王慧玲 潘小明 黃永鴻

（南寧市第二人民醫(yī)院，廣西 南寧 530031）

循環(huán)腫瘤細胞與基質(zhì)金屬蛋白酶2基因表達對乳腺癌轉(zhuǎn)移的影響最新研究和進展

王慧玲 潘小明 黃永鴻

（南寧市第二人民醫(yī)院，廣西 南寧 530031）

遠處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌死亡的主要因素，乳腺癌患者循環(huán)腫瘤細胞CTCs水平與腫瘤的分期相關(guān)，其水平的升高提示有更高轉(zhuǎn)移的可能.基質(zhì)金屬蛋白酶2基因MMP2基因是當(dāng)前腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移機制相關(guān)研究中的熱點。本文對乳腺癌不同表型CTCs中MMP2基因表達的分布情況及其與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性進行探討。

乳腺癌；循環(huán)腫瘤細胞；基質(zhì)金屬蛋白酶2基因

癌癥是嚴重威脅人類生存和社會發(fā)展的重大疾病和嚴重的公共衛(wèi)生問題之一，癌癥控制已成為世界各國政府的衛(wèi)生戰(zhàn)略重點[1-2]，乳腺癌（breast cancer，BC）是威脅我國婦女健康的主要惡性腫瘤之一，疾病負擔(dān)日益加重[3]，是中國女性發(fā)病率最高的癌癥，癌癥死亡原因位居第六。中國乳腺癌全年檢出人數(shù)是歐洲的一半，與美國基本相當(dāng)[4]，乳腺癌的高發(fā)病率給國家和社會帶來極大的經(jīng)濟負擔(dān)。

遠處的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要因素[5]。轉(zhuǎn)移灶的形成是一個連續(xù)復(fù)雜的過程，從原發(fā)灶生長的早期即已開始，腫瘤細胞進入血液循環(huán)是乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，其發(fā)生發(fā)展為多基因參與和多階段協(xié)同作用的結(jié)果[6-7]。在乳腺癌患者的骨髓和外周血液中評價游離的腫瘤細胞已經(jīng)成為一個腫瘤轉(zhuǎn)移的研究焦點。在1869年，Ashworth提出了循環(huán)腫瘤細胞的概念，是指自發(fā)或因診療操作進入外周血循環(huán)的腫瘤細胞[8]。1889 年，Paget提出了“種子和土壤”的學(xué)說，強調(diào)癌細胞和微環(huán)境之間的關(guān)系。并發(fā)現(xiàn)CTCs在乳腺癌等癌癥患者的外周血液中存在，但在健康受試者或在良性的疾病患者罕見[9]。乳腺癌患者CTC水平與腫瘤的分期相關(guān)，其水平的升高提示有更高轉(zhuǎn)移的可能，預(yù)示患者的預(yù)后較差，與傳統(tǒng)的組織學(xué)及影像學(xué)檢查相比，CTC檢測有更高的可重復(fù)性和敏感度，并能更早地提供預(yù)后信息，創(chuàng)傷小、可連續(xù)多次檢測，其更重要的意義是能夠幫助指導(dǎo)臨床個體化治療方案的制定，可及早評估治療效果，及時轉(zhuǎn)變?yōu)楦行У闹委煼桨?，提高患者的生存率[7]。江澤飛教授領(lǐng)銜中國CBCSG004試驗研究證實了CTCs檢測在乳腺癌各個亞型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)測價值。CTCs計數(shù)可提供較為確切的預(yù)后信息，并可作為PFS與OS相關(guān)的獨立預(yù)測因素[10-11]。有研究認為CTCS可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的獨立預(yù)后因子[12]。乳腺癌循環(huán)腫瘤細胞具有自身獨特的生物學(xué)特性，進一步深入研究其生物學(xué)特性有助于加深對乳腺癌播散和轉(zhuǎn)移機制的認識。

乳腺癌異質(zhì)性很高，基底膜和細胞外基質(zhì)的降解和破壞為乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移開辟了道路。多種蛋白酶家族可能促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，其中最主要的蛋白酶是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），它可破壞基底膜、降解細胞外基質(zhì)、參與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，還可通過改變細胞周圍的微環(huán)境而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。迄今為止，人類中已識別和定性的MMPs有28種[13]。余海浪對147個乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)差異基因編碼的蛋白質(zhì)間的相互作用進行了分析，最后發(fā)現(xiàn)9個重要的差異基因節(jié)點位置（MMP1、MMP2、MMP3等）[14]。目前MMP家族成員MMP2基因是當(dāng)前腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移機制相關(guān)研究中的熱點[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)MMP-2蛋白在TNMⅢ期乳腺癌中的陽性表達率明顯高于TNMⅠ、Ⅱ期，且在TNMⅡ期乳腺癌中的陽性表達率明顯高于TNMⅠ期。MMP-2的高表達與乳腺癌分化程度有關(guān)[17]，多項試驗對MMP2與乳腺癌轉(zhuǎn)移的影響進行了研究，其高表達可能與乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)，其對乳腺癌患者預(yù)后判斷可能有指導(dǎo)作用[18-21]。張阿娜等發(fā)現(xiàn)低分化、Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者高表達MMP-2，認為可通過阻斷MMPs活性控制、治療乳腺癌[22]。病理組織分型是目前臨床診斷乳腺癌所用的主要方法，然而，由于乳腺癌具有高度異質(zhì)性，即使臨床分期及病理分型相同的患者，在藥物反應(yīng)，腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)后效果和生存時間方面都存在巨大差異，因此，傳統(tǒng)的病理診斷對于乳腺癌患者的個性化用藥指導(dǎo)缺乏準確性和特異性。精準化醫(yī)療和個性化用藥的核心在于通過認知腫瘤的分子行為去幫助選擇最適合的治療手段。而隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，可利用新型分子模式得到惡性腫瘤異質(zhì)性信息，對乳腺癌患者進行分子層面的有效精確分型，有望實現(xiàn)臨床上個性化和精細化治療腫瘤。

腫瘤細胞從原發(fā)灶脫離進入血液循環(huán)的過程中，多數(shù)會發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，最終形成轉(zhuǎn)移灶[23-24]。存在于外周循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞實際上包含上皮、間質(zhì)和上皮間質(zhì)混合的3種類型。研究顯示，與上皮型相比，間質(zhì)型CTC更具有細胞遷移和侵襲能力，可抵抗凋亡和衰老[25]。因此，通過分析BC患者外周血CTCs型別轉(zhuǎn)變及其MMP2基因表達情況，對于深入解析轉(zhuǎn)移相關(guān)機制具有重要研究價值。然而，由于CTCs檢測技術(shù)的限制，現(xiàn)階段國內(nèi)外尚未見MMP2基因在不同型別CTCs中的研究報道。我們假設(shè)MMP2基因表達在乳腺癌CTCs上皮及間質(zhì)型間呈差異分布，MMP2基因可能通過參與上皮與間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程從而影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。CTCs中的MMP2基因表達與腫瘤分期及分化程度相關(guān)，提示其可能為腫瘤預(yù)后判斷提供參考。

綜上所述，擬通過分析BC不同表型CTC中MMP2基因表達的分布情況，深入了解MMP2基因表達情況與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，對于進一步解析BC轉(zhuǎn)移機制具有重要意義。

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R737.9 文獻標識碼：A 文章編號：1671-8194（2017）30-0017-02