何蒙娜，張 璟，張 青，呂 珂，姜玉新

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100730

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·綜 述·

膽管內乳頭狀黏液性腫瘤的臨床表現(xiàn)與影像學特征研究進展

何蒙娜，張 璟，張 青，呂 珂，姜玉新

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學科，北京 100730

關于胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN-P)的研究已近30年，學術界對其已有比較系統(tǒng)地了解。近年發(fā)現(xiàn)的膽管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN-B)與IPMN-P有相似的臨床特征，學者們從臨床表現(xiàn)、影像學特征等各方面對IPMN-B逐漸認識。本文總結了從2000年發(fā)現(xiàn)至今報道的一部分IPMN-B典型病例，其臨床表現(xiàn)可為上腹不適、膽絞痛、黃疸、間歇性發(fā)熱，甚至沒有任何癥狀；影像學三聯(lián)征為黏膽癥、膽管擴張及膽管壁腫物。

黏液性腫瘤；膽管腫瘤；囊性腫瘤;超聲

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：451-455

膽管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct，IPMN-B)的定義源于胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN-P)，后者于1982年首次被報道，并描述了其在內鏡下的三聯(lián)征：壺腹部膨出、黏液分泌、胰管擴張[1]。繼而有一系列類似表現(xiàn)的疾病被發(fā)現(xiàn)并研究，而所用名稱則各不相同，如絨毛狀腺瘤、黏液性導管擴張、乳頭狀癌、乳頭狀瘤和產黏液性胰腺腫瘤等。世界衛(wèi)生組織總結了這組疾病的共同組織學及臨床特點，歸納為具有潛在惡性風險的胰腺導管內上皮性腫瘤，直徑>10 mm，由分泌黏液的柱狀細胞組成，呈乳頭狀增生，因分泌黏液而形成囊樣結構，并于1996年將其命名為IPMN-P，現(xiàn)今已作為一個獨立的臨床病種被廣泛接受。隨著對IPMN-P的不斷認識，自2000年始，學者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)膽管來源的腫瘤其中一種分型類似IPMN-P的組織學、免疫組織化學及臨床特點[2- 4]，目前主要以病例的形式報告。有學者最早于2000年描述了9例分泌大量黏液的膽管內腫物，得出其臨床、影像學特征及病理表現(xiàn)與胰管內乳頭狀黏液性腫瘤相似[2]；2008年，人們首次提出IPMN-B這個概念來歸納這類疾病[5]。

由于膽管及胰管胚胎學上有共同的前腸中胚層起源，使得IPMN-B與IPMN-P之間有很多共同點，如相同組織病理學特點，大量的黏液分泌及潛在的惡性風險，IPMN-B可發(fā)生于肝內外膽管的各個部位，包括主膽管及分支膽管擴張，也可表現(xiàn)為與腫物不對稱的膽管擴張，有報道同時伴有IPMN-P與IPMN-B的病例。與IPMN-P相似，IPMN-B傾向于一種相對低度惡性的膽管內占位，病理學結果多為乳頭狀腺瘤，乳頭瘤樣增生，不典型增生等，所以目前觀點認為IPMN-B是IPMN-P延伸至膽管內的表現(xiàn)，但相比于IPMN-P，臨床表現(xiàn)中黃疸出現(xiàn)的幾率更高，手術標本結果則為IPMN-B的惡性比例更高，所以早期并準確診斷對這類疾病的治療及預后有重要意義，有研究顯示，如果IPMN-B的腫物能完整切除，且切緣陰性，其5年生存率可高于80%。世界衛(wèi)生組織于2010年將膽管內乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB)作為一組獨立的膽管腫瘤性疾病，其中一種類型約占28%～37%，能分泌黏液，與IPMN-P有同源性，將其命名為IPMN-B[6-7]。IPMN-B與不分泌黏液的其他類型IPNB的區(qū)別為IPMN-B相對較好的預后，其惡性度較低，僅在黏膜層生長，但由于其分泌大量黏液，導致的膽管擴張范圍和程度可能會更嚴重，肝內外擴張膽管腔內腫塊及黏液是最重要的特征。

定義與流行病學

IPMN-B的臨床定義歸納為一組來源于膽管上皮細胞，可以發(fā)生在肝內外膽管的獨立疾病，其典型特征為分泌大量黏液及沿著導管內生長，在病理上可分為乳頭狀腺瘤、乳頭樣增生、原位癌及侵襲性腺癌，后兩者相當于傳統(tǒng)的肝內膽管癌膽管內生長型(intraductal growth type-intrahepatic cholangiocarcinoma，IG-ICC)。腫瘤可呈乳頭狀或息肉樣，沿膽管生長，或者膽管內壁呈鋸齒樣，腫瘤所在部位的膽管上下游均可見廣泛、明顯的擴張，或者在原位呈局部瘤樣擴張。該定義與IPMN-P相似，但明確了病灶必須是膽管來源，排除胰導管及十二指腸壺腹部周圍。有學者統(tǒng)計單純發(fā)生于肝外膽管的IPMN-B約為58%，肝內外膽管同時發(fā)生的約為33%，單純肝內膽管的約為9%[8]。

