郭紹紅 譯

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院肝膽胰外科，南京 210019)

·國外醫(yī)學(xué)動態(tài)·

膽囊切除術(shù)與消化道癌癥的風(fēng)險：一項系統(tǒng)性綜述

郭紹紅*譯

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院肝膽胰外科，南京 210019)

目的 研究膽囊切除術(shù)與胃腸道(gastro-intestinal tract，GIT)癌癥的關(guān)系。 方法 我們遵循PRISMA(譯者注)指南進(jìn)行了這項系統(tǒng)性綜述。借助Medline用預(yù)設(shè)檢索標(biāo)準(zhǔn)對有關(guān)膽囊切除與GIT癌癥的英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。通過手工查詢參考文獻(xiàn)的方法得到其他文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)都得到了全文。從中提取的數(shù)據(jù)包括：研究類型、病例數(shù)、對照、國家、效度、混雜因素的校正和文獻(xiàn)質(zhì)量。采用STROBE(譯者注)核查表對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評分。GIT每個部位的數(shù)據(jù)錄入不同的表格。結(jié)果 有75項研究和5項meta分析符合預(yù)選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入這項綜述。入選的研究結(jié)果相互矛盾，沒有強(qiáng)的證據(jù)表明膽囊切除與食管癌(腺癌)、胰腺癌、小腸癌以及右半結(jié)腸癌有關(guān)。高質(zhì)量的研究中，膽囊切除與食管鱗癌、胃癌、肝癌、膽管癌、小腸癌、左半結(jié)腸癌沒有關(guān)系。同樣，遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌也沒有觀察到與膽囊切除有關(guān)。文獻(xiàn)提出了一些致癌或促癌的機(jī)理，這些機(jī)理集中在膽汁酸鹽對一些潛在突變分子的致癌作用以及作用于GIT代謝激素，這些代謝激素信號可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖或癌癥生成。 結(jié)論 這是一項關(guān)于膽囊切除與GIT癌癥關(guān)系的綜合性綜述，結(jié)果沒有顯示膽囊切除與GIT癌癥之間有明確的聯(lián)系。

膽囊切除； 癌癥； 胃腸道； 致癌作用

doi:10.3969/j.issn.1009-6604.2017.01.009

原文出處：World J Gastroenterol, 2015, 21(12):3679-3693.

導(dǎo)言

大的人口調(diào)查顯示膽結(jié)石的患病率隨年齡增加，估計中位患病率為5.9%～21.9%。膽結(jié)石病是一個重大的健康問題，影響10%～15%的西方世界成年人。膽結(jié)石相關(guān)疾病如膽囊炎和膽總管結(jié)石已經(jīng)成為消化系統(tǒng)主要住院原因。膽囊切除是治療膽石病的方法，1988年后，腹腔鏡膽囊切除術(shù)改變了整個世界，90%的膽囊切除術(shù)采用急診或擇期腹腔鏡手術(shù)方式。腹腔鏡膽囊切除已經(jīng)成為治療良性膽囊疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法。許多研究觀察到采用腹腔鏡膽囊切除術(shù)以后，早期膽囊切除術(shù)有所增加。有研究顯示腹腔鏡膽囊切除術(shù)的增加獨立于總?cè)丝跀?shù)的增加。過去10年里，許多學(xué)者對膽囊切除和(或)膽結(jié)石病與胃腸道(GIT)癌癥的關(guān)系進(jìn)行了研究。雖然顯示膽結(jié)石與膽系癌癥風(fēng)險的增加有強(qiáng)相關(guān)性，但是與其他GIT癌癥的相關(guān)性尚不明確。至于膽囊切除，meta分析的作者報道，病例對照研究(case-control study，CCS)的綜合結(jié)果提示膽囊切除術(shù)與癌癥風(fēng)險的增加顯著相關(guān)；然而隊列研究(cohort study，CS)的綜合結(jié)果并沒有顯示這種相關(guān)。盡管CS結(jié)果不易出現(xiàn)偏倚，但結(jié)果仍常常較少被接受。另外，報告暴露與風(fēng)險時間間隔的文獻(xiàn)并不多見。應(yīng)該重點指出的是，GIT癌癥與膽結(jié)石病都是常見疾病而且也許都會獨立增加。癌癥的癥狀也會被錯誤的認(rèn)為是膽結(jié)石的癥狀。文獻(xiàn)提出的膽囊切除術(shù)后消化道腫瘤風(fēng)險增加的機(jī)理有：膽汁流的改變、暴露增加、膽汁酸鹽成分改變或代謝激素水平改變。因為膽囊切除與消化道癌癥的診斷都很常見，同一個體在一生中可能兩者會都遇到，當(dāng)然偶爾也會單獨遇到。腹腔鏡膽囊切除術(shù)中也許會遺漏癌癥。因此，明確并量化膽囊切除術(shù)與消化道癌癥風(fēng)險之間的關(guān)系對于手術(shù)前的告知程序是重要的。如果存在一個真實的相關(guān)性，那么在給每一個準(zhǔn)備做膽囊切除的患者做手術(shù)前知情同意時，都應(yīng)對GIT癌癥風(fēng)險進(jìn)行解釋。本文的目的就是要做一個系統(tǒng)性的文獻(xiàn)綜述，來明確膽囊切除與GIT癌癥形成之間是否有相關(guān)性。

