羅 靚 指導 何 英

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶 400016）

·綜 述·

狼瘡腦病的臨床治療概述*

羅 靚 指導 何 英

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶 400016）

狼瘡腦病（NP-SLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最嚴重的并發(fā)癥之一，其表現(xiàn)多樣，進展快速，預后極差。本文回顧性分析了近10年來相關文獻中治療該病的主要方法和取得的療效，大量研究表明中西醫(yī)結合治療NP-SLE效果顯著，中西結合治療或成為治療NP-SLE的有效途徑。

狼瘡腦病 臨床治療 中西醫(yī)結合 綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因尚未完全明確，可累及全身各臟器和組織的自身免疫性疾病，當SLE患者出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)的神經、精神癥狀時稱為狼瘡腦?。∟P-SLE），常常危及患者生命。由于NP-SLE表現(xiàn)的多樣性和隱匿性，至今仍無統(tǒng)一的診斷標準［1］，預后極差。2010年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）對NP-SLE治療推薦，建議使用大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑。目前西醫(yī)治療NP-SLE取得了一定效果，但是激素和免疫抑制劑的副作用較多，復發(fā)率較高。2014年國際系統(tǒng)性紅斑狼瘡工作組提出了SLE達標治療的11條建議，強調盡可能減少或停用激素，減少SLE的臟器損傷、改善SLE的長期預后。中西醫(yī)結合治療有其獨特的優(yōu)勢和方法，既能減輕單純應用西藥帶來的副作用，又能提高療效，近年來取得了較大進展。本文將近年來NP-SLE的臨床治療概述如下。

1 NP-SLE的西醫(yī)治療

1.1 激素治療 激素是治療狼瘡的首選藥物，其具有強大的抗炎作用，不僅能幫助恢復血腦屏障功能，調節(jié)血液循環(huán)，還能促進腦水腫的消散［2］。當 SLE出現(xiàn)明顯精神癥狀或各種狼瘡危象時，必須使用大劑量糖皮質激素沖擊治療才能有效控制病情［3］。鄭一誡［4］通過實驗研究表明，糖皮質激素能夠影響micro RNAs在脂多糖誘導的巨噬細胞炎癥反應中的表達，在一定程度上抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，進而發(fā)揮免疫抑制作用。及時給予大劑量激素沖擊治療才能挽救患者生命。

1.2 糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑 對于NP-SLE癲

癇發(fā)作和出現(xiàn)明顯精神癥狀等急性爆發(fā)性的危重狼瘡，常采用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑控制病情。常用于控制NP-SLE的免疫抑制劑主要有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、霉酚酸酯等。Roccatello等［5］通過觀察隨訪7例NP-SLE患者服用激素和環(huán)磷酰胺后癥狀、體征、實驗室指標的變化，發(fā)現(xiàn)通過12個月聯(lián)合治療，患者神經癥狀好轉，狼瘡活動性評分由治療前平均17.3分降低為平均3.1分，血沉、抗雙鏈DNA抗體水平明顯降低，同時C3、C4明顯升高，研究結果顯示，糖皮質激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用可顯著降低狼瘡活動度評分及抗雙鏈DNA抗體水平，改善狼瘡精神癥狀，能較快的控制病情。

1.3 生物制劑 生物制劑可抑制補體與沉積、阻斷T細胞活化、誘導T細胞耐受，從而抑制細胞因子產生、阻斷T-B細胞的相互作用，有效抑制免疫反應。在疾病的緩解期，生物制劑常與免疫抑制劑聯(lián)用。近年來常用生物制劑以利妥昔單抗為代表。Dal FEra等［6］認為，利妥昔單抗（美羅華）能改善狼瘡性腦病的病情，尤其是急性意識模糊狀態(tài)，認知功能障礙，精神病和癲癇發(fā)作，且環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗在SLE的治療上具有協(xié)同作用。劉彥琴等［7］采用利妥昔單抗聯(lián)合甲潑尼龍，環(huán)孢素方案治療NP-SLE患者，觀察患者精神神經癥狀及血紅蛋白、肌酐、抗核抗體、免疫球蛋白動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)治療后患者精神癥狀較前明顯改善，神經功能及上述實驗室檢查指標逐漸恢復正常，總有效率為100%（5/5），指出免疫抑制劑協(xié)同小劑量妥昔單抗在NPSLE的治療上取得滿意療效。但在臨床治療中，有部分患者出現(xiàn)皮疹、心悸、腹瀉等副反應。