IPMN-B好發(fā)年齡為55～65歲[9-10]，男女間的發(fā)病率沒有明顯差異[9-11]。目前尚未報道IPMN-B在人群中的發(fā)病率，根據(jù)IPMN-B在所有切除的膽管癌患者中約為9%推算，其人群發(fā)病率約為1/100萬。IPMN-B的發(fā)病機制尚不清楚，有學者認為結石、寄生蟲與慢性炎癥等為其主要病因[12]。

臨床病理特征

IPMN-B的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，主要有上腹不適、膽絞痛、黃疸、間歇性發(fā)熱，還有約10%的患者沒有任何癥狀[13-14]。引起陽性癥狀的原因是反復的膽道梗阻及膽管炎。腫瘤標志物CEA和CA19- 9在一些患者中可以升高[15]，但在良惡性病灶中無明顯差異，其升高原因可能是由于結石引起反復的梗阻性黃疸[16]。根據(jù)組織學及黏蛋白素(mucin，MUC)表達情況，IPMN-B可分為以下4類：(1)胃型：由類似胃小彎的柱狀上皮細胞組成(MUC2-、MUC5+)；(2)腸型：在腸腺瘤及腸腺癌中發(fā)現(xiàn)的高柱狀細胞及杯狀細胞(MUC1-、MUC2+、MUC5+)；(3)胰膽管型：柱狀細胞含增大深染色的細胞核與中度雙染色的細胞質，與胰導管、肝膽管上皮細胞類似(MUC2-、MUC5+)；(4)嗜酸性細胞型：以豐富的嗜酸性細胞質與大圓形細胞核為特征(MUC1-/+、MUC2-、MUC5+)，與IPMN-P的組織學類型基本一致[17]。

目前尚未制定標準的IPMN-B治療方案，對IPMN-B的研究也僅局限于手術后的回顧性分析。由于IPMN-B少淋巴結轉移、潛在的沿著膽管內黏膜表面擴散及晚期轉移，但相對較好的預后，若腫瘤可切除，手術為IPMN-B的首選治療方案。早期準確的IPMN-B術前影像學及臨床信息的評估，對正確診斷、能否進行手術及手術方式的選擇有重要意義，如局部的IPMN-B可選擇肝部分切除術；涉及多處膽管擴張且未發(fā)現(xiàn)腫物，則首先需要對黏液進行引流，可行經皮經肝膽管引流或者十二指腸乳頭切開。

IPMN-B的預后與IPMN-P較為相似，有學者發(fā)現(xiàn)與IPMN-B相關的膽管癌，術后5年生存率約為38%，較由IPMN-P發(fā)展而來的胰腺癌比，沒有顯著差異。但IPMN-B相關的膽管癌預后明顯好于其他類型如腫物型、導管周圍浸潤型的膽管癌，后者的5年生存率約為8%～30%[18-19]。

影像學診斷方法的應用價值

目前IPMN-B的發(fā)現(xiàn)主要是不明原因的肝內外膽管擴張進行手術切除后的偶發(fā)病例[20]，均為回顧性小樣本研究，術前診斷為IPMN-B的研究尚無報道。大部分膽管內腫物引起膽道梗阻的原因是由于腫物體積的增大引起管道阻塞或者腫物向膽管周圍浸潤而引起狹窄，多表現(xiàn)為鄰近腫物的膽管擴張。而IPMN-B作為膽管內腫物的一種類型，其特點為膽管壁上乳頭狀腫物伴膽管腔內黏液而阻塞膽管，故可引起與腫物并不對稱的膽管擴張。因此IPMN-B的臨床表現(xiàn)與影像學特征取決于上述兩種因素即膽管內腫物的增生與黏液的分泌情況，若前者占優(yōu)勢，則可表現(xiàn)為單純膽管內乳頭狀腫物，而后者則為彌漫性膽管擴張，所以術前對IPMN-B的影像學評估有可能缺乏特異性。自2008年始，學者們試圖從影像學上總結出IPMN-B的一些特異性表現(xiàn)，得出典型的影像學圖像包括膽管擴張及膽管壁腫物。Sakamoto等[21]和Lim等[22]根據(jù)影像表現(xiàn)將IPMN-B分為以下4種類型：(1)局部段或葉擴張型：由于腫物堵塞膽管而導致段或葉的膽管擴張；(2)瘤樣擴張型：膽管瘤樣擴張伴管壁乳頭狀腫物；(3)不對稱型：與腫物不成比例的膽管彌漫型擴張型，局段性的膽管壁腫物伴膽管彌漫性擴張；(4)無腫物型，表現(xiàn)為膽管彌漫性擴張而不伴有膽管壁腫物。