材料與方法

檢索策略：通過在線PubMed數(shù)據(jù)庫做全面的MEDLINE文獻(xiàn)檢索。2名檢索員對所有進(jìn)入此項文獻(xiàn)綜述的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。檢索標(biāo)準(zhǔn)(MeSH headings/index terms)包括：①膽囊切除；②以下其中一種類型的癌癥風(fēng)險；③食管；④胃；⑤胰腺；⑥膽道；⑦肝臟；⑧小腸；⑨結(jié)直腸。此外，MeSH headings, index terms中的“膽汁酸鹽”、“癌癥風(fēng)險”和“致癌作用”被用來檢索作用機(jī)理。僅檢索英文文獻(xiàn)用于本項綜述分析。綜述性文章、個案報道以及尸檢結(jié)果被排除。涉及膽結(jié)石與癌癥風(fēng)險關(guān)系的文獻(xiàn)也被排除。研究設(shè)計差(例如對照不佳、沒有對混雜因素適當(dāng)控制)的文章也被排除。對文獻(xiàn)發(fā)表的雜志、研究的地區(qū)及時間沒有限制。研究結(jié)果需要有95%可信區(qū)間(95%CI)的滿意率或提供的數(shù)據(jù)能夠計算出率或危險比率。少數(shù)情況下，研究報告的是95%可信區(qū)間的比值比(odds ratio，OR)，如果內(nèi)容恰當(dāng)，文章也被采用。用手工方法對所采用文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，以檢索到可能遺漏的相關(guān)文獻(xiàn)。如果一個研究組的數(shù)據(jù)在多個文獻(xiàn)中使用，本綜述僅采用最近的一篇文獻(xiàn)。

數(shù)據(jù)的提取：每項研究都根據(jù)方法學(xué)的類型(meta分析、CCS、CS)和研究中GIT癌癥的例數(shù)以及對照的大小進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)源包括暴露和結(jié)果兩個參數(shù)。隨訪年限如果可以獲得都在本綜述中進(jìn)行報告，效度[相對危險度(RR)、危害比(HR)、發(fā)病率比值(IRR)]包括其95%CI都被記錄。如果危險比率進(jìn)行了年齡、性別和其他混雜因素的校正，這些數(shù)據(jù)也被記錄下來。根據(jù)癌癥的部位、文獻(xiàn)發(fā)表的時間、研究進(jìn)行的國家及其有關(guān)因素對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分層統(tǒng)計。

研究質(zhì)量的評估：使用STROBE checklist對每項研究的質(zhì)量進(jìn)行評估。由本文的一個作者對文獻(xiàn)質(zhì)量評分，STROBE checklist的每一項按以下方式計分；0分，文獻(xiàn)中沒有此項目；1分，文獻(xiàn)中有此項目但不充分；2分，文獻(xiàn)中有此項目，且充分。雖然STROBE checklist中只有22個項目，但是項目1被分為2個部分，項目6被分成2個部分，項目12被分成5個部分，項目13被分成3個部分，項目14被分成2個部分，項目16被分成3個部分。因此，文獻(xiàn)最大可能分?jǐn)?shù)為66分。為了本綜述有廣泛性，并沒有設(shè)置文獻(xiàn)評分選擇的最小值。