1.4 丙種球蛋白 免疫球蛋白（IVIG）中含有多種抗異型抗體，能夠滅活參與免疫反應的多克隆性B淋巴細胞和活性T細胞，中和病理性抗體，減少血循環(huán)中自身抗體的滴度，抑制自身抗體產生。臨床上常采用靜脈注射大劑量丙種球蛋白聯(lián)合激素等沖擊治療NP-SLE。陳京雁［8］用激素聯(lián)合丙種球蛋白及環(huán)磷酰胺治療NP-SLE患者40例，在急性期用甲潑尼龍和丙種球蛋白沖擊治療，評估患者病情穩(wěn)定后加予環(huán)磷酰胺，觀察患者臨床表現(xiàn)、免疫學、腦脊液、血尿常規(guī)、頭顱CT、MRI及腦電圖檢查等變化情況，發(fā)現(xiàn)經上述方案治療，大部分患者癥狀、體征較前好轉，相關檢查指標趨于正常，總體有效率達92.50%（37/40）。近年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質激素及環(huán)磷酰胺使用還能有效降低患者感染幾率。

1.5 鞘內注射 曾衛(wèi)東［9］將40例NP-SLE患者隨機平分為研究組與對照組，研究組在常規(guī)甲基潑尼松龍沖擊治療基礎上行甲氨蝶呤-地塞米松鞘內注射，對照組采取甲基潑尼松龍聯(lián)用環(huán)磷酰胺方案，結果顯示研究組血沉、腦脊液壓力、腦脊液蛋白、SLEDAI指標較對照組均明顯下降，臨床療效總有效率達85.0%（17/20），上述觀察指標及總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），且無嚴重的不良反應。Wang等［10］對36例有神經精神癥狀的SLE患者和36例無神經精神癥狀的SLE患者，同時應用甲基強的松龍靜滴聯(lián)合甲氨蝶呤、地塞米松鞘內注射治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者狼瘡活動度評分、血沉、腦脊液壓力、抗核抗體、抗雙鏈DNA水平均有顯著降低（P＜0.05），有精神癥狀患者總有效率為88.90%，對比無精神癥狀患者有效率，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），并發(fā)現(xiàn)上述治療方案能特異性降低NPSLE患者的Anti-NR2抗體水平，減緩及減少其通過破壞的血腦屏障進入腦內的速度和數(shù)量，從而改善患者認知功能障礙、記憶力減退等癥狀。Merrill等［11］研究也表明，對于不耐受糖皮質類激素治療的CNS-SLE患者，鞘內注射甲氨蝶呤效果顯著。但是筆者在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，個別患者使用鞘內注射甲氨蝶呤后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心等副作用，對于這類患者，可單獨鞘內注射地塞米松10 mg。

1.6 血漿置換 血漿置換可以清除血漿中免疫球蛋白，循環(huán)免疫復合物，游離的抗體和補體成分，降低血漿抗體滴度，改善網狀內皮系統(tǒng)吞噬功能，從而穩(wěn)定病情。宋曉莉［12］通過對26例難治性狼瘡患者經血漿置換后癥狀及重要實驗室檢查的記錄和觀察發(fā)現(xiàn)，經血漿置換治療后各患者在臨床癥狀體征上均有不同程度好轉，其中6例NP-SLE的患者癲癇樣癥狀消失，停止抽搐。但由于基層醫(yī)院相關醫(yī)療設施尚不完備，該項治療難以進行大范圍推廣。

1.7 其他 在治療NPSLE患者過程中，首先應明確并治療相關誘發(fā)因素，如高血壓、藥物反應、代謝性異?；蚋腥镜取Ｈ鐭o明顯禁忌證，應考慮對癥治療，如抗癲癇、抗抑郁或抗精神疾病等［13］。對傳統(tǒng)免疫抑制劑，激素等治療無效的危重患者可以采用人造血干細胞移植重塑造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)以緩解病情。在臨床實踐中，由于醫(yī)院條件、患者經濟原因等限制，現(xiàn)階段接受人造血干細胞移植的患者仍占少數(shù)。

