陳浩俊， 李從榮

·綜述·

鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥機制的研究進展

陳浩俊， 李從榮

鮑曼不動桿菌 ； 替加環(huán)素 ； 耐藥機制

鮑 曼 不 動 桿 菌（A. baumannii） 屬 于 不 發(fā) 酵糖革蘭陰性桿菌。由于其天然和獲得性耐藥以及超強的適應能力，使它已變成最常見的多重耐藥（MDR）細菌[1]。同時，由 MDR 鮑曼不動桿菌所致感染極大地增加住院患者病死率和住院費用[2]。目前，臨床上能用于治療MDR鮑曼不動桿菌感染的抗生素有限。碳青霉烯類抗生素曾經(jīng)作為治療MDR 細菌感染的“最后一道防線”，隨著在臨床上廣泛使用，在全世界范圍內已有多宗報道耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)[3]。面對有效抗生素嚴重缺乏的現(xiàn)狀，研發(fā)“新藥”和評估“老藥”是目前亟待解決的問題。

替加環(huán)素（tigecycline）是繼米諾環(huán)素后的另1個四環(huán)素衍生物，同時它也是新型甘胺酰環(huán)素家族中第 1 個被用于臨床的抗生素。2005 年 6 月，經(jīng)美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準通過，替加環(huán)素被用于治療皮膚和軟組織感染，隨后在 2009 年，其被用于治療社區(qū)獲得性肺炎。比較于四環(huán)素和米諾環(huán)素，替加環(huán)素的殺菌活性更強：①替加環(huán)素有效地避免了致四環(huán)素耐藥的主動外排泵，如Tet（A-E）和 Tet（K），這增加了替加環(huán)素在胞內的藥物濃度 ；②替加環(huán)素對 Tet（O）和 Tet（M）等四環(huán)素核糖體保護蛋白“免疫”[4]。然而隨著替加環(huán)素在臨床抗感染治療中使用頻繁，其耐藥率逐漸增加且以MDR鮑曼不動桿菌最為嚴重。現(xiàn)就鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥機制的研究進展進行綜述。

1 主動外排泵介導替加環(huán)素耐藥

鮑曼不動桿菌的耐藥機制復雜多種，外排泵為其中之一。主動外排泵分布廣泛，包括所有真核細胞和原核細胞，其具有非常重要的生理作用。除了與細菌耐藥有關，外排泵還參與細菌代謝產物以及對自身有害的化合物的排泄；同時，細菌早期感染過程中的定植與毒力也與外排泵有關[5]。目前已知與MDR鮑曼不動桿菌耐藥相關的外排泵家族有 5 類，分別為耐藥結節(jié)細胞分化（resistancenodulation-cell division， RND） 家 族、 多 種 藥 物和毒性化合物外排（multidrug and toxic compound extrusion， MATE） 超 家 族、ATP 結 合 盒（the adenosine triphosphate-binding cassette， ABC） 超家族、小多重耐藥（the small multidrug resistance，SMR） 家 族 和 主 要 易 化 子（the major facilitator，MFS）超家族，其中 RND 家族外排泵過表達在MDR鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥中起著非常重要的作用[6]。

1.1 AdeABC 外排泵

AdeABC 是 RND 家族中第 1 個被發(fā)現(xiàn)和闡明的外排泵。在蛋白結構方面，它是一個由染色體編碼的三聯(lián)泵，主要由 AdeA、AdeB 和 AdeC 3 種蛋白構成。其中，AdeB 充當三聯(lián)體最重要的運載體，AdeA 與膜融合蛋白高度同源，AdeC 也與銅綠假單胞菌的外膜蛋白 OprM 非常相似。在基因結構方面，由操縱子基因 AdeB 作為主導，3 個結構基因AdeA、AdeB、AdeC 按順序排列并同時表達上述三聯(lián)體蛋白。在 AdeA 的上游，調節(jié)單元 AdeS 和AdeR 反向轉錄（transcribed in the opposite direction）并調節(jié) AdeABC 的表達。其中，AdeS 充當細菌感受外界刺激的傳感器激酶，AdeR 充當傳導刺激的反應調節(jié)器并控制 AdeABC 表達[7]。大量研究表明，AdeABC-AdeRS 外排泵系統(tǒng)過表達會導致 MDR 鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感性降低。