數(shù)據(jù)分析：對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計。有些情況下，需要通過文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)導(dǎo)出OR和95%CI。使用IBM SPSS V21(SPSS, Chicago, IL, United States)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

結(jié)果

入選綜述的文獻(xiàn)：通過MEDLINE檢索到膽囊切除與GIT癌癥關(guān)系的原始文獻(xiàn)共1394篇，通過文題及摘要從中篩選出142篇全文進(jìn)入分析。排除不能滿足篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，75項描述膽囊切除與GIT癌癥部位關(guān)系的研究(CS 和CCS)被選作數(shù)據(jù)提取。對3項meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

食管腺癌和鱗狀細(xì)胞癌：從2項包含321個病例的CCS研究和1項包含91個病例的CS研究中觀察到，膽囊切除術(shù)對胃液有作用，但并沒有顯示出會增加食管腺癌風(fēng)險。與此相反，2項包含179個病例的CS研究顯示膽囊切除術(shù)與術(shù)后出現(xiàn)的食管腺癌有中度相關(guān)，但絕對風(fēng)險較小。一項meta分析顯示，膽囊切除術(shù)后10年以上的患者中，食管腺癌的風(fēng)險有增大(SRRs=1.26, 95%CI: 1.06～1.49)。2項CCS和3項CS共計618例的研究顯示膽囊切除術(shù)與食管鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險的增高沒有關(guān)系。包含這些結(jié)果的meta分析結(jié)果顯示兩者之間的相關(guān)性無效(SRRs=0.92, 95%CI：0.80～1.06)，這些研究的地點及設(shè)計都是獨立的。

胃癌：2項包含186例的CCS研究顯示，膽囊切除術(shù)不會導(dǎo)致胃癌風(fēng)險增加。然而總共包含1491例的另1項CCS和3項CS研究顯示膽囊切除術(shù)后患胃癌的風(fēng)險增加。但一項包含部分這些研究的meta分析顯示膽囊切除術(shù)與胃癌的風(fēng)險無關(guān)(SRRs=1.03, 95%CI：0.93～1.13)。包含有478例的2項CCS和一項CS研究顯示，膽囊切除術(shù)與賁門癌患病風(fēng)險的增加無關(guān)。一項包括2項專門針對賁門癌研究的meta分析結(jié)果顯示膽囊切除術(shù)與賁門癌風(fēng)險的增加無關(guān)(SRRs=0.87，95%CI：0.65～1.17)。

胰腺癌：至少有23項有關(guān)膽囊切除與胰腺癌關(guān)系的流行病學(xué)研究，這些研究的結(jié)果是相互矛盾的。4個CCS和4個CS都顯示膽囊切除術(shù)顯著增加胰腺癌的風(fēng)險，然而另外9個CCS和另外6個CS結(jié)果卻認(rèn)為兩者無關(guān)。包含18個研究(8個CS和10個CCS)的meta分析報告12 129例胰腺癌，其中9個研究結(jié)果認(rèn)為膽囊切除與胰腺癌的風(fēng)險呈陽性(但無顯著性)，5項研究認(rèn)為膽囊切除術(shù)可以顯著增加胰腺癌風(fēng)險。meta分析顯示與無膽囊切除病史的患者相比，膽囊切除術(shù)后的患者胰腺腺癌的風(fēng)險增加了23%(SSRs=1.23，95%CI：1.12～1.35)。分組研究顯示，胰腺癌風(fēng)險的增加在地理位置、性別、研究設(shè)計和混雜因素(包括體重指數(shù)、糖尿病和吸煙)方面都是獨立的，膽囊切除術(shù)2和3年后，胰腺癌的風(fēng)險持續(xù)增加。

肝外膽管癌：一項CCS比較腹腔鏡膽囊切除術(shù)開展之前與之后肝外膽管癌和Vater壺腹癌的患病率，結(jié)果顯示在短期內(nèi)這些癌癥的患病率并沒有增加，這項研究是建立在觀察自從1990年引入腹腔鏡膽囊切除術(shù)以來，腹腔鏡膽囊切除術(shù)率增加的基礎(chǔ)上的。建立在143例肝外膽管癌患者基礎(chǔ)上的1項CCS和2項CS沒有觀察到膽囊切除史與這種癌癥的風(fēng)險有顯著相關(guān)。

