高建華 王加營 葉曉鋒

(寧夏醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院外二科，銀川 750004)

PD-L1在惡性腫瘤中的表達及研究進展

高建華①王加營①葉曉鋒

(寧夏醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院外二科，銀川 750004)

癌癥嚴重威脅著人類的健康，已是一個非常重要的世界性公共健康問題。隨著科學的進步、腫瘤相關(guān)學科的發(fā)展，腫瘤免疫研究得到了爆炸式的發(fā)展，腫瘤的免疫治療備受廣泛學者的關(guān)注，認為免疫逃逸是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機制之,其機制可分為源于腫瘤細胞自身的逃逸機制和源于腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的逃逸機制，T細胞在免疫逃逸中起著重要的作用[1]。越來越多的學者用免疫檢查點來解釋腫瘤的免疫逃逸，備受關(guān)注的免疫檢查點包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，這些檢查點通過下調(diào)T細胞的抗腫瘤活性參與腫瘤細胞的免疫逃逸，通過阻斷這些檢查點來增強T細胞的活性降低腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)已成為腫瘤研究及治療的熱點。PD-1/PD-L1作為一個最關(guān)鍵的免疫檢查點，阻斷PD-1/PD-L1途徑的治療已經(jīng)成為癌癥免疫治療的焦點[2]。程序性死亡配體-1(Programmed death ligang-1,PD-L1)，又稱為B7-H1(B7 homolog 1)、CD274，于1999 年從人胎盤cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)的一種Ⅰ型穿膜糖蛋白，是B7家族的成員之一[3]，腫瘤微環(huán)境上調(diào)PD-L1的表達，使其與活化的T細胞表面的PD-L1受體(PD-1)結(jié)合而傳遞負性共刺激信號，抑制T 細胞的活化、增殖以及細胞因子的分泌[4-6]，使其功能減退或無功能，甚至凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤細胞的免疫逃逸。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 mRNA在多種免疫細胞和上皮細胞、組織、器官中廣泛表達[3，7]。近年來隨著腫瘤免疫研究的深入，通過免疫組化、細胞株、動物實驗結(jié)合臨床數(shù)據(jù)等方法發(fā)現(xiàn)PD-L1在許多腫瘤組織中高表達，包括黑色素瘤、肺癌(特別是非小細胞肺癌)、食管癌、胃癌、大腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、膀胱癌、膽囊癌、腎癌、鼻咽癌、胰腺癌等多種實體腫瘤，并與這些腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。一項Meta分析結(jié)果表明PD-L1的過表達與實體腫瘤更差生存期相關(guān)[8]。目前眾多研究顯示PD-L1在癌細胞的細胞膜及細胞質(zhì)中表達上調(diào)，而在癌旁組織和正常組織中低表達，甚至不表達。PD-L1選擇性地高表達于腫瘤組織，為腫瘤的免疫治療提供了靶點，使針對該檢查點的免疫阻斷治療成為可能。一項PD-L1單克隆抗體治療的多中心Ⅰ期臨床試驗顯示通過單克隆抗體阻斷免疫抑制性配體PD-L1在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、黑素瘤、腎細胞癌、卵巢癌中產(chǎn)生了持久的腫瘤消退(客觀反應(yīng)率，6%至17%)并延長了疾病的穩(wěn)定期(疾病穩(wěn)定期≥24周)[9]。以下概述PD-L1在部分常見腫瘤中的表達及研究進展。

