柳 勇

（新疆皮山縣人民醫(yī)院內(nèi)二科，新疆 皮山 845150）

胰島素不典型過(guò)敏的診治體會(huì)

柳 勇

（新疆皮山縣人民醫(yī)院內(nèi)二科，新疆 皮山 845150）

目的探討胰島素不典型過(guò)敏的診斷及治療。方法回顧我院2006年2月至今收治的胰島素過(guò)敏患者26例的臨床資料。結(jié)果經(jīng)過(guò)治療后全部患者臨床治愈。結(jié)論不典型胰島素過(guò)敏誤診率高，嚴(yán)重影響患者日常生活，增加了醫(yī)療費(fèi)用。

胰島素；不典型過(guò)敏；診治

隨著社會(huì)的進(jìn)步與人民生活的富裕，發(fā)病率迅速增高。使用胰島素的人群比過(guò)去成倍增加。使用胰島素之后出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)也越來(lái)越多，胰島素過(guò)敏就是其中一種，胰島素過(guò)敏即患者在接受胰島素制劑治療后，出現(xiàn)了針對(duì)胰島素分子和（或）其制劑中添加成分的過(guò)敏性反應(yīng)。目前，接受過(guò)胰島素或胰島素類似物治療的患者中胰島素過(guò)敏的發(fā)生率約2%，其中不到1/3的過(guò)敏事件與胰島素分子有關(guān)，其余與胰島素制劑中的添加成分或雜質(zhì)有關(guān)胰島素過(guò)敏包括局部過(guò)敏反應(yīng)和全身過(guò)敏反應(yīng)，局部反應(yīng)表現(xiàn)為胰島素注射部位局部皮膚的風(fēng)團(tuán)、水泡、皮下硬結(jié)、脂肪萎縮、瘙癢及皮疹等，而全身過(guò)敏可有寒戰(zhàn)、高熱、蕁麻疹、血管性水腫、腹痛、呼吸困難、血清病、低血壓甚至休克和死亡。針對(duì)外源性胰島素制劑的免疫反應(yīng)既有細(xì)胞免疫又有體液免疫，大多數(shù)胰島素過(guò)敏患者屬于Ⅰ型或Ⅳ型超敏反應(yīng)，過(guò)敏癥狀主要局限于皮膚并具有自限性，患者常在繼續(xù)使用原胰島素的過(guò)程中癥狀逐漸緩解并消失；而對(duì)于全身過(guò)敏反應(yīng)的患者而言，血糖的控制尤為困難，嚴(yán)重的全身過(guò)敏反應(yīng)甚至可能威脅患者生命，因此，對(duì)這部分患者應(yīng)采取及時(shí)而有效的治療措施[1]。胰島素過(guò)敏的原因：①動(dòng)物胰島素：動(dòng)物胰島素屬異種蛋白，與人胰島素的個(gè)別氨基酸存在差異，其制劑中同時(shí)含有其他蛋白雜質(zhì)如前胰島素原和C肽等，因此具有明顯的抗原性，注入人體后可產(chǎn)生特異性IgE抗體而引起過(guò)敏反應(yīng)胰島素。②外源性人胰島素：盡管外源性人胰島素與內(nèi)源性胰島素的氨基酸序列完全相同，但仍有人胰島素制劑導(dǎo)致患者過(guò)敏的文獻(xiàn)報(bào)道。其致敏的原因；一方面可能是作為佐劑的魚精蛋白和結(jié)晶鋅混懸液使人胰島素分子B鏈的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，注射后胰島素分子在皮下形成六聚體而使其表現(xiàn)出抗原性；另一方面則是由于制劑中的非胰島素雜質(zhì)如鋅、魚精蛋白、環(huán)氧樹(shù)脂、鎳以及防腐劑和溶劑（丙三醇、苯酚）等添加成分導(dǎo)致患者過(guò)敏。③胰島素類似物：該類分子對(duì)人免疫系統(tǒng)的識(shí)別而言是一類新的抗原表位，因此，也有極少數(shù)患者對(duì)胰島素類似物過(guò)敏。④高敏體質(zhì)患者：和其他過(guò)敏反應(yīng)一樣，患者發(fā)生胰島素過(guò)敏除了與胰島素制劑中致敏原的刺激有關(guān)，其自身針對(duì)該致敏原產(chǎn)生相應(yīng)免疫應(yīng)答的能力，也在胰島素過(guò)敏中起重要作用，因此在采集病史時(shí)有必要詳細(xì)了解患者的過(guò)敏史及自身免疫病史。

