趙啟昂 趙妍(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科，沈陽 110022)

乙型肝炎

趙啟昂 趙妍
(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科，沈陽 110022)

文章對乙型肝炎的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等內(nèi)容進行介紹。

乙型肝炎；發(fā)病機制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，簡稱乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、厭油、肝大及肝功能異常為主要臨床表現(xiàn)。部分病例有發(fā)熱和黃疸；少數(shù)病例病程遷延轉(zhuǎn)為慢性，或發(fā)展為肝硬化甚至肝癌；重者病情進展迅猛可發(fā)展為重型肝炎；另一些感染者則成為無癥狀的病毒攜帶者。

1 流行病學

1.1 傳染源主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者。 急性乙肝患者在潛伏期末及急性期均有傳染性。慢性患者和病毒攜帶者，其傳染性與體內(nèi)HBV DNA含量成正比關(guān)系。

1.2 傳播途徑主要為血源傳播(輸血、不安全注射、破損的皮膚及黏膜)、母嬰傳播、性傳播。

1.3 易感人群抗HBs陰性人群，普遍易感。感染后或接種疫苗后抗HBs陽性者具有免疫力。

2 發(fā)病機制

乙型肝炎的發(fā)病機制十分復(fù)雜，尚未完全明了。乙肝病毒侵入人體后到達肝臟或肝外組織，病毒包膜與肝細胞膜融合，導(dǎo)致病毒侵入。HBV進入肝細胞后開始其復(fù)制過程，HBV DNA進入細胞核形成共價閉合環(huán)狀DNA。肝細胞病變主要取決于機體的免疫應(yīng)答，尤其是細胞免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答既可清除病毒，又可引起肝細胞損傷，甚至誘導(dǎo)病毒變異。

3 臨床表現(xiàn)

潛伏期：1～6個月，平均3個月。

3.1 急性乙型肝炎(病程＜6個月)參見前文急性肝炎表現(xiàn)。但需注意急性黃疸型乙型肝炎較急性甲肝起病緩，僅少數(shù)有發(fā)熱。成人急性乙型肝炎約10%可轉(zhuǎn)為慢性。

3.2 慢性乙型肝炎(病程≥6個月)參見前文慢性肝炎表現(xiàn)。依據(jù)病情輕重可分為輕、中、重三度。

3.2.1 輕度 病情較輕，可有反復(fù)乏力、頭暈、食欲減退、厭油、尿色加深、肝區(qū)不適等，可有輕度脾大、肝區(qū)輕度觸痛。部分患者可無明顯臨床癥狀及體征，僅化驗肝功輕度異常。

3.2.2 中度 癥狀、體征及化驗檢查介于輕、重之間。

3.2.3 重度 有明顯肝炎體征，如乏力、食欲減退、腹脹、尿色加深、伴肝病面容(面色污穢、色素沉著)、可見肝掌、蜘蛛痣、脾大等?；灨喂Ψ磸?fù)或持續(xù)異常，白蛋白減低。

3.3 乙肝病毒攜帶者無明顯肝炎體征(與慢乙肝鑒別點：肝功持續(xù)正常，肝臟組織病理學檢查正常)。

3.4 乙肝肝外表現(xiàn)結(jié)節(jié)性動脈炎、乙肝相關(guān)性腎炎、關(guān)節(jié)炎、皮炎、風濕性多肌痛等。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查肝功、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）、HBV血清學(乙肝五項或六項)、HBV DNA。

4.2 影像學檢查腹部超聲和腹部CT。

4.3 病理學檢查肝臟病理學組織學檢查。

5 診斷依據(jù)

5.1 急性乙肝①近期出現(xiàn)無其他原因可解釋的乏力和消化道癥狀，可伴有黃疸。②肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，可有膽紅素升高。③乙肝表面抗原陽性(HBsAg在感染HBV DNA后2周即可陽性)。④有證據(jù)表明6個月前乙肝表面抗原陰性。⑤乙肝核心抗體IgM (HBcAbIgM)陽性(在發(fā)病1周后即可出現(xiàn)，持續(xù)時間差異較大，多數(shù)在6個月內(nèi)消失)，注意HBcAbIgM陽性對診斷慢性乙型肝炎急性發(fā)作也有一定意義。⑥肝組織病理學檢查符合急性肝炎改變。⑦恢復(fù)期乙肝表面抗原轉(zhuǎn)為陰性，乙肝表面抗體轉(zhuǎn)為陽性。疑似病例：①+③或②+③。確診病例：疑似病例+④、⑤、⑥、⑦中任意一條。

5.2 慢性乙肝可分為乙肝e抗體(HBeAg)陽性和HBeAg陰性慢性乙肝。HBeAg(+)臨床意義在于：HBV DNA復(fù)制活躍(免疫耐受期)。HBeAg(-)臨床意義在于：反映HBV DNA低水平復(fù)制，HBV DNA與宿主整合(免疫清除期)。確診標準：①HBsAg(+)＞6個月。②HBeAg(+)，HBeAb(-)或HBeAg(+)，HBeAb(+/-)。③HBV DNA(+)。④谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)或反復(fù)異?；駻LT正常但肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎特點(存在炎癥或纖維化)。

5.3 H B V 攜 帶 者① HBsAg(+)＞ 6 個 月 ；②HBeAg(+)，HBV DNA(+)；③一年內(nèi)連續(xù)隨診肝功ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）正?！?次；④肝臟病理組織學無明顯炎癥或炎癥輕微。

