黎美玲綜述，陸 健，曹 鵬審校

(1.南通大學(xué)附屬南通市第三人民醫(yī)院放射科，江蘇 南通 226000；2.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226000；3.通用電氣醫(yī)療集團(tuán)，上海 201203)

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI在肝臟中的應(yīng)用與研究進(jìn)展

黎美玲1，2綜述，陸 健1*，曹 鵬3審校

(1.南通大學(xué)附屬南通市第三人民醫(yī)院放射科，江蘇 南通 226000；2.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226000；3.通用電氣醫(yī)療集團(tuán)，上海 201203)

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)是一種基于對(duì)比劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)的MR成像方法，可用于觀察、分析組織微循環(huán)功能狀態(tài)。肝臟接受雙重血供，又受到周圍器官運(yùn)動(dòng)的影響，因此將DCE-MRI用于肝臟面臨更多挑戰(zhàn)。但隨著技術(shù)成熟與研究深入，肝臟DCE-MRI應(yīng)用研究逐漸開展，主要包括抗血管靶向治療藥物研發(fā)、療效反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)后評(píng)估、腫瘤診斷與分級(jí)、肝纖維化診斷與分級(jí)、肝功能評(píng)估等。本文對(duì)DCE-MRI在肝臟中的應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)；磁共振成像；肝臟

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)是一種基于對(duì)比劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)的MR成像方法，其采用快速T1WI序列追蹤經(jīng)靜脈注射的低分子量對(duì)比劑，依據(jù)每個(gè)體素的信號(hào)改變提取組織血流動(dòng)力學(xué)信息。與傳統(tǒng)MR增強(qiáng)成像[1]不同，DCE-MRI可非侵入性地于分子水平觀察、分析組織微循環(huán)功能狀態(tài)[2-4]。目前，DCE-MRI已應(yīng)用于全身多個(gè)系統(tǒng)、器官的疾病檢查，有助于對(duì)疾病的診斷、預(yù)后評(píng)估、療效反應(yīng)監(jiān)測等。肝臟接受雙重血供，又受到周圍器官運(yùn)動(dòng)的影響，因此DCE-MRI在肝臟的應(yīng)用面臨更多挑戰(zhàn)。但隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，肝臟DCE-MRI應(yīng)用研究逐步迅速開展。本文對(duì)DCE-MRI在肝臟中的應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCE-MRI數(shù)據(jù)處理分析方法

1.1定性分析 定性分析是依據(jù)組織注射對(duì)比劑后隨時(shí)間變化的信號(hào)強(qiáng)度改變，獲取時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線，并依據(jù)曲線形狀特點(diǎn)分型，通常將曲線分為流入型、流出型和平臺(tái)型，探討曲線類型與組織特點(diǎn)的相關(guān)性。定性分析是最成熟的DCE-MRI分析方法，常用于腫瘤的定性診斷，但其客觀性較差，良惡性腫瘤曲線類型存在重疊[5]。

1.2半定量分析 半定量分析是依據(jù)組織時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線，或時(shí)間-藥物濃度曲線提取半定量參數(shù)如斜率、達(dá)峰時(shí)間等進(jìn)行分析。半定量參數(shù)計(jì)算簡單，可客觀描述組織的強(qiáng)化特點(diǎn)，在腫瘤良惡性鑒別、惡性程度分級(jí)等方面有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[6]。研究[2]顯示，時(shí)間-濃度曲線下面積(area under the curve, AUC)具有較好的可重復(fù)性，但時(shí)間-濃度曲線反映的是組織灌注、滲透、血管間隙以及血管外間隙的綜合情況，AUC所代表的意義與生理狀態(tài)下的具體灌注、滲透過程不能一一對(duì)應(yīng)，且半定量參數(shù)對(duì)影像采集技術(shù)及成像系統(tǒng)依賴性大[3]。

1.3定量分析 定量分析是依據(jù)組織的實(shí)際生理或病理情況，將動(dòng)態(tài)增強(qiáng)數(shù)據(jù)匹配適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型后進(jìn)行處理分析，獲取組織微循環(huán)狀態(tài)如灌注、滲透等微觀信息參數(shù)，評(píng)估組織微循環(huán)功能。不同模型獲取的參數(shù)各異，Tofts等[7]分析了其中3個(gè)主要參數(shù)，并對(duì)參數(shù)代表的意義進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，分別是：①容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transfer constant， Ktrans)，指對(duì)比劑由血管內(nèi)轉(zhuǎn)移至血管外細(xì)胞外間隙(extravascular extracellular space， EES)的速度，該參數(shù)在高滲透性條件下反映組織灌注速度，在滲透受限的情況下反映組織滲透性，是組織灌注和滲透的綜合反映；②反流速率常數(shù)(reflux rate constant between EES and plasma， Kep)，代表對(duì)比劑自EES回滲到血管內(nèi)的速度；③EES容積分?jǐn)?shù)(volume fraction of EES， Ve)，間接反映組織細(xì)胞密度(0