2 NP-SLE的中西醫(yī)結合治療

2.1 病因病機 本病在中醫(yī)學中沒有專屬的病名，但根據(jù)其焦慮、頭痛、抑郁、癲癇等癥狀可將其歸屬于“癲癥”“狂癥”“癇癥”“郁癥”“頭痛”“眩暈”等范疇?！峨y經·二十難》云“重陰者癲”“重陽者狂”。故本病表現(xiàn)為癲，狂癥者，皆因陰陽失調，損及臟腑，進而產生氣滯、痰結、瘀血、郁火等引起神志異常。陳無擇《三因極一病方論·癲癇敘論》亦云“癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經，厥而乃成”。強調多種因素導致臟氣不平，陰陽失調，神亂而病。故本病表現(xiàn)為癇癥者，其病因或可責之于臟腑失調而致痰濁阻滯，氣機逆亂?！夺t(yī)學衷中參西錄·人身神明詮》曰“腦中為元神，心中為識神。元神者，藏于腦，無思無慮，自然虛靈也。識神者，發(fā)于心，有思有慮，靈而不虛也”。綜上所述，筆者認為本病之因在于風、火、痰、瘀、氣等病理因素客于元神之府，蒙蔽清竅，擾亂神明則心神不安，神明失守，發(fā)為精神錯亂，狂躁不安，意識喪失，情志抑郁，行為異常等諸癥。

2.2 中藥制劑動物實驗及應用研究 張春兵［14］、王佳［15］等通過研究中藥制劑醒腦靜對SLE小鼠繼發(fā)NP-SLE進程的干預機制，發(fā)現(xiàn)醒腦靜能改善模型小鼠腦部水腫、炎癥、出血等癥狀，增強記憶能力；通過調控腦組織中VCAM-1蛋白的表達水平，干預SLE小鼠繼發(fā)NPSLE的進程。說明醒腦靜或可在一定程度上阻斷或延緩SLE繼發(fā)NP-SLE的進程。尹園園等［16］認為醒腦靜注射液有行氣活血、化瘀鎮(zhèn)痛、開竅醒腦之效，對中樞神經系統(tǒng)起雙向調節(jié)作用。但醒腦靜的具體作用機制還有待進一步研究。

2.3 中醫(yī)辨證分型治療 邊天羽［18］以臨床表現(xiàn)為依據(jù)將NP-SLE分為肝陽上亢、肝火痰熱、氣血熾熱、肝郁氣滯血瘀、陰陽俱虛5型，分別采用天麻鉤藤飲加減、龍膽瀉肝湯合滌痰湯加減、氣血兩燔方加減、狼瘡2號方、地黃飲子治療，并隨癥加減：有蛋白尿者加白茅根、金櫻子、薺菜花；尿素氮升高者加六月雪、土茯苓、芒硝、大黃；有胸水的加葶藶子、紫蘇子、白芥子；脅痛腹脹泛惡加姜半夏、陳皮、炒竹茹；關節(jié)痛者加秦艽、威靈仙、虎杖；伴腹水者加大腹皮、防己；夜眠不安加夜交藤、炒棗仁；頭痛加菊花、藁本、白芷；口干唇燥可加沙參、石斛、白茅根；苔黃膩需加梔子、黃柏、蒲公英。牛明珍［19］認為NP-SLE皆因熱毒攻腦，陰陽氣血逆亂，臟腑經絡閉阻，而致腦髓受損，故治宜用清腦熄風法，予紫石英、磁石、僵蠶、遠志、半夏、紫貝齒、桑葉、桑枝、生地黃、鉤藤、桑葚子、菊花、石菖蒲、白蒺藜、地龍等藥物，并隨癥加減以達其清腦熄風，豁痰開竅，養(yǎng)陰清熱之效。朱月玲等［17］認為本病初期患病者多為腎虛、熱毒、瘀血等交織，為虛實兼夾之征，辨為腎虛陰虧證，治療宜用滋陰之法，方用青蒿鱉甲湯加減。而狼瘡日久，腎虛陰虧，臟腑虛弱，則痰濁生，繼而陰虧血少，肝風內動，風痰留滯腦竅，加之激素及免疫抑制劑作用，致肝主筋功能失司者，辨為風痰閉竅證，治療宜用滌痰開竅法，方選天麻鉤藤飲合牽正散加減。中醫(yī)治療既能扶正又能祛邪，一方面調理氣血陰陽，改善內環(huán)境，減輕內臟損害，減少感染、胃腸道刺激等并發(fā)癥，提升人體正氣；一方面增強療效，減少復發(fā)反彈，有效穩(wěn)定病情。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療