1 黑色素瘤

惡性黑色素瘤具有高度侵襲性,是最致命的皮膚癌，有著早期轉(zhuǎn)移、進展快速、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差等特點[10]，對于不可切除的或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的黑色素瘤，目前治療手段有限且效果較差。Hino等[11]對黑色素瘤石蠟標本進行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)PD-L1在59例患者中58%的患者過表達，并與腫瘤分期、預(yù)后相關(guān)，高表達組患者的預(yù)后較差,提示PD-L1可作為黑色素瘤的預(yù)后判斷指標。針對PD-1/PD-L1途徑的單克隆抗體陸續(xù)被用于臨床試驗，多數(shù)試驗處于臨床Ⅰ/Ⅱ期， 目前相關(guān)數(shù)據(jù)顯示針對PD-1/PD-L1途徑的單克隆抗體取得了良好的治療效果[12，13]。一項針對進展期黑色素瘤PD-L1表達與帕姆布羅珠(為美國FDA批準的首個PD-1單抗)治療反應(yīng)間關(guān)系的研究顯示，451名患者中344名患者腫瘤組織PD-L1陽性表達，PD-L1得分越高，客觀應(yīng)答率越高，無進展生存期([HR]=0.76,P<0 .001)及總生存期([HR]=0.76,P<0.001)有所延長[14]。另一項研究顯示PD-L1表達與黑色素瘤的死亡率相關(guān)并且與抗PD-1/PD-L1治療的臨床反應(yīng)顯著相關(guān)[15]。一項薈萃分析顯示黑色素瘤PD-L1陽性值越高預(yù)示著PD-1/PD-L1阻斷藥物更好的治療效果。目前針對PD-1/PD-L1途徑的單克隆抗體正處于研究開發(fā)或臨床試驗當中，多數(shù)PD-1/PD-L1阻斷藥物試驗人群為不可切除的或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者，且多為二線治療方案，就藥物的選擇與是否可以用于早期黑色素瘤問題有待權(quán)威的大型前瞻性隨機對照試驗進一步明確。

2 非小細胞肺癌(NSCLC)

肺癌是全球范圍內(nèi)致死率和發(fā)病率較高的腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占到85%[17]，2004年Konishi等[18]首次報道了通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)PD-L1在NSCLC癌組織石蠟標本中高表達，提示PD-1/PD-L1通路在NSCLC中可能存在一定的影響。馬薇等[19]用免疫組化方法檢測47例NSCLC患者的PD-L1表達情況，PD-L1 蛋白陽性細胞定位在癌細胞的胞質(zhì)和胞膜，癌組織 PD-L1陽性表達率為48.93%，癌旁組織PD-L1表達呈陰性，PD-L1的表達與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05),生存分析顯示PD-L1表達陽性的患者生存期較短(P<0.05)。在非小細胞肺癌中，PD-L1的表達可以預(yù)測非鱗性非小細胞肺癌患者Nivolumab(PD-1單克隆抗體)治療的反應(yīng)情況[20]，對于鱗狀非小細胞肺癌，nivolumab與多西他賽相比，PD-L1的狀態(tài)是生存受益和客觀反應(yīng)改善的獨立影響因素[21]。一項納入2 102例患者的Meta分析顯示[22]，Nivolumab在晚期非小細胞肺癌中具有一定的有效性，相對于多西紫杉醇，Nivolumab在鱗性或非鱗性非小細胞肺癌中均具有更高的ORR、PFS和OS，腫瘤組織PD-L1過表達與更高ORR相關(guān)。另一項納入1 157例患者的Meta分析[23]顯示PD-L1表達與腫瘤分化顯著相關(guān)(分化差VS分化良好：OR=1.91,95%CI：1.33～2.75，P=0.001)，分化差的腫瘤組織中PD-L1過表達率升高；PD-L1的過表達與患者不良預(yù)后(OS)相關(guān)(合并HR=1.75,95%CI：1.40～2.20，P<0.001;異質(zhì)性檢驗：I2=0%，P=0.643)。2015年3月4日美國FDA批準Nivolumab用于治療經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細胞肺癌患者。