肝癌：一項CCS(包含332例肝癌)顯示膽囊切除術(shù)病史與后來的肝癌風(fēng)險增加顯著性相關(guān)(OR=1.26，95%CI：1.12～1.41)。這種顯著性相關(guān)見于肝細(xì)胞肝癌(OR=1.34，95%CI：1.17～1.52)，但并不見于肝膽管細(xì)胞癌(OR=1.19，95%CI：0.98～1.43)。然而，另外3項CS(包含173例以前有過膽囊切除術(shù)史的肝癌患者)并未顯示膽囊切除術(shù)后肝癌風(fēng)險的增加。

小腸癌：包含148例小腸癌的1項CCS顯示膽囊切除術(shù)與小腸類癌風(fēng)險的增加顯著相關(guān)(OR=1.78，95%CI：1.41～2.25)，與小腸腺癌風(fēng)險增加的相關(guān)性較弱(OR=1.34，95%CI：1.02～1.76)。另外2項CS也顯示膽囊切除術(shù)后小腸腫瘤的風(fēng)險顯著增加，這種風(fēng)險的增加既見于近端小腸的腺癌，也見于遠(yuǎn)端小腸的類癌。膽囊切除后的頭1年內(nèi)，年齡校正后的小腸癌癥率比顯著增高(10.43，95%CI：7.79～13.99)，此后，隨著術(shù)后時間的增加，率比減小，膽囊切除術(shù)后8年和8年以上時，率比就沒有顯著性增加了(2.47，95%CI：0.82～6.28)。

結(jié)直腸癌：3項CCS研究報道了132例結(jié)直腸癌，顯示膽囊切除術(shù)與結(jié)腸癌之間有顯著性相關(guān)。最高的結(jié)果是RR=2.11 (95%CI：1.19～3.85)。另外3項CS研究支持這一結(jié)果，其結(jié)論是結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加了56% (RR=1.56，95%CI：1.12～2.17)。還有4項CCS和2項CS有類似的結(jié)果，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。最近一項最大病例數(shù)的研究包含3907例，對年齡、性別進(jìn)行數(shù)據(jù)校正后，沒有觀察到兩者有相關(guān)性(OR=0.97，95%CI：0.92～1.02)，另5項研究支持此項結(jié)論。

近端結(jié)腸癌：6項研究(4項CCS，2項CS)顯示膽囊切除術(shù)與近端結(jié)腸癌有陽性相關(guān)。相關(guān)性特別高的是一項特別的中文研究(OR=5.85，95%CI：2.13～16.7)，但其95%CI較寬，而且研究質(zhì)量評分低，提示此項研究不太可信。但是，一項設(shè)計良好，STROBE checklist評分很高(57/66)的一項研究也得到了陽性相關(guān)的結(jié)果(RR=1.35，95%CI：0.97～1.88)，此項研究對很多混雜因素(年齡、吸煙、體重指數(shù)、生活方式、飲食因素、諸如糖尿病之類的伴隨疾病)進(jìn)行了詳細(xì)的統(tǒng)計學(xué)分析，強(qiáng)化這項研究結(jié)果的可信度。然而，這項隊列研究僅僅是針對女性患者，結(jié)果增加了性別風(fēng)險高的可能性。另外2項研究沒有觀察到近端結(jié)腸癌與膽囊切除術(shù)有關(guān)。

遠(yuǎn)端結(jié)腸癌：5個研究的分組結(jié)果沒有顯示膽囊切除與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌有關(guān)系。然而，Zeng等的結(jié)果OR達(dá)到1.87(95%CI：0.943～8.14)，但是這項研究的設(shè)計及統(tǒng)計分析方法都是有問題的，因而想從中得出有意義的結(jié)論是困難的。

直腸癌：消化道中直腸離膽囊最遠(yuǎn)，因此，推測各種現(xiàn)在提出的膽囊切除改變了膽汁流動代謝導(dǎo)致癌癥的機(jī)理對直腸的影響會是最小的。一項包括42項研究的meta分析含14 226例患者，結(jié)果顯示膽囊切除術(shù)并不增加直腸癌的風(fēng)險(OR=1.14，95%CI：0.92～1.41)。另外3項CCS和2項CS支持這一結(jié)果。Linos等的研究顯示，對于女性，膽囊切除術(shù)后直腸癌的風(fēng)險減小(RR=0.5，95%CI：0.1～1.3)，但男性是增加的(RR=2.3，95%CI：0.9～4.8)，這些結(jié)果沒有臨床意義，與其他任何研究都沒有聯(lián)系，結(jié)果可能是因為樣本小和沒有對混雜因素進(jìn)行校正而導(dǎo)致的假象，對這項結(jié)果的解釋應(yīng)該慎重。