目前胰島素過(guò)敏的治療主要有以下幾方面：①加用抗組胺藥物，大部分患者的癥狀可以緩解；②將動(dòng)物胰島素改為人胰島素；③在監(jiān)護(hù)條件下行重組人胰島素脫敏治療；④使用胰島素泵持續(xù)從小劑量開(kāi)始泵入人胰島素，逐漸加至治療劑量以脫敏；⑤使用胰島素類似物L(fēng)ispro、Glargine脫敏；⑥使用胰島素同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素；⑦口服降糖藥替代；⑧胰腺移植；⑨血漿置換。現(xiàn)將我院2006年2月至今收治的26例胰島素不典型過(guò)敏臨床資料總結(jié)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：使用胰島素的26例患者中，男性19例，女性7例，年齡40～62歲，平均51.3歲。使用預(yù)混人胰島素的9例，預(yù)混胰島素類似物10例，長(zhǎng)效胰島素類似物7例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者均確診為2型糖尿病。②至少有1年以上使用胰島素病史。③胰島素使用種類：主要為動(dòng)物胰島素，合成人胰島素。④在使用注射劑（各種劑型胰島素）后出現(xiàn)皮膚硬結(jié)破潰、皮膚增厚、瘙癢。⑤停用胰島素后痊愈。

1.3 治療：①所有患者懷疑為胰島素過(guò)敏的全部停用胰島素或者類似物。②根據(jù)病情和血糖水平，使用口服降糖藥物或者用GLP-1替代治療。③部分瘙癢嚴(yán)重的給予抗阻胺對(duì)癥治療。④患者過(guò)敏癥狀體征完全恢復(fù)半年以上的，血糖控制不穩(wěn)定或者其他并發(fā)癥不能控制的恢復(fù)使用胰島素。

2 結(jié) 果

26例使用胰島素及類似物過(guò)敏的患者全部臨床治愈，10例再恢復(fù)胰島素治療的患者跟蹤觀察1年以上過(guò)敏癥狀也再未出現(xiàn)。16例換口服降糖藥或胰高血糖素樣肽-1后血糖平穩(wěn)。

3 討 論

胰島素過(guò)敏的原因大概分為以下幾點(diǎn)：①動(dòng)物胰島素：包括豬胰島素和牛胰島素，目前臨床常用的為豬胰島素，是從豬胰腺中提取并純化，其分子結(jié)構(gòu)與人胰島素僅有1個(gè)氨基酸的差別，屬于動(dòng)物蛋白，其制劑中同時(shí)含有其他蛋白雜質(zhì)如前胰島素原和C肽等，因此具有明顯的抗原性，注人人體后可產(chǎn)生特異性IgE抗體而引起過(guò)敏反應(yīng)[2]。②外源性人胰島素：盡管外源性人胰島素與內(nèi)源性胰島素的氨基酸序列完全相同，但仍有人胰島素制劑導(dǎo)致患者過(guò)敏的文獻(xiàn)報(bào)道。其致敏的原因一方面可能是作為佐劑的魚精蛋白和結(jié)晶鋅混懸液使人胰島素分子B鏈的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，注射后胰島素分子在皮下形成六聚體而使其表現(xiàn)出抗原性；另一方面則是由于制劑中的非胰島素雜質(zhì)如鋅、魚精蛋白、環(huán)氧樹(shù)脂、鎳以及防腐劑和溶劑（問(wèn)甲酚、丙三醇、苯酚）等添加成分導(dǎo)致患者過(guò)敏”[2]。③胰島素類似物：該類分子對(duì)人免疫系統(tǒng)的識(shí)別而言是一類新的抗原表位，因此，也有極少數(shù)患者對(duì)胰島素類似物過(guò)敏。然而，臨床上觀察到胰島素類似物并沒(méi)有增加患者發(fā)生胰島素過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，相反，在胰島素過(guò)敏的治療及血糖控制方面都取得了理想的效果。通常認(rèn)為，胰島素類似物較胰島素致敏性低的原因可能與其在皮下的單體狀態(tài)和快速吸收有關(guān)，而并非其致敏性抗原表位的改變所致。④高敏體質(zhì)患者：和其他過(guò)敏反應(yīng)一樣，患者發(fā)生胰島素過(guò)敏除了與胰島素制劑中致敏原的刺激有關(guān)，其自身針對(duì)該致敏原產(chǎn)生相應(yīng)免疫應(yīng)答的能力也在胰島素過(guò)敏中起重要作用，因此在采集病史時(shí)有必要詳細(xì)了解患者的過(guò)敏史及自身免疫病史[2]。