2 肝臟DCE-MRI研究進(jìn)展

肝臟是雙重血供器官，同時(shí)又受呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟搏動(dòng)及腸道蠕動(dòng)的影響，因此，DCE-MRI用于對(duì)肝臟的檢查，需要高時(shí)間及空間分辨率的掃描序列和穩(wěn)健精確的圖像配準(zhǔn)技術(shù)，還需要恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型。

2.1成像技術(shù) DCE-MRI的成像技術(shù)多樣，主要包括3部分圖像數(shù)據(jù)的采集：①用于腫瘤定位并提供局部解剖信息的常規(guī)序列采集；②用于計(jì)算組織T1值的序列采集；③動(dòng)態(tài)序列采集，目前多采用T1W三維擾相梯度回波序列。該序列對(duì)對(duì)比劑敏感度高，具有良好的信噪比和足夠的組織覆蓋范圍，且具備快速采集的能力，可滿足動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)采集的需求[3]。肝臟DCE-MRI的研究涉及成像序列、是否采用屏氣技術(shù)、組織T1值數(shù)據(jù)采集與計(jì)算方法、對(duì)比劑注射方法等，但目前臨床和科研工作對(duì)于加快成像速度、提高可重復(fù)性和減少檢查時(shí)間的需求更為突出[3]。

2.2圖像配準(zhǔn)技術(shù) 肝臟受周圍器官運(yùn)動(dòng)影響較大，配準(zhǔn)難度高。配準(zhǔn)效果直接影響到定量分析的精準(zhǔn)度。肝臟DCE-MRI配準(zhǔn)技術(shù)主要包括剛性配準(zhǔn)和非剛性配準(zhǔn)兩種類型，目前主要采用前者[8]。但肝臟運(yùn)動(dòng)為非剛性運(yùn)動(dòng)，將剛性配準(zhǔn)技術(shù)用于肝臟可能存在一定的偏差。研究[9]表明，與剛性配準(zhǔn)技術(shù)相比，非剛性配準(zhǔn)技術(shù)可使配準(zhǔn)率提高8%。梁宏偉等[10]研究顯示，肝臟DCE-MRI應(yīng)用3D非剛性配準(zhǔn)技術(shù)可提高測量定量參數(shù)的可重復(fù)性，但仍需進(jìn)一步研究。

2.3數(shù)學(xué)模型 DCE-MRI數(shù)學(xué)模型是對(duì)比劑在組織內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的數(shù)學(xué)描述，基于不同的假設(shè)和簡化處理過程構(gòu)建，主要是線性腔室模型，分為集中參數(shù)和分布參數(shù)模型兩大類[11]。肝臟接受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng)，理論上雙輸入模型更符合肝臟實(shí)際生理狀態(tài)。正常肝血竇內(nèi)皮為有窗孔內(nèi)皮，血液可從血管內(nèi)迅速滲透到EES，可將血管間隙和EES視為同一間隙[12]。因此，雙輸入單室模型廣泛應(yīng)用于肝臟DCE-MRI。一方面，雙輸入模型符合正常肝臟的實(shí)際生理狀態(tài)；另一方面，單室模型相對(duì)簡單，其影響因素也較少，穩(wěn)定性較高。目前多數(shù)肝臟DCE-MRI研究[13-14]采用雙輸入單室模型。