通過反轉錄 PCR（RT-PCR）和體外藥敏方法，可以定量研究某基因表達水平和細菌耐藥的相關性[8]。Peleg 等[9]選取了 3 株來自于臨床分離的血流感染菌株 A24（替加環(huán)素敏感）、B46、C75和 1 株實驗室菌株 D54（全敏感）；通過不同濃度的替加環(huán)素體外誘導試驗得到一系列 A24突變菌株，其中 A24D 的替加環(huán)素最低抑菌濃度（MIC）為 24 mg/L ；最 后 RT-PCR 結 果 顯 示， 相 比 較 于D54 的 AdeB 的 表達 量，A24D、B46 和 C75 分別約有 100 倍、50 倍、40 倍的高表達。這意味著 AdeB 與替加環(huán)素耐藥非常相關。同時 AdeS 和AdeR 基因測序結果顯示，并沒有檢測到以往造成AdeABC 過表達的 AdeR（Pro116 → Leu）和 AdeS（Thr153 → Met）突變[7]。

相 較 于 Peleg 等[9]的 研 究，Ruzin 等[10]還 增設了一組通過基因同源重組方法敲除 AdeB 基因的對照組，結果顯示對照組的替加環(huán)素 MIC 顯著下降至 0.5 mg/L。測序結果顯示耐藥菌株的 AdeS 上存在插入序列 ISAba1，而 ISAba1 的插入突變往往與鮑曼不動桿菌耐藥相聯(lián)系[11]。然而 Ruzin 等[10]并沒有過多探討 ISAba1 與 AdeABC-AdeRS 外排泵系統(tǒng)之間的關系。

與此同時，中國臺灣的一個研究小組對此做了一系列深入研究。Sun 等[12]對 13 株臨床分離的 MDR 鮑曼不動桿菌進行 RT-PCR 測試，結果顯示所有的耐藥菌株 AdeB 高表達。遺憾的是與Marchand 等[7]結果一樣，并未發(fā)現(xiàn) AdeRS 氨基酸替換，提示 AdeB 過表達可能與其他機制有關。隨后，他們通過進一步的研究闡明了 Ruzin 等[10]未能解釋清楚的 ISAba1 和 AdeABC-AdeRS 間的關系。盡管插入序列 ISAba1 使 AdeS 結構不完整，但有趣的是在 ISAba1 上存在一種 Pout啟動子，同樣可以轉錄生成另一種不完整的 AdeS 傳感器激酶[13]。為了評價究竟哪種類型的 AdeRS 氨基酸突變可使 AdeB 最大程度地表達，Sun 等[14]通過回補 5 種不同類型的 AdeRS 到已被敲除的鮑曼不動桿菌菌株中發(fā)現(xiàn)，AdeS 的 Gly186 → Val氨基酸替換是替加環(huán)素耐藥最重要的因素。

除了雙組分系統(tǒng) AdeRS 外，另一個雙組分系統(tǒng) BaeRS 也對 AdeABC 起調控作用。Lin 等[15]通過對比實驗室誘導以及臨床分離的MDR鮑曼不動桿菌和其敏感的野生型菌株發(fā)現(xiàn)，前者的 BaeRS與 AdeABC 轉錄表達量有所增加。進一步研究表示，敲除 BaeR 基因可導致 AdeB 表達量大約減少70%，同時替加環(huán)素 MIC 降低為原來的 1/2。這意味著 BaeRS 正向調控 AdeB 的表達，完善了 AdeB的調控機制。

1.2 AdeIJK 外排泵

AdeIJK 是 RND 家族中第 2 個被發(fā)現(xiàn)與 MDR鮑曼不動桿菌耐藥相關的外排泵。與 AdeABC 類似，AdeIJK 由膜融合蛋白 AdeI、外膜蛋白 AdeK以及與載體蛋白 AdeJ 構成，分別由 AdeI、AdeK、AdeJ結構基因編碼而成。在 AdeI的上游，調節(jié)元件 AdeN 負性調節(jié) AdeIJK 的表達[16]。Damier-piolle等[17]研究顯 示，AdeABC 與 AdeIJK 對 替加環(huán)素耐藥起著協(xié)同作用 ；同時，固有的 AdeIJK 過表達一方面與鮑曼不動桿菌多重耐藥有關，另一方面會對宿主自身造成一定的傷害。最直接的證據(jù)來自于 Yoon 等[18-19]的研究，他們發(fā)現(xiàn) AdeIJK 的過表達會改變鮑曼不動桿菌膜結構，最終導致其生物膜形成障礙及適應能力和毒力降低。這與鮑曼不動桿菌對多黏菌素E耐藥機制所付出的生物學代價類似[20]。