3 食管癌

2014年6月PD-L1抗體研究獲得突破性發(fā)展，F(xiàn)DA突出強調(diào)了這種藥物的巨大潛力[24]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示PD-L1的表達與食管癌的臨床病理特征及預(yù)后存在一定的爭議，一項Meta分析顯示[25]，PD-L1表達與食管鱗狀細胞癌(ESCC)的臨床病理特征(性別、組織學分化、腫瘤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠端轉(zhuǎn)移、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期)無統(tǒng)計學意義，但PD-L1的過表達與較差的總生存期存在一定的趨勢相關(guān)性，提示PD-L1可能是ESCC的不良預(yù)后預(yù)測指標。一項針對實體腫瘤的Meta分析顯示[8]，PD-L1的過表達與食管癌患者差的3年總生存率及5年總生存率相關(guān)。研究者對90例未曾接受術(shù)前治療的ESCC標本進行免疫組化[26]，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性表達率為18.9%，與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、差的總生存(OS)相關(guān)(P<0.05)，提示PD-L1是ESCC的獨立預(yù)測指標。目前針對食管癌PD-1/PD-L1檢查點的阻斷治療研究多處于臨床Ⅰ、Ⅱ期，大多數(shù)據(jù)尚未公布。KEYNOTE-028(NCT02054 806)[27]是一項研究Pembrolizumab(PD-1的高選擇性人源化單克隆抗體)在晚期食管鱗狀細胞癌和胃食管結(jié)合部腺癌的安全性和有效性的多中心、隨機Ⅰb期試驗，初步結(jié)果顯示90例患者中有37例(41%)PD-L1陽性表達，23例患者接受了Pembrolizumab治療，ORR為23%(n=5)，疾病穩(wěn)定 18%(n=4)，疾病進展59%(n=13)，這些數(shù)據(jù)支持Pembrolizumab對晚期食管癌治療的進一步研究。

4 胃癌

胃癌是全球范圍內(nèi)癌癥性死亡的第二大常見原因，5年生存率不到50%，當進展期胃癌發(fā)生臨近器官侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移時，其5年生存率不到15%[28]。近年來研究者通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)PD-L1在胃癌組織中過表達率為66.30%[29]，癌旁組織不表達，并與腫瘤分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤相關(guān)，提示PD-L1可能是胃癌預(yù)后的預(yù)測因素。Zheng等[30]通過ELISA方法檢測胃癌患者血中PD-L1表達情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1在晚期胃癌患者中的表達顯著上調(diào)，與腫瘤分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。一項納入了1 901名胃癌患者的Meta分析表明PD-L1過表達與更短的總生存期相關(guān)[31]，合并風險比為1.64(95%CI 1.11～2.43;P=0.01)，提示PD-L1表達對胃癌患者的預(yù)后具有預(yù)測價值。目前針對PD-1/PD-L1靶點的臨床試驗仍處于Ⅰ期或Ⅱ期，針對晚期胃癌患者的KEYNOTE-012(NCT01848834)試驗的初步結(jié)果顯示Pembrolizumab在晚期胃癌中表現(xiàn)出可觀的抗腫瘤活性和可處理的治療相關(guān)毒副反應(yīng)，該試驗為Pembrolizumab治療胃癌的進一步研究提供了支持[32]。