6 抗病毒治療

6.1 一般適應(yīng)證①HBV DNA≥105拷貝/mL(HBe陰性者為≥104拷貝/mL)。②ALT≥2倍正常值上限(ULN)，如應(yīng)用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10倍正常值上限，血清總膽紅素≤2倍正常值上限。③如ALT＜2倍正常值上限，但肝臟組織病理學檢查提示中度及以上炎癥或纖維化(G≥2或S≥2)，如ALT持續(xù)介于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡＞30歲者，建議性肝臟病理學檢查。

6.2 用藥①干擾素：IFN-α和Peg IFNα。②核苷類似物：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋。

6.2.1 普通IFN- α和Peg IFN α治療的方案及療效 普通IFN-α治療慢性乙肝患者具有一定的療效。但Peg IFNα相較于普通IFN-α能有相對較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制率及生物化學應(yīng)答率。研究表明：①對于HBeAg陽性患者應(yīng)用Peg IFNα-2a治療 48周，藥物用量為180 μg/周，停藥隨訪24周時，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率為32%～36%，ALT介于2～5 ULN患者為44.8%，ALT介于5～10患者為61.6%，停藥3年HBsAg清除率為11%；②對于HBeAg陰性患者應(yīng)用Peg IFNα-2a治療48周，藥物用量為180μg/周，停藥隨訪24周時，HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者為43%，HBsAg清除率為3%，停藥3年后增加至8.7%。

6.2.1.1 治療前預(yù)測因素 HBeAg陽性慢性乙肝患者具有以下因素接受Peg IFNα-2a治療HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率更高。①HBV DNA＜2 108 IU/mL；②高ALT水平；③基因型為A或B型；④基線低HBsAg水平；⑤肝組織炎癥壞死G2以上。HBeAg陰性患者尚無有效的預(yù)測病毒學應(yīng)答的因素。在有抗病毒治療指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFNα治療。

6.2.1.2 治療過程中的預(yù)測因素 HBeAg陽性慢性乙肝患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測因素。接受Peg IFNα治療，如果24周HBsAg＜1 500 IU/mL，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率。若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍＞2 000 IU/ml，建議停止Peg IFNα治療，改用核苷類似物（NAs）治療。HBeAg陰性慢性乙肝患者治療過程HBsAg的下降、HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學應(yīng)答的預(yù)測因素。如果經(jīng)過12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較前下降＜2 log10 IU/mL(小于之前的100倍)，應(yīng)考慮停止治療。

6.2.1.3 IFNα的不良反應(yīng) ①流感樣癥候群。②一過性外周血細胞減少。中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L或血小板＜50×109/L，應(yīng)降低劑量，1～2周后復(fù)查，正常則逐漸恢復(fù)正常量繼續(xù)治療；中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L或血小板＜25×109/L，應(yīng)暫停治療(必要時可予粒細胞刺激因子治療)。③精神異常。癥狀嚴重者，予停止治療。④自身免疫現(xiàn)象。一部分患者可出現(xiàn)自身抗體，少部分可出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、風濕性關(guān)節(jié)炎等，嚴重者予停藥。⑤其他少見的不良反應(yīng)。腎臟、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止治療。

6.2.1.4 絕對禁忌證 妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、嚴重感染、視網(wǎng)膜病、心衰、慢性阻塞性肺疾病等。

6.2.1.5 相對禁忌證 甲狀腺疾病、既往抑郁癥史、未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.5×109/L或血小板＜90×109/L。

6.2.2 核苷類似物(NAs) 包括恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)、拉米夫定(LAM)。初治療時優(yōu)先選擇ETV或TDF。

6.2.2.1 ETV 臨床試驗中，ETV治療48周時：①HBeAg陽性慢乙肝患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(＜300拷貝/mL)率為67%、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率21%、ALT復(fù)常率為68%、肝組織病變改善率為72%；②HBeAg陰性慢乙肝患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(＜300拷貝/mL)率為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織病變改善率為70%；③ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而在已發(fā)生LAM耐藥的患者中，ETV5年累積耐藥率則升高至51%。

6.2.2.2 TDF Ⅲ期臨床試驗中，TDF治療48周時：①HBeAg陽性慢乙肝患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(＜400拷貝/mL)率為76%、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率21%、ALT復(fù)常率為68%；②HBeAg陰性慢乙肝患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(＜400拷貝/mL)率為93%、 ALT復(fù)常率為76%。TDF治療5年的組織學改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%。

TDF治療患者48～168周的研究結(jié)果顯示，無論是LAM耐藥，ADV耐藥，ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳，LAM和ADV聯(lián)合耐藥的情況，TDF均有良好的病毒學應(yīng)答，且耐受性良好。

6.2.2.3 LdT 可迅速降低患者HBV病毒載量，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高，但耐藥率較高。此外在美國FDA藥物安全性分級為B級藥物，在動物實驗中無致畸形。妊娠期間患者，ALT肝臟病變較重，與患者充分溝通并充分權(quán)衡利弊后可考慮應(yīng)用，治療慢性乙肝的劑量為600 mg，3次/d，口服，不受飲食影響。

7 乙肝的預(yù)防

7.1 控制傳染源肝炎患者和病毒攜帶者為本病的傳染源。急性期患者應(yīng)隔離至病毒消失；慢性患者應(yīng)評估傳染性大小，符合抗病毒治療指征的應(yīng)盡早抗病毒治療。

7.2 切斷傳染途徑①養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣，接觸患者后洗手。②提倡使用一次性注射器，醫(yī)療器械一用一消毒。③對血液及體液污染物嚴格消毒。④加強血液制品的管理。

7.3 保護易感人群①乙肝疫苗：是我國預(yù)防和控制乙肝的最關(guān)鍵措施。②乙肝免疫球蛋白：屬于被動免疫，主要用于HBV感染母親的新生兒及暴露于HBV的易感者，應(yīng)及早注射，保護期為3個月。

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10.3969/j.issn.1672-7185.2017.03.003

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