1.3 AdeFGH 外排泵

AdeFGH 是 RND 家族中第 3 個被闡釋的外排泵。3 個結構基因 AdeF、AdeG、AdeH 分別編碼膜融合蛋白 AdeF、載體蛋白 AdeG、外膜蛋白AdeH。AdeF 上游的 AdeL 可負性調控 AdeFGH 的表達[21]。在上述 3 個外排泵中，盡管 AdeABC 占據(jù)MDR鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥機制的主導地位，然而卻不能忽略 AdeIJK 和 AdeFGH 過表達的作用[22]。

2 修飾酶介導替加環(huán)素耐藥

早在2005年，當替加環(huán)素還處于Ⅲ期臨床試驗時， Moore等[23]就發(fā)現(xiàn)在脆弱擬桿菌中存在一種由tet（X）基因編碼的黃素依賴性單加氧酶TetX可抵抗替加環(huán)素。在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、Mg2+、O2等條件下，替加環(huán)素通過羥基化作用被修飾為11α-羥基替加環(huán)素，從而使之失活。盡管此次研究的菌株為實驗室科研菌株，然而這是首次提出酶參與替加環(huán)素耐藥的機制。隨后，Bartha等[24]報道在臨床菌株中也發(fā)現(xiàn)tet（X）及其同源基因tet（X1），同時他們還發(fā)現(xiàn)tet（X）和tet（X1）的流行率與替加環(huán)素敏感性有關。那么，對于臨床耐藥嚴重的鮑曼不動桿菌是否也同樣存在這樣的耐藥機制呢？Deng等[25]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過1個月前使用碳青霉烯類治療后的鮑曼不動桿菌耐替加環(huán)素的概率大大提升，并且首次報道耐替加環(huán)素鮑曼不動桿菌也存在tet（X1），占18.8%。遺憾的是并未通過相關實驗驗證tet（X1）與替加環(huán)素具體的耐藥機制。

盡管替加環(huán)素針對四環(huán)素的耐藥機制，被設計出可避免由四環(huán)素的特異性外排泵和核糖體蛋白介導的耐藥，但是越來越多的證據(jù)表明，四環(huán)素的某些耐藥蛋白也可能導致替加環(huán)素耐藥，特別 是 Tet（X） 或 Tet（X1）[26]。 更 多 的 研 究 有 待去解開 Tet蛋白與 MDR 鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥的疑點。

3 藥物作用靶點介導替加環(huán)素耐藥

和適應環(huán)境一樣，細菌可以通過各種進化方式去適應抗生素。相比較于臨床藥物治療過程中產生耐藥，細菌通過體外誘導有高達 10～100 倍的突變率產生耐藥。為了更好地研究鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的耐藥機制，體外抗生素誘導試驗成為一種比較好的方法。在 Hammerstrom 等[27]實驗中提到鮑曼不動桿菌通過一系列的體外誘導進化成為高水平替加環(huán)素耐藥的超突變體菌株，與野生型菌株相比，超突變體菌株有著成百上千的基因突變。通過統(tǒng)計學方法得到5組與替加環(huán)素最為相關的耐藥基因，它們分別是 AdeS、rpsJ、rrf、msbA、gna。除了上述已知的 AdeS 突變正性調節(jié) AdeB 過表達外，目前我們對其他可能相關的耐藥基因知之甚少。

3.1 rpsrpsJ 基因

rpsJ 基因位于靠近替加環(huán)素作用靶點旁的 30S核 糖 體 亞 基 上， 其 可 編 碼 一 種 10S 蛋 白。Villa等[28]提出了 rpsJ 基因突變可致替加環(huán)素耐藥。他們選取產 KPC-3 型的肺炎克雷伯菌，通過對替加環(huán)素耐藥的菌株全基因組測序發(fā)現(xiàn)，rpsJ基因缺失突變是肺炎克雷伯菌對替加環(huán)素耐藥的原因。這一突變基因與以前報道的淋球菌對四環(huán)素耐藥基因相關[29]。不僅僅是肺炎克雷伯菌，隨后相繼報道糞腸球菌、金黃色葡萄球菌以及鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥也與 rpsJ 突變有關[30-32]。最近，Li等[33]發(fā)現(xiàn)經(jīng)替加環(huán)素治療后產 NDM-5 型的大腸埃希菌易出現(xiàn)替加環(huán)素耐藥，外排泵抑制劑作用和全基因測序結果顯示，在沒有外排泵參與的情況下，rpsJ基因突變是替加環(huán)素耐藥的主要因素?？梢钥闯觯啾容^于非特異性的主動外排泵機制，rpsJ 基因缺失突變不依賴于細菌種類，其具有高度特異性耐藥。