5 結(jié)直腸癌

Inaguma等[33]通過免疫組化方法顯示PD-L1在結(jié)腸癌中的過表達率為12%(54/454)，其中約83%的患者為分化較差的右半結(jié)腸或橫結(jié)腸。2015年ASCO大會上Deng Le博士公布的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示有dMMR(錯配基因修復(fù)缺陷)的結(jié)直腸癌患者，第20周時在隨訪的，客觀緩解率達到40%，疾病控制率達到了90%，而沒有dMMR的患者客觀緩解率為0%，抗PD-1藥物(Pembrolizuma)能夠顯著改善有dMMR結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率并延長無進展生存期。2016年ESMO公布的一項Ⅱ期臨床試驗評估了Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab在MSI-H和非MSI-H的結(jié)直腸癌患者中的有效性，數(shù)據(jù)顯示在MSI-H的患者群體中Nivolumab單藥疾病控制率達到了55.3%，聯(lián)合使用的疾病控制率達到了85%，但是非MSI-H的數(shù)據(jù)未詳細公布。一項Ⅰ期臨床研究評估Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的潛在療效，23位患者中4位部分應(yīng)答，5位疾病穩(wěn)定，在這4位“部分應(yīng)答”的患者中，3位是MSS亞型(非dMMR)結(jié)直腸癌患者，改聯(lián)合方案顯示出 17%的客觀反映率和39%的疾病控制率，相比單獨使用PD-1抑制劑，MSS亞型結(jié)直腸癌患者的客觀反映率為0(ASCO 2015數(shù)據(jù))，該聯(lián)合治療方案顯示出了較好的治療效果。 Bilgin等[34]對目前針對PD-1/PD-L1靶點免疫治療的多項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗進行了分析，指出Pembrolizumab和Nivolumab(PD-1單克隆抗體)在胃腸癌都顯示出了其有效性及可接受安全性，特別是在難治性MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中。就目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑在dMMR結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)出治療活性，而在約95%的MSS結(jié)腸癌患者中單獨使用此類抑制劑時療效甚微，一項Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療MSS結(jié)直腸的Ⅰ期臨床試驗被認為給不適合免疫治療的結(jié)直腸癌患者帶來了希望，期待Ⅲ期臨床研究進一步明確免疫治療人群，優(yōu)化治療方案，進一步明確免疫治療人群，優(yōu)化治療方案。

6 乳腺癌

區(qū)燕華等[35]發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中PD-L1過表達，并與較高T分期、較高N分期、ER受體陰性、PR受體陰性及較短的生存時間相關(guān)。一項納入8 583例患者的Meta分析顯示[36]，PD-L1陽性表達率為25.8%，與較差預(yù)后高風險指標(導(dǎo)管癌、ER陰性、PR陰性、HER-2陽性、HER-2陽性基底細胞樣乳腺)相關(guān)(P<0.05),與較短的總生存期相關(guān)，但與無轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率、疾病特異總生存率無相關(guān)性。Guo等[37]、Li等[38]的Meta分析得出相似的結(jié)果。Qin等[39]對870名乳腺癌患者的病理標本免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達陽性率為21.7%，PD-L1過表達與更大的腫瘤體積、更高的腫瘤分化級別、更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及陰性ER、PR狀態(tài)呈負相關(guān)，與非TNBC相比，PD-L1的表達盡管無統(tǒng)計學意義，但在TNBC中PD-L1陽性表達率比較高。邏輯回歸分析顯示PD-L1過表達與年齡小于35歲、更大的腫瘤體積、淋巴管浸潤、血管浸潤和較晚的分期相關(guān)，PD-L1過表達患者具有差的DFS、DMFS(無遠處轉(zhuǎn)移生存率)、總體存活，提示PD-L1是獨立的預(yù)后預(yù)測因子。Wang等[40]針對三陰性乳腺(TNBC)患者的實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和間質(zhì)淋巴細胞中PD-L1和PD-1的表達顯著高于非TNBC組(P<0.05)，PD-L1過度表達與腫瘤組織學分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05)。KEYNOTE-012[NCT01848834]試驗入選的111例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中[41]，陽性表達率為58.6%，在27名可評價抗腫瘤活性的患者中，總體緩解率為18.5%，中值緩解期為17.9周(7.3～32.4周)。三陰性乳腺癌有著進展快、預(yù)后差的特點，目前治療手段仍以手術(shù)、化療為主，針對PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺的PD-1/PD-L1靶點的免疫治療，也許會給晚期三陰性乳腺癌患者帶來新的希望。

