疼痛［3］、感染、術(shù)前放化療［4］、腫瘤患者特殊的病理生理狀態(tài)［5］等通過引起全身炎癥反應(yīng)與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。

1 炎癥反應(yīng)在POCD發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的高危因素

除了高齡因素是POCD明確的危險(xiǎn)因素外，術(shù)前患者存在的病理生理狀態(tài)改變，如術(shù)前的感染、非感染性因素，使機(jī)體處于一個(gè)應(yīng)激狀態(tài)，刺激腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，釋放出一系列的炎癥因子［6］。而腫瘤患者作為一種特殊的人群，炎癥反應(yīng)不僅在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其特殊的病理生理狀態(tài)也能引起炎癥反應(yīng)甚至加重原有的炎癥狀態(tài)，此外與腫瘤治療密切相關(guān)的放化療，尤其是與手術(shù)相關(guān)的新輔助放化療會(huì)對(duì)患者的生理狀態(tài)產(chǎn)生干擾，成為圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的高危因素［4］。除了患者自身的因素外，圍術(shù)期的干預(yù)也與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，如吸入麻醉藥七氟烷［7］以及全身麻醉［8］，另外手術(shù)本身的刺激能夠引起患者血清中炎性細(xì)胞因子的明顯增加，成為圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的高危因素。

1.2 圍術(shù)期炎癥反應(yīng)誘發(fā)POCD的機(jī)制

1.2.1 促炎性細(xì)胞因子的增加

促炎性細(xì)胞因子是指在機(jī)體遭受傷害性刺激后，體內(nèi)免疫細(xì)胞合成和分泌的對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用的一些細(xì)胞因子。圍術(shù)期增加的促炎性細(xì)胞因子主要有IL-1β、TNF-α和IL-6，這些因子不僅直接損害大腦神經(jīng)元的功能，還進(jìn)一步抑制大腦神經(jīng)元的再生，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。動(dòng)物［9］以及臨床試驗(yàn)中［10］發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙與這些促炎性細(xì)胞因子的濃度呈正相關(guān)，其濃度水平能夠預(yù)測(cè)POCD的發(fā)生率［11］，阻斷這些促炎性細(xì)胞因子的受體能夠有效降低POCD的發(fā)生率。綜合這些研究發(fā)現(xiàn)，這些促炎性細(xì)胞因子引起POCD的發(fā)生機(jī)制主要有以下幾種：① PSD95(突觸后密度蛋白)的早期丟失，引起突觸密度減少進(jìn)而引起腦內(nèi)神經(jīng)損傷［12］。② NF-KB信號(hào)通路的激活，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)，進(jìn)一步引起促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［13］。③ 線粒體凋亡通路的激活，引起負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)與記憶的海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡［14］。④ 引起誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric-oxide synthase，iNOS)的增加，釋放具有神經(jīng)毒性的自由基，造成神經(jīng)細(xì)胞的死亡［15］。

1.2.2 抗炎性細(xì)胞因子的減少

誘發(fā)炎癥的細(xì)胞因子和抗炎癥的細(xì)胞因子之間的動(dòng)態(tài)的和不斷的相互作用和平衡是人類免疫系統(tǒng)的重要組成部分，而炎癥引起傷害性的表現(xiàn)則主要是這一平衡的破壞，即促炎性細(xì)胞因子的增加而抗炎性細(xì)胞因子的減少。抑制炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子主要有IL-4和IL-10等，這些抗炎性細(xì)胞因子在免疫學(xué)中已被廣泛研究，近年來越來越多的證據(jù)表明，這些抗炎性細(xì)胞因子與認(rèn)知功能具有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在具有神經(jīng)退行性疾病的患者腦內(nèi)IL-4的濃度較正常人明顯下降［16］，另有研究發(fā)現(xiàn)，具有神經(jīng)保護(hù)作用的因子如維生素D通過增加腦內(nèi)IL-10的濃度來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［17］。除了濃度水平對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響外，這些抗炎性細(xì)胞因子神經(jīng)保護(hù)作用的發(fā)揮與降低腦內(nèi)促炎性細(xì)胞因子TNF-α的水平以及促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生密切相關(guān)［18］。

2 腫瘤對(duì)炎癥及POCD的影響

2.1 腫瘤微環(huán)境對(duì)炎癥及POCD的影響

研究證實(shí)腫瘤具有以下特征：自給自足生長(zhǎng)信號(hào)、抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感、抵抗細(xì)胞死亡、潛力無限的復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、避免免疫摧毀、促進(jìn)腫瘤的炎癥、促使細(xì)胞能量異常、導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和突變［19］?？梢娧装Y作為腫瘤的一個(gè)特征性微環(huán)境而存在。腫瘤微環(huán)境中主要的炎癥因子來源是被成為巨噬細(xì)胞?；陌准?xì)胞，如在人乳頭狀病毒導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展過程中，被稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞通過產(chǎn)生聚集于細(xì)胞外基質(zhì)的抗體悄悄地匯集炎癥［20］，形成腫瘤相關(guān)性炎癥。此外，研究顯示在慢性淋巴細(xì)胞白血?。?1］、肺癌［22］等患者血漿中TNF-α的水平明顯高于正常人，發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)也較正常人上升。可見炎癥不僅是腫瘤的一個(gè)誘發(fā)因素，同時(shí)也與腫瘤所致的微環(huán)境改變有關(guān)。