致癌機(jī)理：有正常膽囊的情況下，膽汁通過膽總管排入十二指腸的排空率有大的生理性波動。膽囊切除以后，肝臟分泌的所有膽汁都通過膽總管、Oddi括約肌進(jìn)入十二指腸，成為一種持續(xù)性流動。雖然膽囊切除術(shù)后對膽汁分泌的影響的細(xì)節(jié)尚不完全清楚，但是膽囊切除確實明顯增加了經(jīng)乳頭的膽汁流量以及膽總管的排空率。十二指腸持續(xù)的膽汁流量的增加會導(dǎo)致膽汁反流進(jìn)入胃和食管，也增加向下進(jìn)入小腸和大腸的量。有關(guān)膽囊切除術(shù)后十二指腸-胃食管反流的研究結(jié)果是有矛盾的，這也許與測量方法不同有關(guān)。膽汁反流的作用也許會因為其它的有害反流物(如酸和胰酶)而加強(qiáng)。最早提出的致癌物是膽汁酸。然而，后來的老鼠動物模型顯示膽汁酸應(yīng)該是癌癥的促進(jìn)物(通過其他已知的致癌物而增加腫瘤的形成)，而不是獨立起作用的致癌物。最新的研究支持膽汁酸(無論初級還是次級膽汁酸)對于人類都是致癌物的觀點。膽汁酸也許能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和產(chǎn)生能破壞DNA的活性氧自由基的方式直接導(dǎo)致DNA的損壞。反復(fù)的DNA損傷會增加包括抑癌基因和致癌基因的突變率。另一些研究提示膽汁酸濃度增加會導(dǎo)致伴隨突變率增加的細(xì)胞凋亡，同時也選擇出凋亡抵抗細(xì)胞。95%以上的膽汁酸鹽是在肝臟合成，通過近端空腸被動彌散和遠(yuǎn)端回腸主動轉(zhuǎn)運的方式被重吸收。然后膽汁酸鹽通過門靜脈返回肝臟，被肝細(xì)胞吸收后再次分泌形成膽汁。膽汁酸鹽的腸肝循環(huán)每天約6～8次。膽汁酸鹽是離子化的膽酸分子形式。膽汁酸鹽分子的羧基側(cè)鏈被激活時，能夠與甘氨酸或?；撬岱磻?yīng)形成被稱為結(jié)合膽汁酸的酰胺類化合物。腸道的厭氧菌，如脆弱擬桿菌屬，可以通過去甘氨酸基和?；撬峄姆绞綄δ懼猁}進(jìn)行去結(jié)合和去羥化，這樣初級膽汁酸鹽就被生物轉(zhuǎn)化成次級膽汁酸(去氧膽酸和石膽酸)。與沒有被細(xì)菌代謝過的膽汁酸相比，去結(jié)合的和去羥基的膽鹽在腸道食糜中的溶解度較低，較不容易被腸道吸收。基于實驗和流行病學(xué)的觀察研究，去氧膽酸與其他遺傳毒性因子結(jié)合后會成為潛在的腫瘤促進(jìn)劑。研究顯示糞便和血清中去氧膽酸的水平與結(jié)直腸腺瘤以及結(jié)直腸癌相關(guān)。腺癌在十二指腸和近端空腸的分布相對更為突出，特別是在膽囊切除術(shù)后，這種情況可能與這些部位更接近膽總管有關(guān)。在這個過程中，另一個致病因素是GIT代謝激素。一個例子是，有研究顯示膽囊切除術(shù)后，血液循環(huán)中的膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)濃度增高。正常胰腺和胰腺癌內(nèi)都有CCK受體，CCK能刺激人體胰腺癌細(xì)胞生長，在嚙齒類動物中能啟動胰腺癌的形成。