大家熟知皮膚過(guò)敏大多數(shù)表現(xiàn)為速發(fā)型，局部或者全身性皮疹伴有瘙癢，診斷一般不難，我院收治的26例患者過(guò)敏出現(xiàn)在使用胰島素或者類似物1年以上，并且癥狀不典型，18例表現(xiàn)為反復(fù)身上多部位皮膚出現(xiàn)硬結(jié)軟化破潰，1例頸后皮膚增厚色黑伴輕度瘙癢，7例手腳縫處瘙癢嚴(yán)重。這些患者反復(fù)在多家醫(yī)院就診，都已糖尿病皮膚并發(fā)癥處理，一直未能治愈，部分患者出現(xiàn)癥狀5年以上，不僅讓患者經(jīng)濟(jì)上受到了損失，更是讓患者精神和生活質(zhì)量受到了嚴(yán)重影響。

通過(guò)我院收治的患者發(fā)現(xiàn)患者過(guò)敏和使用的藥品劑型并無(wú)直接關(guān)系，各種劑型都可能引起過(guò)敏，我們也對(duì)部分患者更換劑型但患者癥狀未能好轉(zhuǎn)，采用替代治療后患者痊愈。

再恢復(fù)胰島素治療的患者未出現(xiàn)過(guò)敏，屬于另外一種胰島素的脫敏治療實(shí)際上有些類似于誘導(dǎo)免疫耐受，即通過(guò)從極其微量的過(guò)敏原開(kāi)始逐步緩慢增加劑量，使機(jī)體逐漸“適應(yīng)”過(guò)敏原的刺激，使過(guò)敏反應(yīng)的癥狀減輕甚至基本消失。

糖尿病急慢性并發(fā)癥現(xiàn)在多為醫(yī)師熟知，故看見(jiàn)患者皮膚有病變大多從原發(fā)病考慮了，忽略了藥品的不良反應(yīng)胰島素制劑可能引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。有學(xué)者報(bào)道，在所有使用胰島索的患者中，出現(xiàn)局部過(guò)敏反應(yīng)的比例為5%～10%，而全身性過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率僅為0.07%。也有研究顯示，約一半的胰島素治療患者可能出現(xiàn)胰島素特異性IgE或IgG，局部過(guò)敏反應(yīng)率為15%～55%[1]，所以胰島素引起的過(guò)敏不在少數(shù)，只是癥狀體征表現(xiàn)各異，醫(yī)師在診斷時(shí)一定要全面，避免受先入為主的思想控制，造成誤診，增加患者的痛苦，和不必要的醫(yī)療糾紛。

[1] 李風(fēng)華.基礎(chǔ)胰島素使用中的過(guò)敏反應(yīng)及對(duì)策[J].健康大視野, 2013(21):55.

[2] 張明峰,李雙慶.胰島素過(guò)敏的診斷與治療[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝, 2012,32(6):372-375.

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1671-8194（2017）19-0118-02