孫曉龍,趙振宇,李承,王萌影,陳靜,王旭,李響,楊波,趙瑩

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.山東壽光晨鳴醫(yī)院，山東 壽光 262700；4.哈爾濱市傳染病院，黑龍江 哈爾濱 150030)

綜 述

大承氣湯治療腸源性內(nèi)毒素血癥的研究進(jìn)展

孫曉龍1,趙振宇1,李承1,王萌影1,陳靜1,王旭1,李響2,楊波3*,趙瑩4

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.山東壽光晨鳴醫(yī)院，山東 壽光 262700；4.哈爾濱市傳染病院，黑龍江 哈爾濱 150030)

大承氣湯是祖國醫(yī)學(xué)經(jīng)典瀉下方劑，隨著對其研究的深入，發(fā)現(xiàn)其對于治療腸源性內(nèi)毒素血癥效果顯著。本文綜合概述了腸源性內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生機(jī)理、對機(jī)體各器官的危害及大承氣湯治療腸源性內(nèi)毒素血癥的研究現(xiàn)狀。

大承氣湯;腸源性內(nèi)毒素血癥;多器官功能障礙綜合征

外科重癥患者多由于絞窄性腸梗阻、重癥胰腺炎、大面積燙傷、燒傷、急性肝臟損傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等多種因素導(dǎo)致，由此導(dǎo)致腸道功能不全以及腸屏障功能的異常，造成腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥(intestinal endotoxemia，IETM)[1]。并可進(jìn)一步加重原有疾病及引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)，甚至可以導(dǎo)致多器官功能不全綜合佂(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的發(fā)生[2]。因此怎樣有效的控制IETM成為外科工作急需解決的重要問題之一。大承氣湯是中醫(yī)的經(jīng)方，源于漢代張仲景的《傷寒雜病論》，由大黃、芒硝、枳實以及厚樸4味中藥組成，有峻下熱結(jié)之功，為通里攻下的代表方劑[3]。近年來使用大承氣湯治療IETM的論著日益增多，本文就腸源性內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生機(jī)理、對機(jī)體各器官危害及大承氣湯治療腸源性內(nèi)毒素血癥的研究現(xiàn)狀加以綜述。

1 IETM產(chǎn)生的機(jī)理

內(nèi)毒素存在于革蘭氏陰性細(xì)菌菌體的細(xì)胞壁內(nèi)，在細(xì)菌死后細(xì)胞壁崩解時釋出，活菌亦可以發(fā)皰形式將內(nèi)毒素釋出,其化學(xué)成分為脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)。人類腸道內(nèi)有大量G-細(xì)菌，死亡之后細(xì)胞壁崩解，釋放出內(nèi)毒素，故腸道存在大量內(nèi)毒素。LPS是誘發(fā)炎癥反應(yīng)過程中主要的致病成分，它通過誘導(dǎo)體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞合成并釋放多種炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致膿毒血癥或體克。循環(huán)血中出現(xiàn)可檢出的內(nèi)毒素，稱之為內(nèi)毒素血癥。其中不伴有G-細(xì)菌感染者，稱為腸源性內(nèi)毒素血癥(intestinal endotoxemia，IETM)[3]。

1.1 機(jī)體的免疫功能受損和腸粘膜免疫屏障的破壞，能夠?qū)е聝?nèi)毒素移位，進(jìn)入血循環(huán)

長期大劑量應(yīng)用廣譜抗生素能夠減少對抗生素敏感的細(xì)菌的數(shù)量，使腸道微生態(tài)遭到破壞，腸道菌群失調(diào)，腸道中的生物屏障受到破壞。革蘭氏陰性菌大量繁殖并移位進(jìn)入血循環(huán)，改變腸粘膜結(jié)構(gòu)，使小腸粘膜絨毛減少、變短，使腸壁通透性增高。小腸粘膜的缺血、萎縮、破損以及脫落等原因均可引起內(nèi)毒素移位，發(fā)生IETM[4-5]。