數(shù)學(xué)模型是以局部組織結(jié)構(gòu)和血供模式為選擇依據(jù)，在充分考慮不同疾病的特點(diǎn)后，匹配恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型，才能準(zhǔn)確反映局部組織的微循環(huán)功能狀態(tài)。在肝纖維化/硬化過程中，肝動(dòng)脈和門靜脈供血比例改變，同時(shí)肝血竇毛細(xì)血管化，血液自血管間隙滲透到EES的速度減慢[15]，因此Li等[16]在采用DCE-MRI評(píng)估肝纖維化程度的研究中選用雙輸入雙室模型。肝臟腫瘤的血供系統(tǒng)和組織結(jié)構(gòu)也不同于正常肝實(shí)質(zhì)，將腫瘤組織EES與血管間隙視為同一間隙不符合實(shí)際病理生理狀態(tài)，此時(shí)更適用雙輸入雙室模型。Koh等[12,17]的兩項(xiàng)關(guān)于肝轉(zhuǎn)移瘤的DCE-MRI研究均選用雙輸入雙室模型。Banerji等[18]充分考慮腫瘤和肝實(shí)質(zhì)不同的血供模式與組織結(jié)構(gòu)，對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的DCE-MRI研究采用單輸入雙室模型分析腫瘤數(shù)據(jù)，而肝實(shí)質(zhì)則采用雙輸入單室模型分析。此外，分布參數(shù)模型[19]以及針對(duì)肝臟特異性對(duì)比劑的模型[20]也在研究中?？傊?，目前各研究者關(guān)于肝臟DCE-MRI數(shù)學(xué)模型選擇的意見不盡相同，仍需進(jìn)一步探討。

3 DCE-MRI在肝臟的應(yīng)用進(jìn)展

目前，DCE-MRI已廣泛應(yīng)用于肝臟，主要包括抗血管靶向治療藥物研發(fā)、療效監(jiān)測及預(yù)后評(píng)估、腫瘤診斷與分級(jí)、肝纖維化診斷與分級(jí)、肝功能評(píng)估等。

3.1新藥研發(fā)、療效監(jiān)測與預(yù)后評(píng)估 抗血管靶向治療藥物對(duì)包括肝臟腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤有較好的療效。不同于傳統(tǒng)化療藥物，抗血管靶向治療藥物通過影響血管生成信號(hào)傳導(dǎo)通路等最初的細(xì)胞生長運(yùn)動(dòng)，抑制腫瘤新生血管形成，從而抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，達(dá)到治療目的[2]。傳統(tǒng)實(shí)性腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)是基于腫瘤形態(tài)學(xué)改變的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，形態(tài)學(xué)改變往往滯后于生理學(xué)變化，對(duì)腫瘤抗血管靶向治療后早期反應(yīng)的敏感度低，因此RECIST往往低估抗血管靶向治療藥物的療效[3]。DCE-MRI被廣泛應(yīng)用于抗血管靶向治療藥物研發(fā)的各期臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)DCE-MRI可有效評(píng)估該類藥物的療效[21]，其中定量參數(shù)Ktrans穩(wěn)定性好，可作為評(píng)價(jià)腫瘤治療反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因子[22]，有望彌補(bǔ)RECIST的不足。

有研究[3]發(fā)現(xiàn)，滲透性更高的腫瘤對(duì)放化療更敏感，且預(yù)后較好，認(rèn)為可能因滲透性越大越有助于治療藥物的滲透與擴(kuò)散，且腫瘤滲透性越大局部供氧越好。提示治療前分析DCE-MRI參數(shù)以預(yù)估治療后反應(yīng)及預(yù)后情況具有可行性。Hsu等[22]對(duì)索拉菲尼(一種抗血管靶向治療藥)治療進(jìn)展期肝細(xì)胞癌療效進(jìn)行研究，結(jié)果表明Ktrans可作為治療預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。Jarnagin等[23]研究發(fā)現(xiàn)，治療后早期Ktrans、Kep的下降程度與肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者接受經(jīng)動(dòng)脈灌注化療后的療效與預(yù)后相關(guān)，治療后Ktrans、Kep的下降程度大者具有更長的中位生存時(shí)間，提示DCE-MRI可指導(dǎo)治療方案選擇，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