燕麗君等［20］將NP-SLE患者70例隨機分為兩組，對照組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉+環(huán)磷酰胺靜脈滴注；觀察組患者在對照組治療基礎上加予注射用燈盞花素50 mg靜脈滴注。結果顯示兩組患者治療后SLEDAI評分、IL-6、IL-1β、IL-8、IFN-γ較同組治療前均明顯降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的神經，精神癥狀發(fā)生例數(shù)少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？傻贸鰺舯K花素聯(lián)合雙沖擊療法對 NP-SLE療效顯著，可降低SLEDAI評分，改善神經、精神癥狀。羅東萍［21］、李志來［22］亦認為燈盞花素協(xié)同糖皮質激素在NP-SLE的治療上具有顯著的優(yōu)越性，且副作用較單純使用激素小。許冰等［23］采用鞘內注射甲氨蝶呤，地塞米松協(xié)同激素，免疫抑制劑加之中醫(yī)藥治療（包括：辨證使用中藥方劑黃連溫膽湯加減、星蔞承氣湯加減；中成藥醒腦靜、安宮牛黃丸；針刺水溝、合谷、太沖、豐隆、十二井、足三里、百會、四神聰?shù)妊ㄎ唬?0余例NP-SLE患者，總有效率為100%。李彩林等［24］將收集的NP-SLE所致頭痛患者隨機分為對照組和觀察組，所有患者均給予甲強龍，甘油果糖注射液靜滴，觀察組加予頭痛寧膠囊口服治療。結果顯示：在改善NP-SLE引起的頭痛癥狀的治療上，觀察組的總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），且根據(jù)兩組監(jiān)測的血常規(guī)、肝腎功能可知，頭痛寧未增加藥物的副作用。

4 問題與展望

Wang等［25］對近年來36項關于狼瘡流行病學的研究，超過20000例中國狼瘡患者進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)在2179例死亡患者中，感染、腎損傷、心血管損傷、NP-SLE為死因的前4位，其中NP-SLE死亡率占統(tǒng)計狼瘡死亡患者總數(shù)的13．80%。NP-SLE仍然是威脅患者生命的危重疾病。

目前西醫(yī)治療具有診療規(guī)范、針對性強、能快速有效控制病情的優(yōu)點，但其藥物副作用和耐藥性卻在極大程度上影響了療效和患者生活質量。中醫(yī)治療雖然副作用小，但起效慢，各家治法各異、缺少統(tǒng)一的診療規(guī)范成為制約中醫(yī)廣泛應用的因素。而中西醫(yī)結合治療能將兩者優(yōu)勢互補，不但能快速改善癥狀、挽救生命，還能鞏固療效、減少副作用及并發(fā)癥，最終延長緩解期時間，提高生活質量，降低死亡率。鑒于中西醫(yī)結合在目前NP-SLE治療上占據(jù)有利形勢，或可成為治療NP-SLE的有效途徑。

然而，中西醫(yī)結合治療NP-SLE依舊存在很多問題：1）中醫(yī)療法講求整體觀念和辨證論治，對不同的個體，不同醫(yī)者治法、用藥難以統(tǒng)一。2）西醫(yī)療法長期應用易降低機體免疫力，誘發(fā)感染等，且撤減藥物易致病情反復。3）中醫(yī)療法方式眾多，其中中藥劑型也呈多樣化，但對于何種方式、劑型療效較好，仍無相關動物實驗及臨床研究結果支持。針對以上問題，我們需要借助現(xiàn)代醫(yī)學的研究手段，進行多角度（單藥、復方）的臨床藥理研究，以期明晰中醫(yī)藥治療NP-SLE的機制，同時制定統(tǒng)一的中西結合診療規(guī)范，在隨機，多中心，雙盲的大樣本臨床觀察中檢驗療效。

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