1.2 肝臟對內(nèi)毒素的清除功能明顯減低也可致內(nèi)毒素移位

這一過程中枯否細(xì)胞(kupffer cells，KC)起主要作用。當(dāng)肝臟處于急、慢性病變時，肝臟受損，損傷到內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)，KC也會隨之減少，肝臟對內(nèi)毒素的清除功能減低，大量內(nèi)毒素不能經(jīng)過肝臟的解毒直接進(jìn)入體循環(huán)。

1.3 門體系統(tǒng)的功能障礙-門體分流

腸道的內(nèi)毒素不經(jīng)過肝臟滅活，直接進(jìn)入體循環(huán)。

1.4 淋巴液的生成增加

內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)的另外一個重要途徑是經(jīng)腹腔淋巴結(jié)、胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)。

2 IETM的危害

2.1 內(nèi)毒素水平的升高是外科重癥患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜的結(jié)構(gòu)成分之一，化學(xué)成分為LPS[2]。LPS進(jìn)入血液及組織中，與中性粒細(xì)胞或與巨噬細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)釋放炎性因子的表達(dá)，如干擾素、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等。它們以外分泌形式釋放入血液，作用于內(nèi)臟器官產(chǎn)生破壞作用，損傷腸上皮細(xì)胞，影響腸道粘膜的功能。腸粘膜受損導(dǎo)致通透性增加，使內(nèi)毒素吸收增加。尤其是1L-6可致凝血級聯(lián)反應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)，損傷細(xì)胞功能，并釋放大量前列環(huán)素、血栓素。血栓素作用于血小板，使血小板聚集和釋放加速，增加毛細(xì)血管通透性，形成微血栓，最終引發(fā)急性凝血功能障礙[6]。LPS能夠間接使血管內(nèi)皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)增加，并可產(chǎn)生多種促炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步損傷這些器官，促使SIRS發(fā)生，甚至MODS的發(fā)生[6-7]。所以對于外科重癥患者，內(nèi)毒素水平的升高是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一。

2.2 內(nèi)毒素對各臟器的損害

IETM早期KC釋放的TNF-α和IL-6可以啟動腸粘膜損害機(jī)制，損傷小腸粘膜組織中有保護(hù)腸粘膜上皮屏障作用的杯狀細(xì)胞，破壞小腸粘膜的免疫系統(tǒng)[4]。IETM形成后，LPS可以導(dǎo)致存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的氧自由基增加，氧化損傷線粒體的呼吸功能。LPS亦可激活枯否細(xì)胞和肝內(nèi)單核細(xì)胞產(chǎn)生和釋放TNF-α，并通過TNF-α進(jìn)一步介導(dǎo)肝損傷，這種肝損傷稱為“繼發(fā)性肝損傷”，再加上患者由于急、慢性肝炎等各種原因?qū)е碌脑l(fā)性肝損傷，進(jìn)一步降低肝細(xì)胞的免疫功能，加重病情?；颊呖梢猿霈F(xiàn)黃疸以及凝血功能障礙，從而引發(fā)肝微循環(huán)障礙、加重肝纖維化，促使感染、消化道出血、甚至肝腎綜合征的發(fā)生。IETM輕者可表現(xiàn)為持續(xù)、反復(fù)性肝損傷，重癥患者則可引起肝壞死，甚至發(fā)展為功能衰竭[1,5,8]。有研究證實肝硬化伴發(fā)IETM時，可直接或間接導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。肝肺綜合征常常在病變早期即可出現(xiàn)，病理改變的主要形式為缺氧。在缺氧狀態(tài)下，維持組織細(xì)胞功能以及全身氧穩(wěn)態(tài)的HIF-1α被激活，其能夠在缺氧環(huán)境下幫助維持細(xì)胞組織的正常生理功能。但隨著HIF-1α的增多使乳酸生成過多，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞產(chǎn)生酸中毒，損傷心肌。隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(78Kd glucose-regulated protein，GRP78)的表達(dá)亦隨之增加。過多的HIF-1α表達(dá)使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生過度應(yīng)激，進(jìn)而通過啟動GRP78，損傷心肌細(xì)胞，從而引起心臟病理改變，損傷心臟功能[9]。在代謝綜合征的有關(guān)報導(dǎo)中，認(rèn)為ETMI參與了動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌損傷。LPS能夠促進(jìn)脂質(zhì)分解，形成高游離脂肪酸血癥。LPS抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)運，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度，使細(xì)胞泡沫化，升高膽固醇水平，加重動脈硬化程度，使心肌細(xì)胞受損甚至凋亡[8]。在IETM時，LPS誘導(dǎo)位于腎小球內(nèi)的中性粒細(xì)胞停滯，并刺激后者生成過多的氧自由基，損傷腎小球，使內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、向管腔突出，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增生，基底膜增厚。減少腎小管上皮細(xì)胞的微絨毛細(xì)胞，順序紊亂，形成髓鞘樣結(jié)構(gòu)。上皮細(xì)胞脫落、變性壞死、使腎間質(zhì)水腫，導(dǎo)致腎組織形態(tài)及功能損傷[10]。另有相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為LPS中的脂質(zhì)A能夠收縮腎動脈血管，其產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)均有使腎血管收縮的作用，在這些炎性介質(zhì)的共同作用下，引起腎循環(huán)血量減少，損傷腎功能，甚至引發(fā)肝腎綜合征[11]。