討論

此系統(tǒng)性綜述顯示膽囊切除術(shù)與GIT各個部位癌癥之間關(guān)系的證據(jù)不確切。CCS與CS研究都顯示矛盾的證據(jù)。各個部位腫瘤的meta分析研究結(jié)果同樣不一致。對研究結(jié)果不一致的一個最有可能的解釋是研究本身的質(zhì)量問題。一般來講，相對于CS研究，CCS研究更容易出現(xiàn)選擇性偏倚。這主要是因為CS研究增加了對患者的監(jiān)測，因此不容易出現(xiàn)對實際作用的歪曲。其次，大多數(shù)研究都沒有說明或沒有報告確診疾病的標(biāo)準(zhǔn)。主要基于癌癥或死亡登記數(shù)據(jù)的研究是容易導(dǎo)致誤差的。第三，各種研究中對混雜因素的校正各不相同，大多數(shù)都做的不恰當(dāng)。很有可能導(dǎo)致結(jié)石和癌癥的危險因素是同時存在的，如肥胖、飲食、種族、家族史、吸煙史、教育和運動。除非這些混雜因素得到校正，否則，要得出危險純粹是膽囊切除導(dǎo)致的結(jié)論是困難的。目前已經(jīng)確認(rèn)腹部癌癥的早期表現(xiàn)常被誤診為膽結(jié)石，并為此而行膽囊切除術(shù)。一些研究顯示，膽囊切除術(shù)后再次入院的一個并不罕見的原因就是結(jié)腸癌。由此，所有沒有對膽囊切除術(shù)與癌癥發(fā)生的時間間隔進(jìn)行校正的短期研究都應(yīng)該被謹(jǐn)慎接受。進(jìn)一步講，如果膽囊切除術(shù)與癌癥的發(fā)生有因果關(guān)系，膽囊切除的對照隊列研究中，率比(膽囊切除人群術(shù)后癌癥的發(fā)生率與對照組人群癌癥發(fā)生率的比)應(yīng)該隨時間增加(因為癌癥的形成需要潛伏期)，而且這種風(fēng)險應(yīng)該持續(xù)很長時間。在所有可以得到的研究中與此推斷一致的結(jié)果完全沒有見到。

膽囊切除術(shù)是全球常見的手術(shù)。膽囊切除術(shù)需求性的增加主要緣于有癥狀膽囊結(jié)石病，這種疾病與年齡相關(guān)；同時，GIT癌癥也是一種常見病，也隨年齡增加發(fā)病率增加。膽囊切除術(shù)與GIT癌癥的關(guān)系更可能是偶然的而不是因果的。為了建立一種因果關(guān)系，應(yīng)該應(yīng)用流行病學(xué)研究使用的對Bradford-Hill標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改后形成的Sackett標(biāo)準(zhǔn)。至今為止，還沒有一項膽囊切除術(shù)與GIT癌癥之間關(guān)系的隨機(jī)對照研究，這種研究也不可能在短期內(nèi)進(jìn)行。特別是考慮到，幾乎普遍缺乏對全部必要混雜因素進(jìn)行校正的情況，膽囊切除術(shù)與GIT癌癥之間關(guān)系的強(qiáng)度，充其量也只是弱相關(guān)。在許多CS中，一些結(jié)論顯示陽性相關(guān)，而另一些又證實了相關(guān)性無效假設(shè)，結(jié)論缺乏一致性。盡管所有的研究都顯示膽囊切除與癌癥之間有相關(guān)，但同樣的相關(guān)也出現(xiàn)在膽結(jié)石(與癌癥之間)上。從貌似有相關(guān)的觀點出發(fā)，許多研究都提出了致癌機(jī)理，要么是膽汁酸鹽，要么是腸道激素。這些機(jī)理研究都是建立在體外研究或動物實驗基礎(chǔ)上的，結(jié)論認(rèn)為膽汁酸鹽是通過其他已知的致癌基因而加速腫瘤形成的促進(jìn)劑，或有獨立的致癌作用。一個質(zhì)疑膽汁酸鹽可能是致癌因素的依據(jù)可能是進(jìn)化論。因為人體產(chǎn)生的自然物質(zhì)會致癌的說法是有悖于直覺的。如果是這樣，某些人高脂肪飲食后就會有高膽汁酸鹽生理濃度，這時的膽汁酸鹽就會成為其他已知致癌因子的促進(jìn)劑。至于GIT激素，其證據(jù)也主要是建立在體外實驗上的。從生物學(xué)角度考慮，一種人體自然產(chǎn)生的有益成分竟然是致癌物質(zhì)，這種結(jié)論與我們的自然選擇的概念相反。到目前為止，尚無一個結(jié)果能夠使人滿意地認(rèn)為膽囊切除與GIT癌癥之間不存在因果關(guān)系，其原因很有可能是某些導(dǎo)致結(jié)石形成的因素同時也導(dǎo)致了GIT癌癥的形成。