IPMN-B與其他類型的膽管癌(intra-hepatic cholangiocarcinoma，ICC)的鑒別時，可采用常規(guī)的影像學檢查如超聲、CT/MRI，后者主要表現(xiàn)為肝內實性占位或者伴局部膽道梗阻，兩者上游膽管擴張均可見，而下游膽管擴張、全膽管擴張為IPMN-B特有。與膽管黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)鑒別要點也是下游膽管的擴張，因為MCN為封閉的囊，不與膽管相通，就不會因大量黏液而引起梗阻，即使因為MCN體積較大壓迫膽管，也是上游膽管的擴張，不會引起下游膽管擴張。IPMN-B與IPMN-P的鑒別要點為IPMN及擴張導管所在的位置：IPMN-P為胰導管系統(tǒng)內的占位，可分為主胰管型、分支胰管型及混合型，影像學圖像的異常主要在胰腺部位，可表現(xiàn)為胰腺炎、胰管擴張伴腫物等；IPMN-B則位于膽管系統(tǒng)內，肝內外膽管均可發(fā)生，影像學特征主要表現(xiàn)在肝內或者肝門處，可表現(xiàn)為肝內外膽管擴張伴腫物等。IPMN-B最難與復發(fā)性化膿性膽管炎伴膽道擴張鑒別，后者亦可表現(xiàn)為反復的膽道梗阻、膽管內腫塊或者內窺鏡逆行膽管造影(endoscopic retrograde cholangipancreatography，ERCP)圖像上表現(xiàn)的膽管內充盈缺損，且IPMN-B的黏液栓子與膽管結石在影像學圖像上亦較難鑒別，同時兩者均可表現(xiàn)為膽管擴張而不伴有影像學上明顯的腫物，對于一部分化膿性膽管炎患者，其肝葉內或肝段內多發(fā)膽管擴張的原因可能是肝內巨大囊性占位而引起梗阻，表現(xiàn)為類似肝膿腫或者腫瘤壞死的影像學圖像，其液性區(qū)域不與膽管相通是鑒別重點。

超聲憑借其方便、無輻射常作為膽道梗阻及肝臟疾病的首選檢查方法，在回顧性分析的病例中，幾乎所有病例均有過至少1次的超聲檢查[23]，且超聲對發(fā)現(xiàn)膽管擴張及梗阻有明顯優(yōu)勢，而CT、MRI除可發(fā)現(xiàn)膽管擴張外，還能更好地描述腫物的位置及膽管擴張的程度。這3種均為非介入性影像學技術，它們發(fā)現(xiàn)膽管內腫物的敏感性報道不一，約為41%～97%[24-25]，且超聲造影及增強CT或MRI通過觀察腫物的增強方式可對腫物內的血流進行評估而為良惡性鑒別提供重要信息，但三者均不能對膽管內黏液做出診斷。

ERCP能很好地彌補了這個缺陷，在內鏡下膽管造影后可看到彌漫擴張的膽管由于充滿黏液而形成的充盈缺損，然而，厚重的黏液卻擋住了膽管內潛在的相對扁平、體積小的腫物[22，26-27]，從而干擾診斷與定位。肝膽管腔內超聲(intraductal ultrasound，IDUS)作為另一種簡單的介入性診斷手段，既能定位腫物所在膽管位置，又能透過黏液評估腫物是否存在浸潤。有研究發(fā)現(xiàn)，IDUS能發(fā)現(xiàn)所有≥3 mm的胰導管內腫物，并可進行超聲引導下細針穿刺病理分析。而且，目前的IDUS超聲探頭可經過肝門到分支膽管，能較全面地探查肝內外膽道系統(tǒng)[28]。

綜上，IPMN-B典型的影像學三聯(lián)征為黏膽癥、膽管擴張及膽管壁腫物。現(xiàn)有的研究受病例數(shù)量的限制，幾乎沒有某種影像學技術在IPMN-B診斷中的前瞻性應用分析，也無關于IPMN-B的良惡性影像學鑒別診斷及治療方式的選擇，因此有必要對本病加深研究，全面了解其臨床、病理及影像學表現(xiàn)，才能對IPMN-B進行更準確診斷與合理的治療。

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Research Advances in Clinical and Imaging Characteristics of IntraductalPapillary Mucinous Neoplasm of the Bile Duct

HE Mengna，ZHANG Jing，ZHANG Qing，Lü Ke，JIANG Yuxin

Department of Ultrasound，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，ChinaCorresponding author：JIANG Yuxin Tel：010- 69155491，E-mail：yuxinjiangxh@163.com

Understanding on the intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (IPMN-P) has dramatically improved in the past three decades. A new disease named intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct (IPMN-B) reported in recent years shares several similar clinical features with IPMN-P. The clinical manifestations and imaging characteristics of IPMN-B have been gradually recognized. This review summarizes some of the typical cases reported since 2000 and find that clinical manifestations of IPMN-B include epigastric discomfort，biliary colic，jaundice，intermittent fever，sometimes without any symptoms; imaging triads for IPMN-B are mucobilia，dilated bile duct，and bile duct mural nodule.

mucinous tumor; bile duct neoplasm; cystic tumor; ultrasound

姜玉新 電話：010- 69155491，電子郵件：yuxinjiangxh@163.com

R735.8

A

1000- 503X(2017)03- 0451- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.026

2016- 04- 05)