3 大承氣湯治療內(nèi)毒素血癥的研究現(xiàn)狀

3.1 大承氣湯的歷史沿革

大承氣湯是祖國醫(yī)學(xué)中寒下的代表方劑?！秱摗分兄v述了其廣泛的治療范圍，主治傷寒邪傳陽明之腑，入里化熱，與腸中燥屎相結(jié)形成里熱實證。方由大黃、芒硝、枳實、厚樸4味中藥組成，方中大黃苦寒通降，導(dǎo)泄熱便為君藥。芒硝通便、軟堅潤燥為臣藥。方中重用厚樸、枳實，助大黃、芒硝蕩滌積滯，排泄熱結(jié)。此經(jīng)典名方世代醫(yī)家傳襲使用，歷經(jīng)兩千多年的文化變革，仍廣范應(yīng)用于臨床，足以證明其療效之確切，為中醫(yī)急診之必備方劑。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為大黃能夠抑制胰腺的分泌，不僅能夠抗氧化還能抗炎、殺菌，增強(qiáng)胰腺細(xì)胞的修復(fù)功能。厚樸能夠抗炎、抗內(nèi)毒素、殺菌、保肝、利尿[12]。把此方發(fā)揚光大，應(yīng)用于治療急性重癥胰腺炎、不完全腸梗阻、急性肝損傷、肺炎、腎損害取得了良好的治療效果[13-18]。

3.2 大承氣湯治療腸源性內(nèi)毒素血癥的作用機(jī)理

3.2.1 大承氣湯具有明顯的促進(jìn)胃腸動力作用

大承氣湯可以調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，增強(qiáng)胃腸動力，達(dá)到通便、瀉下的作用。從而盡快清除腸道中過度繁殖的革蘭性陰性菌 ，促進(jìn)ITEM排出，減少ITEM入血的機(jī)率[19-20]。

3.2.2 大承氣湯有明顯的抗IETM作用

其作用機(jī)理可能是對白介素以及TNT-α等炎癥因子的抑制作用。抑制其產(chǎn)生、釋放，調(diào)節(jié)抗炎介質(zhì)平衡，從而達(dá)到抗IETM的作用[21]。

3.2.3 保護(hù)肺臟的功能

在ITEM導(dǎo)致的肺部炎癥過程中，toll樣受體(toll-like receptor4，TLR4)基因轉(zhuǎn)錄的增加，使TNF-α表達(dá)水平升高。大承氣湯作用于TLR4，降低TLR4的基因轉(zhuǎn)錄，促使TNF-α水平降低。大承氣湯對LPS引起的小凹蛋白-1(eaveolin-1，CAV-1)、核轉(zhuǎn)錄因子kB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-kB)有抑制作用。能夠抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的表達(dá)，通過下調(diào)CAV-1、eNOS的基因表達(dá)，減少NF-kB活化。除了通過以上機(jī)制達(dá)到保護(hù)肺臟的作用，大承氣湯還可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。存在于肺內(nèi)的多形核細(xì)胞在大承氣湯的作用下，激活過程被阻止。此外大承氣湯還能穩(wěn)定肺泡的上皮細(xì)胞以及肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低肺血管通透性，減輕肺部的水腫。降低促炎介質(zhì)，從而達(dá)到對肺臟的保護(hù)作用[15,22-23]。