3.2腫瘤鑒別診斷與分級(jí) 血管生成被認(rèn)為是腫瘤生長超過一定大小后發(fā)生的主要事件[3]，新生腫瘤血管不成熟，內(nèi)皮間隙寬，滲透性大，DCE-MRI參數(shù)可識(shí)別腫瘤內(nèi)異常的微循環(huán)狀態(tài)，進(jìn)而檢出、鑒別惡性腫瘤。Abdullah等[24]研究顯示，肝細(xì)胞癌的分布容積(distribution volume, DV)、總血流量(total blood flow, FT)、動(dòng)脈血流量(arterial blood flow, FA)及門靜脈血流量(portal blood flow, FP)高于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，而平均通過時(shí)間(mean transit time, MTT)明顯低于后者，提示DCE-MRI可用于診斷、鑒別肝細(xì)胞癌和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤。肝細(xì)胞癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，肝硬化再生結(jié)節(jié)-不典型增生結(jié)節(jié)-肝細(xì)胞癌是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的過程，伴隨著肝動(dòng)脈血供逐漸增加、門靜脈血供逐漸減少的血供變化，DCE-MRI有望用于各類型肝硬化結(jié)節(jié)的診斷與鑒別[25]。此外，DCE-MRI分析手段如直方圖分析、紋理分析等可以評(píng)估腫瘤異質(zhì)性[26]，以期能夠用于肝臟惡性腫瘤病理分型以及惡性程度分級(jí)。

3.3肝纖維化診斷與分級(jí)、肝功能評(píng)估 在肝纖維化/硬化過程中，門靜脈供血逐漸減少，肝動(dòng)脈供血相對(duì)增加；同時(shí)肝血竇毛細(xì)血管化，局部微循環(huán)功能狀態(tài)改變。DCE-MRI參數(shù)分析有助于肝纖維化/硬化的檢出與診斷。Hagiwara等[14，16]研究證實(shí)DCE-MRI可以無創(chuàng)性檢出和評(píng)估肝纖維化程度，Ktrans和Ve隨肝纖維化程度的加重而減低，ROC曲線分析顯示Ktrans是肝纖維化診斷與分級(jí)的一個(gè)良好的預(yù)測因子。Sourbron等[27]研究表明應(yīng)用雙輸入雙室模型可在一次檢查中同時(shí)完成肝動(dòng)脈灌注、門靜脈灌注以及肝功能分析，提示DCE-MRI評(píng)估肝臟功能具有可行性。

綜上所述，DCE-MRI在肝臟具有良好的應(yīng)用前景，但同時(shí)也面臨很多挑戰(zhàn)，涉及成像技術(shù)能否滿足數(shù)據(jù)分析的需要、數(shù)學(xué)模型的選擇是否恰當(dāng)、配準(zhǔn)技術(shù)是否可靠等多方面因素。隨著技術(shù)成熟和研究深入，DCE-MRI在肝臟的應(yīng)用將越來越廣泛，涉及藥物研發(fā)、療效監(jiān)測、預(yù)后評(píng)估、疾病診斷與分級(jí)、功能評(píng)估等多方面，有望為臨床肝臟疾病診斷與治療提供強(qiáng)有力的信息。

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科研工作的順利完成離不開他人的幫助，在正文的最后應(yīng)向?qū)Ρ狙芯刻峁┻^幫助的人致以謝意。致謝的對(duì)象包括：對(duì)研究工作提出指導(dǎo)性建議者，論文審閱者，資料提供者，技術(shù)協(xié)作者，幫助統(tǒng)計(jì)者，為本文繪制圖表者，提供樣品、材料、設(shè)備以及其他方便者。

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Application and research progresses of dynamic contrast-enhanced MRI in liver

LIMeiling1,2,LUJian1*,CAOPeng3

(1.DepartmentofRadiology,NantongThirdPeople'sHospital,NantongUniversity,Nantong226000,China; 2.MedicalSchoolofNantongUniversity,Nantong226000,China; 3.GEHealthcare,Shanghai201203,China)

Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) is a MR imaging method based on contrast agent pharmacokinetics, which can investigate microvascular structure and function. Liver accepts dual blood supply, and is affected by nearby organs' movement. As a result, there are more challenges of the application of DCE-MRI in the liver. But with the development of technique, more and more researches of DCE-MRI are applied in the liver, including antiangiogenesis targeted therapy drugs research, therapy monitor, prognosis evaluation, characterization and stage of masses, detection and grade of liver fibrosis and cirrhosis, evaluation of liver function, and so on. The application and research progresses of dynamic contrast-enhanced MRI in liver were reviewed in this article.

Dynamic contrast-enhanced; Magnetic resonance imaging； Liver

黎美玲(1990—)，女，廣西梧州人，在讀碩士。研究方向：腹部影像診斷。E-mail: limeiling0908@qq.com

陸健，南通大學(xué)附屬南通市第三人民醫(yī)院放射科，226000。E-mail: whg678@sina.com

2016-06-19

2016-09-30

R322.47; R445.2

A

1003-3289(2017)01-0149-04

10.13929/j.1003-3289.201606090