7 尿路上皮癌

尿路上皮癌包括尿道癌、膀胱癌、輸尿管、腎盂癌，以手術(shù)治療為主，對于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的化療。Nakanishi等[42]通過免疫組化和流式細胞術(shù)對56例尿路上皮癌患者的腫瘤組織標本進行檢測，發(fā)現(xiàn)所有標本均有不同程度的PD-L1表達，PD-L1的過度表達與腫瘤高級別有關(guān)，并與術(shù)后高復(fù)發(fā)率及較差的生存率相關(guān)。一項單臂、多中心Ⅱ期臨床研究(NCT02108652)[43]，2014年6月9日至2015年3月30日期間共納入123名不適合順鉑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，其中119名患者接受了Atezolizumab(PD-L1單克隆抗體)治療，中位隨訪時間17.2個月，客觀緩解率為23%，完全緩解率為9%，有反應(yīng)的27個中19個未到達中位隨訪時間仍在進行隨訪，中位無進展生存期為2.7個月(2.1～4.2),中位總生存期為15.9個月(10.4～)。試驗過程中發(fā)生1例治療相關(guān)性死亡(敗血癥)，9名(8%)患者因為不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止，14名(12%)患者發(fā)生了免疫相關(guān)事件，研究者指出Atezolizumab顯示出較好的持久應(yīng)答率、耐受性和較長的生存期，該數(shù)據(jù)支持Atezolizumab在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中應(yīng)用，對于局部晚期尿路上皮癌仍有待進一步研究。另一項針對局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌人群的非隨機、開放的、多隊列Ⅰb期臨床試驗(KEYNOTE-012、NCT01848834)[44]對納入的33名PD-L1陽性(免疫組化 PD-L1表達≥1%)患者給予Pembrolizumab治療，結(jié)果顯示Pembrolizumab對晚期尿路上皮癌具有較好的抗腫瘤活性以及可以接受的安全性，支持針對此類人群的下步研究。

8 展望

一直以來腫瘤的免疫治療未得到學者們的重視，隨著腫瘤免疫研究的深入，發(fā)現(xiàn)免疫抑制性檢查點在腫瘤細胞免疫逃逸中扮演著重要的角色，尤其PD-1/PD-L1檢查點的發(fā)現(xiàn)使學者們看到了腫瘤免疫靶點治療的希望?；诨A(chǔ)研究對PD-1/PD-L1途徑的闡釋，研究者針對PD-1/PD-L1途徑展開了多項大型臨床試驗，基于這些研究的成果，2014 年美國FDA 批準Nivolumab 、Pembrolizumab用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，2015年又批準Nivolumab用于鱗性NSCLC 的治療。目前針對PD-1/PD-L1的單克隆抗體治療的多項大型研究仍處于臨床Ⅰ、Ⅱ期，部分機構(gòu)公布的初步試驗結(jié)果支持PD-1/PD-L1信號通路抑制劑在多種腫瘤(消化道腫瘤、肝癌、三陰性乳腺癌、晚期尿路上皮癌、卵巢癌、晚期霍奇金淋巴瘤等)中的繼續(xù)研究。免疫靶向治療患者的選擇、用藥安全性及療效預(yù)測分子方面仍需大量的臨床試驗進一步研究、證實，筆者期待免疫靶向治療聯(lián)合多種傳統(tǒng)治療手段能夠改善癌癥患者的預(yù)后。

[1] 崔碧珺,于益芝.惡性腫瘤的免疫逃逸機制[J].實用腫瘤雜志,2016,31(1):14-18.

[2] Yang YF,Pang ZF,Ding N,etal.The efficacy and potential predictive factors of PD-1/PD-L1 blockades in epithelial carcinoma patients:a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget,2016,7(45):74350-74361.

[3] 秦 璠,侯俊秀.B7-H1在惡性腫瘤中的表達進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志,2015,4(1)：56-60.

[4] 馬麗莉,李水仙,畢志彬.PD-L1和PD-L2在食管鱗狀細胞癌表達增強并與浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)[J].細胞與分子免疫學雜志,2015,31(8):1112-1114.

[5] Chen Y，Liu P，Gao F，etal.A dimeric structure of PD-L1:functional units or evolutionary relics[J].Protein Cell,2010,1(2):153-160．

[6] Rozali EN，Hato SV，Robinson BW，etal．Programmed death ligand 2 in cancer-induced immune suppression[J].Clin Dev Immunol，2012，2012:656340．

[7] 陳陸俊,孫 靜,張學光.PD-1/PD-L1信號途徑在腫瘤免疫逃逸機制中的作用[J].中國腫瘤生物治療雜志,2008,15(3):289-291,295.