2.2 術(shù)前放化療對(duì)炎癥及POCD的影響

放射治療是實(shí)體腫瘤治療的有效手段之一，術(shù)前放療作為腫瘤根治的一種有效的輔助手段已被廣泛應(yīng)用于臨床。放射導(dǎo)致的正常組織早期損傷主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織局部缺血缺氧及炎性反應(yīng)等；晚期損傷主要表現(xiàn)為組織壞死及纖維化改變等［23］。有研究發(fā)現(xiàn)，放療通過引起急性炎癥反應(yīng)與POCD存在著一定的聯(lián)系［24］。也有研究證實(shí)，與手術(shù)相關(guān)的術(shù)前化療作為在手術(shù)之前的全身治療方案，在乳腺癌、胃癌及肺癌等多種惡性腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，能夠引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并在一定程度上增加了POCD的發(fā)生率［25］。

3 麻醉對(duì)炎癥及POCD的影響

鑒于POCD的嚴(yán)重后果，人們?cè)噲D通過干預(yù)手段降低其發(fā)生率。圍術(shù)期麻醉方式的選擇、管理及麻醉用藥等能夠影響炎癥反應(yīng)及POCD，如局部麻醉應(yīng)激抑制不全、麻醉管理中出現(xiàn)麻醉偏淺、圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛不完善等，都可能引起應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)可進(jìn)一步引起中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生影響［26］。因此麻醉的干預(yù)成為降低POCD的一個(gè)有效手段。

3.1 麻醉藥物對(duì)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)及POCD的影響

許多研究證實(shí)，不同的麻醉藥物對(duì)炎癥及POCD的影響也不盡相同。丙泊酚是一種常用的靜脈麻醉藥。大量的研究表明，丙泊酚能夠在一定程度上降低POCD的發(fā)生率。在對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，采用丙泊酚預(yù)處理細(xì)胞能夠減少IL-1β、TNF-α等促炎因子的生成，進(jìn)而產(chǎn)生其神經(jīng)保護(hù)作用［27］。臨床研究也證實(shí)，使用丙泊酚進(jìn)行麻醉與鎮(zhèn)靜較之七氟烷以及咪達(dá)唑侖，患者產(chǎn)生的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)明顯較低，所致的炎癥反應(yīng)也較輕［7］。除常用麻醉藥丙泊酚外，臨床試驗(yàn)也證實(shí)，右美托咪定能夠降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率［28］?？梢?，不同的麻醉藥物通過對(duì)炎癥反應(yīng)的不同影響能夠?qū)е虏煌男g(shù)后認(rèn)知功能轉(zhuǎn)歸。

3.2 麻醉方式對(duì)圍術(shù)期炎癥及POCD的影響

麻醉方式的選擇也與炎癥所致的術(shù)后認(rèn)知的轉(zhuǎn)歸存在聯(lián)系。在對(duì)膽囊切除術(shù)患者選用全憑靜脈麻醉與靜吸復(fù)合麻醉這兩種麻醉方式進(jìn)行比較的研究中發(fā)現(xiàn)，全憑靜脈麻醉與靜吸復(fù)合麻醉患者相比，術(shù)后血清中炎癥細(xì)胞因子CRP與IL-6明顯較低，而抗炎細(xì)胞因子IL-10則明顯偏高［29］。另外，椎管內(nèi)麻醉與全麻相比，除了IL-2在全麻患者的血清中有所升高外，其他促炎以及抗炎因子的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。

3.3 麻醉深度對(duì)圍術(shù)期炎癥及POCD的影響

麻醉深度監(jiān)測(cè)對(duì)POCD的影響已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注。術(shù)中常用的麻醉深度檢測(cè)主要有腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)、聽覺誘發(fā)電位(auditory evoked potential index，AEPI)、電刺激循環(huán)反應(yīng)和腦氧飽和度的變化等。張輝等［30］對(duì)行胃腸道惡性腫瘤手術(shù)的患者進(jìn)行臨床研究，依據(jù)不同的麻醉深度進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與術(shù)中BIS值維持在50～59相比，BIS值維持在30～39之間可降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙。在另一項(xiàng)臨床研究中顯示，BIS值維持在30～45之間能夠通過降低圍術(shù)期炎癥反應(yīng)來降低POCD的發(fā)生率［31］。另外，在單肺通氣的手術(shù)中，腦氧飽和度的降低能夠顯著增加POCD的發(fā)生率［32］?？梢?，麻醉深度也與炎癥所致的POCD的存在著聯(lián)系。

4 總 結(jié)

綜上所述，炎癥反應(yīng)在POCD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。麻醉作為圍術(shù)期醫(yī)療的重要組成部分也為POCD的干預(yù)提供了新的思路，尤其是腫瘤患者其特殊的微環(huán)境變化以及放化療所致的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，合理應(yīng)用麻醉藥物及方法可有效控制圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加重及降低POCD的發(fā)生率。

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Current progress on the relationship between inflammation and postoperative cognitive dysfunction

LU Yan, CHEN Jiawei, MIAO Changhong (Department of Anesthesiology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

MIAO Changhong E-mail: anesthesiology@hotmail.com

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a serious central nervous system complication after general anesthesia and surgery. Its risk factors are very complex, and the mechanisms of POCD are still unclear. Recently, the role of inflammation, especially cancer related inflammation, in the development of POCD is of great interest. In this review, we focus on inflammation, and try to clarify the effect of anesthetics and anesthesia on inflammation and POCD. This review aimed to provide a theoretical basis of choosing appropriate anesthetics and anesthesia for these patients, especially the cancer patients, who are vulnerable to inflammation and POCD.

Inflammation; Postoperative cognitive dysfunction; Tumor; Anesthesia

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.03.013

R730.56

A

1007-3639(2017)03-0237-04

2016-08-02

2016-12-28）

繆長(zhǎng)虹 E-mail:anesthesiology@hotmail.com