這項綜述有許多潛在的局限性。雖然我們對可以獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行了廣泛的研究，但仍有可能有些論文被偶然遺漏。但即使不是獲得了關(guān)于這個問題全部的論文，我們也得到了大多數(shù)的論文，遺漏的論文不太可能影響我們得出結(jié)論。雖然要想消除出版傾向性是困難的，但來源于世界不同地域的一系列流行病學(xué)研究都顯示，膽囊切除術(shù)的人群與普通人群沒有顯著性差異。第三，在這項綜述所采用的論文中，許多論文的質(zhì)量是中等的，但理想的應(yīng)該是更高質(zhì)量的。此外，大多數(shù)研究都有異質(zhì)性的問題。本項綜述包含了許多關(guān)于這個問題的歷史性研究。因為關(guān)于GIT每個部位的文章很少，引入這些歷史性的文章的重要性在于避免偏倚，保證引入這些文章后不會影響最終的結(jié)論。我們有理由認(rèn)為，如果真正的作用是明顯的，它應(yīng)該表現(xiàn)得更為強(qiáng)烈。

結(jié)論

本系統(tǒng)綜述顯示在膽囊切除術(shù)史與GIT癌癥之間關(guān)系方面存在相反的證據(jù)。就目前的證據(jù)而言，膽囊切除與消化道癌癥之間的關(guān)系尚不明確。需要做更堅實和科學(xué)的研究。

注釋

背景：因膽囊結(jié)石病而行膽囊切除是一種常見的手術(shù)，許多研究對膽囊切除和(或)膽結(jié)石與消化道癌癥之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果是矛盾的。

研究的前沿：就我們所知，以前還沒有有關(guān)膽囊切除與GIT癌癥之間相關(guān)性的全面系統(tǒng)性的文獻(xiàn)綜述發(fā)表。本研究的目的是對所有有關(guān)膽囊切除與GIT癌癥相關(guān)性的研究進(jìn)行系統(tǒng)性的綜述。

創(chuàng)新與突破：以往有一些對一種或幾種GIT癌癥進(jìn)行系統(tǒng)性綜述的文獻(xiàn)發(fā)表，但本文是第一個涉及全部消化道癌癥的綜合系統(tǒng)性的綜述，并且對GIT不同部位的致癌機(jī)理進(jìn)行了評述。

應(yīng)用：基于膽囊切除與GIT癌癥之間缺乏明確的相關(guān)性，臨床醫(yī)生可以保證膽囊切除術(shù)的益處，而沒有GIT癌癥的風(fēng)險。在對患者進(jìn)行膽囊切除術(shù)的知情告知時，臨床醫(yī)生可以向患者保證施行膽囊切除術(shù)后沒有導(dǎo)致GIT癌癥的風(fēng)險。

術(shù)語

致癌作用(carcinogenesis)是指通過可以直接獨立引起突變的致癌物導(dǎo)致癌癥形成或通過能夠引起細(xì)胞增殖但并不引起突變的促進(jìn)劑導(dǎo)致癌癥的形成。因此，促進(jìn)劑需要一個已經(jīng)暴露給能引起突變的腫瘤啟動因子的環(huán)境。