[8] Wu Pin,Wu Dang,Li L,etal.PD-L1 and Survival in Solid Tumors:A Meta-Analysis[J].PLoS One,2015,10(6):e0131403.

[9] Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQM,etal.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

[10] 鹿玉印,郭秀麗.靶向抑制PD-L1/PD-1的免疫治療惡性黑色素瘤新進展[J].中國藥學雜志,2015,50(22):1931-1935.

[11] Hino R,Kabashima K,Kato Y,etal.Tumor cell expression of programmed cell death-1 ligand 1 is a prognostic factor for malignant melanoma[J].Cancer,2010,116(7):1757-1766.

[12] Hamid O,Sosman J,Lawrence JD,etal.Clinical activity,safety and biomarkers of MPDL3280A,an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma[J].J Clin Oncol,2013,31(s):9010.

[13] Ribas A,Hodi FS,Kefford R,etal.Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients with melanoma[J].J Clin Oncol,2014,32(18s):9000.

[14] Daud AI,Wolchok JD,Robert C,etal.Programmed death-Ligand 1 expression and response to the anti-programmed death 1 antibody pembrolizumab in melanoma[J].J Clin Oncol,2016,34(34):4102-4109.

[15] Gandini S,Massi D,Mandalà M.PD-L1 expression in cancer patients receiving anti PD-1/PD-L1 antibodies:A systematic review and meta-analysis[J].Crit Rev Oncol Hematol,2016,100:88-98.

[16] Abdel-Rahman O.PD-L1 expression and outcome of advanced melanoma patients treated with anti-PD-1/PD-L1 agents:a meta-analysis[J].Immunotherapy,2016,8(9):1081-1089.

[17] 唐宛豫,張國偉,王慧娟,等.P D-1/P D-L1抑制劑在晚期非小細胞肺癌中的臨床進展與治療策略[J].中國免疫學雜志,2016,32(10):1558-1561.

[18] Konishi J,Yamazaki K,Azuma M,etal.B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression[J].Clin Cancer Res,2004,10(15):5094-5100.

[19] 馬 薇,羅殿中,陳 源,等.PD-L1和PD-1 在非小細胞肺癌中的表達及其臨床意義[J].實用醫(yī)學雜志,2011,27(9):1551-1554.

[20] Horn L，Spigel DR,Vokes EE,etal.Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer two-year outcomes from two randomized open-label,phase Ⅲ trials(Check Mate 017 and Check Mate 057)[J].J Clin Oncol,2017,35(35):3924-3933.

[21] Brahmer J,Reckamp KL,Baas P,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(2):123-135.

[22] Aguiar PN,Santoro IL,Tadokoro H,etal.A pooled analysis of nivolumab for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer and the role of PD-L1 as a predictive biomarker[J].Immunotherapy,2016,8(9):1011-1019.

[23] Wang A,Wang HY,Liu Y,etal.The prognostic value of PD-L1 expression for non-small cell lung cancer patients:a meta-analysis[J].Eur J Surg Oncol,2015，41(4):450-456.

[24] Errico A.PD-1-PD-L1 axis:efficient checkpoint blockade against cancer[J].Nat Rev Clin Oncol,2015,12(2):63.

[25] Qu HX,Zhao LP,Zhan SH,etal.Clinicopathological and prognostic significance of programmed cell death ligand 1(PD-L1)expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma:a meta-analysis[J].J Thorac Dis,2016,8(11):3197-3204.

[26] Ito S,Okano S,Morita M,etal.Expression of PD-L1 and HLA class I in esophageal squamous cell carcinoma:prognostic factors for patient outcome[J].Ann Surg Oncol,2016,23(4):508-515.