3.2.4 大承氣湯能夠改善腸屏障功能

不完全腸梗阻時，大承氣湯能夠降低血清中內(nèi)毒素及TNF-α的含量，保護(hù)小腸上皮細(xì)胞，從而保護(hù)腸屏障功能[24]。LPS導(dǎo)致的腸粘膜屏障功能障礙廣泛存在，在急性胰腺炎導(dǎo)致的腸屏障功能障礙中，大承氣湯能夠促進(jìn)腸粘膜屏障功能恢復(fù)，改善腸粘膜的微循環(huán)，從而改善患者癥狀，縮短病程。同時大承氣湯能夠降低回腸末端的環(huán)氧化酶-2(COX-2)及高遷移率族蛋白1(HMG-B1)的表達(dá)，保護(hù)腸道免疫屏障[25-28]。相關(guān)研究證明，大承氣湯能夠顯著提高病患血清中的NO含量，提升超氧化物歧化酶(SOD)的含量，增強(qiáng)清除氧自由基能力，減少組織損傷[13,29]。急性胰腺炎時，大承氣湯可以降低LPS導(dǎo)致的炎性介質(zhì)產(chǎn)生，包括IL-6和IL-8[12,30]。

3.2.5 保護(hù)肝臟功能

急性肝衰竭時，大承氣湯能夠降低相關(guān)死亡域蛋白(Fas-associating protein with a novel death domain，F(xiàn)ADD)、Caspase-8及腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、Caspase-3的表達(dá)，通過對線粒體的調(diào)控抑制肝細(xì)胞的凋亡，保護(hù)肝細(xì)胞，治療肝衰竭[31-32]。

3.3 大承氣湯的治療優(yōu)勢

大承氣湯藥物組成簡單，藥物來源廣泛、易得、價格低廉，對于治療各種外科急腹癥產(chǎn)生的腸源性內(nèi)毒素血癥效果顯著，簡單易行，多靶點，安全性高。大承氣湯在體內(nèi)作用于多個方面，不僅在蛋白質(zhì)表達(dá)、基因轉(zhuǎn)錄等方面有明顯效果，還能減少內(nèi)毒素的生成、改善微循環(huán)、修復(fù)腸道粘膜、保護(hù)臟器功能、減少并發(fā)癥的發(fā)生[2]。近年發(fā)現(xiàn)大承氣湯在治療IETM時療效顯著，而且可以規(guī)避氨芐西林等抗生素的副作用?？股啬軌驓缂?xì)菌，但同時伴有菌體的破裂，導(dǎo)致更多的LPS被釋放，進(jìn)一步損傷腸道的微環(huán)境[33]。還有研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯在治療LPS導(dǎo)致的小鼠急性肺損傷時，其療效可以與地塞米松媲美[22]。這些令人振奮的發(fā)現(xiàn)，不僅肯定了大承氣湯在治療IETM時的顯著作用，而且為臨床治療提供了新的方向。

4 小結(jié)

IETM是臨床常見病癥，IETM時導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)釋放進(jìn)入血液，作用于多個器官，導(dǎo)致機(jī)體廣泛損傷，是臨床治療的難點之一。大承氣湯治療IETM效果顯著，靶點多、可行性高且副作用小，有效防止身體各器官進(jìn)一步損傷。但因為目前科技所限，中藥復(fù)方很難明確其藥理成分，作用原理缺少直觀的理論依據(jù)，這一直是中藥復(fù)方制劑走向世界的瓶頸問題。未來中藥復(fù)方制劑的研究應(yīng)當(dāng)從微觀入手，達(dá)到分子化、原子化的分析，才能得到更多的認(rèn)可。

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2016-11-10

2017-03-18

黑龍江省自然科學(xué)基金面上項目(D200937)

孫曉龍(1972-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要研究方向:腸源性內(nèi)毒素血癥。

*通訊作者：楊波(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科工作。

R289.51

A

1002-2392(2017)02-0115-03