同行評議

這是一項針對膽囊切除與GIT各個部位癌癥關(guān)系以及致癌機(jī)理/致癌作用進(jìn)行的全世界文獻(xiàn)資料的綜合性綜述。

譯者述評

此項系統(tǒng)綜述收集的文獻(xiàn)全面而且充分，采用STROBE checklist對文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)評分，遵循PRISMA指南撰寫，是一項標(biāo)準(zhǔn)化的高質(zhì)量系統(tǒng)綜述。它第一次同時對膽囊切除術(shù)與消化道各部位癌癥形成風(fēng)險相關(guān)性研究論文進(jìn)行了全面深入的評估。文章的結(jié)論是膽囊切除術(shù)后，手術(shù)與消化道任何一個部位的腫瘤形成風(fēng)險的相關(guān)性研究結(jié)果都是矛盾的。但是論文的摘要中卻說兩者之間沒有相關(guān)性?！皼]有相關(guān)性”與“研究結(jié)果矛盾”或“相關(guān)性不明確”是有本質(zhì)不同的。綜述作者沒有接受結(jié)論的內(nèi)容，而是接受了摘要中的“說法”，最后不適當(dāng)?shù)赝茖?dǎo)出文章注釋中的應(yīng)用建議：“在對患者進(jìn)行膽囊切除術(shù)的知情告知時，臨床醫(yī)生可以向患者保證，施行膽囊切除術(shù)后沒有導(dǎo)致GIT癌癥的風(fēng)險?！弊g者認(rèn)為：就這篇綜述所收集的論文來看，兩者之間的相關(guān)性尚不完全清楚，就是說膽囊切除術(shù)后導(dǎo)致消化道癌癥產(chǎn)生的風(fēng)險還是有可能存在的。正如綜述作者在論文結(jié)論部分最后指出：“就目前的證據(jù)而言，膽囊切除與消化道癌癥之間的關(guān)系尚不明確。需要做更堅實和科學(xué)的研究?！弊g者認(rèn)為，基于目前的研究結(jié)果，告知準(zhǔn)備接受膽囊切除術(shù)的患者，膽囊切除術(shù)后沒有患消化道腫瘤的風(fēng)險，是沒有確切根據(jù)的，是欠妥當(dāng)?shù)摹?/p>

(修回日期：2016-09-18)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Cholecystectomy and the Risk of Alimentary Tract Cancers: A Systematic Review

Maria Coats, Sami M Shimi

(Department of Surgery, Ninewells Hospital and Medical School, University of Dundee, Dundee DD1 9SY, Scotland)

Aim To investigate the association between cholecystectomy and gastro-intestinal tract (GIT) cancers. Methods We conducted a systematic review according to the PRISMA guidelines. A MEDLINE search was performed with predefined search criteria for English Language articles on the association between cholecystectomy and GIT cancers. Additional articles were retrieved by manual search of references. All relevant articles were accessed in full text. Data on study type; cases; controls; country; effect estimate; adjustments for confounders and quality of publication were extracted. The quality of the publications were scored by adherence to the STROBE checklist. The data for each part of the GIT were presented in separate tables. Results Seventy-five studies and 5 meta-analyses satisfied the predefined criteria for inclusion and were included in this review. There were inconsistent reports and no strong evidence of an association between cholecystectomy and cancers of the oesophagus (Adenocarcinoma), pancreas, small bowel and rightsided colon cancers. In squamous cancer of the oesophagus, cancers of the stomach, liver, bile ducts, small bowel and left sided colon cancers, good quality studies suggested a lack of association with cholecystectomy. Equally, distal colon and rectal cancers were found not to be associated with cholecystectomy. Several mechanisms for carcinogenesis/promotion of carcinogensis have been proposed. These have focused on a role for bile salts in carcinogenesis with several potential mutagenic molecular events and gut metabolic hormones signaling cell proliferation or initiation of carcinogenesis. Conclusion This is a comprehensive review of the association between GIT cancers and cholecystectomy. This review found no clear association between cholecystectomy and GIT cancers.

Cholecystectomy; Cancer; Gastro-intestinal tract; Carcinogenesis

，E-mail：gsh1960@163.com

http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v21.i12.3679

A

1009-6604(2017)01-0027-06

2016-08-08)

譯者注：因篇幅的問題，譯文略去了原文中對膽囊切除與每個部位GIT癌癥關(guān)系的統(tǒng)計表格，也略去了參考文獻(xiàn)，若需要相關(guān)內(nèi)容，可以通過以下網(wǎng)址獲取或與譯者聯(lián)系索取

原文獲取處： URL: http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v21/i12/3679.htm

譯者注：PRISMA：Preferred Reporting Items of Systematic reviews and Meta-Analyses。文獻(xiàn)：Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. Open Med, 2009, 3(3): 123-130. http://www.prisma-statement.org/Default.aspx

譯者注：STROBE：strengthening the reporting of observational studies in epidemiology, 文獻(xiàn)：History of STROBE. http://www.strobe-statement.org/history.html