[27] Doi T,Piha-Paul SA,Jalal SI,etal.Pembrolizumab(MK-3475)for patients with advanced esophageal carcinoma:preliminary results from KEYNOTE-028[J].J Clin Oncol,2015,33:abstr 4010.

[28] Kim MS,Lim JS,Hyung WJ,etal.Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by D2 gastrectomy in locally advanced gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2015,21(9):2711-2718.

[29] 卓 靜,時 瑤.胃癌患者PD-L1、B7-H3的表達與腫瘤病理特征和預(yù)后的關(guān)系研究[J].西南國防醫(yī)藥,2016,26(6):602-605.

[30] Zheng ZX,Bu ZD,Liu XJ,etal.Level of circulating PD-L1 expression in patients with advanced gastric cancer and its clinical implications[J].Chin J Cancer Res,2014,26(1):104-111.

[31] Zhang MH,Dong YD,Liu HT,etal.The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer:a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients[J].Sci Rep,2016,6:37933.

[32] Muro K,Chung HC,Shankaran V,etal.Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer(KEYNOTE-012):a multicentre,open-label,phase 1b trial[J].Lancet Oncol,2016,17(6):717-726.

[33] Inaguma S,Lasota J,Wang ZF,etal.Clinicopathologic profile,immunophenotype,and genotype of CD274(PD-L1)-positive colorectal carcinomas[J].Mod Pathol,2016,30(2):278-285.

[34] Bilgin B,Sendur MA,Aknc MB,etal.Targeting PD-1 pathway：a new hope for gastrointestinal cancers[J].Curr Med Res Opin,2017,33(4):749-759.

[35] 區(qū)燕華,林 駿,羅深秋.程序性死亡因子配體1在乳腺癌中的表達及意義[J].廣東醫(yī)學,2015,36(10):1515-1517.

[36] Wang CJ,Zhu HJ,Zhou YD,etal.Prognostic value of PD-L1 in breast cancer:a meta-analysis[J].Breast J，2017，doi:10.1111/tbj.12753.[Epub ahead of print]

[37] Guo YW,Yu P,Liu ZM,etal.Prognostic and clinicopathological value of programmed death ligand-1 in breast cancer:a meta-analysis[J].PLoS One，2016,11(5):e0156323.

[38] Li X,Li MH,Lian Z,etal.Prognostic role of programmed death ligand-1 expression in breast cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Target Oncol,2016,11(6):753-761.

[39] Qin T，Zeng YD，Qin G，etal.High PD-L1 expression was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer[J].Oncotarget,2015,6(32)：33972-33981.

[40] Zhang W,Xu GX,Li JJ,etal.Expression of PD-1/PD-L1 in triple-negative breast carcinoma and its significance[J].Zhong Hua Bing Li Xue Za Zhi,2017,46(1):20-24.

[41] Nanda R,Chow LQ,Dees EC,etal.Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer:phase Ib KEYNOTE-012 study[J].J Clin Oncol,2016,34(21):2460-2467.

[42] Nakanishi J,Wada Y,Matsumoto K,etal.Overexpression of B7-H1(PD-L1)significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers[J].Cancer Immunol Immunother,2007,56(8):1173-1182.

[43] Balar AV,Galsky MD,Rosenberg JE,etal.Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma:a single-arm,multicentre,phase 2 trial[J].Lancet,2016,389(10064):67-76.

[44] Plimack ER,Bellmunt J,Gupta S,etal.Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer(KEYNOTE-012):a non-randomised,open-label,phase 1b study[J].Lancet Oncol,2017,18(2):212-220.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.036

R730.3

A

1000-484X(2017)12-1917-05

①寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004。

高建華(1988年-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事甲狀腺乳腺癌方面研究，E-mail：305417983@qq.com。

及指導(dǎo)教師：葉曉鋒(1963年-)，男，碩士，教授，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤方面研究，E-mail：yxf6312@sina.com。

[收稿2017-03-10 修回2017-06-26]

(編輯 倪 鵬)