3.2 trmtrm 基因

Chen 等[34]通 過 一 系 列 體 外 誘 導 最 終 得 到突 變 體 菌 株 19606-T8，RT-PCR 檢 測 結 果 發(fā) 現(xiàn)AdeABC、AdeIJK、AdeFGH 3 個外排泵都不存在過表達現(xiàn)象，然而對 19606-T8 全基因組測序發(fā)現(xiàn)，在 trm 基因上的一個缺失突變導致轉錄生成和原來 trm 編碼 S-腺苷 -L-甲硫氨酸（SAM）依賴性的甲基轉移酶相關的結構不完整的蛋白，即 trm 甲基化的減弱所致核糖體靶點不能發(fā)生甲基化，進而介導替加環(huán)素耐藥。而且他們還發(fā)現(xiàn)3組非同義替換的基因 msbA、lolA、f i lC。質?；匮a試驗發(fā)現(xiàn)含有 trm 基因接合子菌株恢復了對替加環(huán)素和四環(huán)素的敏 感 性， 而 分 別含有 msbA、lolA、f i lC 基因的接合子并未恢復對替加環(huán)素敏感性，這表明trm 基因缺失突變是替加環(huán)素耐藥的機制之一 ；后3個基因突變與替加環(huán)素耐藥無關，根據(jù)這3個基因突變株在培養(yǎng)基上的菌落生長較小，推測突變可能與細菌的適應能力相關。

4 細胞膜滲透性介導替加環(huán)素耐藥

4.1 plsplsC 基因C

在細菌中，PlsC（1-?；?-3 丙三醇磷脂酰轉移酶）是催化合成磷脂的重要酶之一；同時也是一種跨膜蛋白，參與細菌細胞膜滲透性功能[35]。Li等[36]同樣利用選擇性壓力獲得突變體菌株，通過對突變菌株進行全基因組測序及應用比較基因組學發(fā)現(xiàn)3個突變可能涉及替加環(huán)素耐藥的發(fā)生，包括編碼假設蛋白基因的同義突變，以及基因plsC 與 omp38 的移碼突變。回補野生型 plsC 基因可以恢復替加環(huán)素敏感性，證明 plsC 基因的移碼突變與替加環(huán)素耐藥相關。流式細胞術結果顯示，plsC 基因突變可導致菌株細胞膜通透性改變，而回補其基因后，細胞膜通透性也得到恢復。

4.2 AbrpAbrp 基因

Abrp 基因可編碼肽酶 C13 家族蛋白，這種蛋白常常與細菌生理調節(jié)有關，譬如：細菌生長、信號轉導，蛋白或者細菌之間的交互[37-38]。Li等[39]發(fā)現(xiàn)固有基因 Abrp 的存在可致鮑曼不動桿菌對四環(huán)素家族耐藥，包括替加環(huán)素。透射電子顯微鏡與流式細胞術結果顯示，該基因可導致鮑曼不動桿菌細胞膜的改變。通過構建 Abrp 基因缺失突變株發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌細胞膜滲透性增大且恢復對替加環(huán)素敏感性，從而證實 Abrp 基因介導鮑曼不動桿菌細胞膜滲透性致替加環(huán)素耐藥的機制。

隨著MDR鮑曼不動桿菌檢出率不斷升高，碳青霉烯類抗生素抗感染治療的失守，多黏菌素和替加環(huán)素已成為治療MDR鮑曼不動桿菌感染的最后選擇。本文就國內外鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥機制綜述發(fā)現(xiàn)，RND家族主動外排泵是其主要的耐藥機制，rpsJ基因缺失突變可不依賴菌種而導致替加環(huán)素耐藥且具有高度特異性?？傊?，針對MDR鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)新的耐藥基因也可為改進現(xiàn)有的抗生素提供新靶點。

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Research updates on the mechanisms of tigecycline resistance in Acinetobacter baumannii

CHEN Haojun, LI Congrong.
（Department of Laboratory Medicine, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China）

R378

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0336-05

10.16718/j.1009-7708.2017.03.021

2016-08-01

2016-10-04

國家臨床重點?？平ㄔO項目（財社［2010］305）。

武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，武漢 430060。

陳浩?。?990—），男，碩士研究生，主要從事臨床病原微生物耐藥機制及檢測方法研究。

李從榮，E-mail：congrongLi33@hotmail.com。