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        女性型脫發(fā)的臨床進(jìn)展

        2017-01-14 18:36:12張迎春呂中法朱健偉
        中華皮膚科雜志 2017年10期
        關(guān)鍵詞:彌漫性皮膚科毛囊

        張迎春 呂中法 朱健偉

        310027杭州,浙江大學(xué)校醫(yī)院皮膚科(張迎春);浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科(呂中法);浙江醫(yī)院皮膚科(朱健偉)

        女性型脫發(fā)的臨床進(jìn)展

        張迎春 呂中法 朱健偉

        310027杭州,浙江大學(xué)校醫(yī)院皮膚科(張迎春);浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科(呂中法);浙江醫(yī)院皮膚科(朱健偉)

        女性型脫發(fā)(female pattern hair loss,F(xiàn)PHL)是成年女性脫發(fā)的主要原因,臨床表現(xiàn)具有特征性,發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響[1]。最初,該病被泛稱(chēng)為女性彌漫性脫發(fā)。1942年,Hamilton證實(shí)了雄激素在男性型脫發(fā)(male pattern alopecia,MPA)中的作用后,開(kāi)始使用雄激素性脫發(fā)這一術(shù)語(yǔ),以強(qiáng)調(diào)激素和遺傳因素的作用。由于女性彌漫性脫發(fā)曾被認(rèn)為是與MPA為同一疾病的不同亞型,人們開(kāi)始改稱(chēng)女性雄激素性脫發(fā)。盡管男女兩型脫發(fā)的毛囊改變相似,但其臨床表現(xiàn)和對(duì)抗雄激素治療的反應(yīng)有差異,而雄激素在女性型脫發(fā)中的致病作用尚未完全闡明,故FPHL的命名比女性雄激素性脫發(fā)更合適[2]。

        一、流行病學(xué)

        由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),尚無(wú)FPHL在各人種間的流行病學(xué)研究。FPHL多在育齡期發(fā)病,兒童和青春期也偶可發(fā)病,第二個(gè)發(fā)病高峰在絕經(jīng)期,迫切需要治療者多在25~40歲[1]。美國(guó)20~30歲女性的患病率為3%,80~90歲達(dá)32%,總患病率為19%。英國(guó)<50歲的女性患病率為6%,而>70歲為38%。澳洲20~30歲女性的患病率為13%,70~80歲者為54%,總患病率為32%。韓國(guó)女性總患病率為5.6%。Wang等[3]在中國(guó)6個(gè)城市以社區(qū)為基礎(chǔ)的調(diào)查結(jié)果顯示,女性中雄激素性脫發(fā)的患病率為6%,其中18~29歲1.3%,30~39歲2.3%,40~49歲5.4%,50~59歲7.5%,60~69歲10.3%,≥70歲11.8%。

        二、病因及發(fā)病機(jī)制

        1.激素及代謝因素:FPHL與體質(zhì)指數(shù)(BMI)>26 kg/m2、空腹血糖>6.1 mmol/L、16歲前進(jìn)入青春期、低生育數(shù)(≤3)、口服避孕藥≥1年以及每周日曬≥16 h等因素均呈正相關(guān),而與母乳喂養(yǎng)、防曬或月經(jīng)周期<35 d呈負(fù)相關(guān),提示FPHL可能與過(guò)高的雌激素有關(guān)[4]。有研究顯示,在89例FPHL患者中,67%患有多囊卵巢綜合征,而對(duì)照組只有27%[5]。兒童患者的實(shí)驗(yàn)室檢查基本無(wú)異常(個(gè)別有激素水平改變),但都有明顯家族史[6]。有一種FPHL表型與胰島素抵抗和動(dòng)脈硬化獨(dú)立相關(guān),其原因有待研究[7-8]。

        2011年,西班牙學(xué)者發(fā)現(xiàn)了早禿(<35歲)、高血糖癥、糖尿病和低水平性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)之間的關(guān)系,SHBG可能是雄激素性脫發(fā)患者胰島素抵抗、高血糖癥或糖尿病的一個(gè)獨(dú)立預(yù)兆[9]。FPHL是糖尿病和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,F(xiàn)PHL患者更容易發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征[10]。韓國(guó)學(xué)者也發(fā)現(xiàn),患有代謝綜合征的女性FPHL患病率較高,而男性則未見(jiàn)該現(xiàn)象,說(shuō)明導(dǎo)致FPHL和MPA毛囊萎縮的刺激因素不同[11]。另外,在無(wú)代謝綜合征的脫發(fā)患者中,也未發(fā)現(xiàn)FPHL和胰島素抵抗之間有聯(lián)系[12]。

        2.微炎癥:FPHL患者的毛囊在萎縮過(guò)程中,可能伴隨漏斗部周?chē)p中度的淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn),即微炎癥,以區(qū)分瘢痕性脫發(fā)的炎癥[13]。微炎癥的發(fā)生率不一,有研究表明,30%的患者和對(duì)照均可有輕度炎癥浸潤(rùn),而36%的患者有中度炎癥浸潤(rùn),對(duì)照組只有9.1%[14]。紫外線、環(huán)境污染物、皮膚和毛囊微生物(丙酸桿菌屬、葡萄球菌屬、馬拉色菌屬)等外因可能參與了微炎癥過(guò)程[13]。然而,尚不能確定毛囊萎縮及FPHL的發(fā)生與微炎癥是否具有真正意義上的關(guān)系。

        3.遺傳因素:FPHL患者家族成員常同患該?。?0%~54%),尤其是臨床表現(xiàn)出現(xiàn)較早者(<40歲)。同卵雙生者同患的概率較異卵雙生高2倍。FPHL可能屬于不完全外顯率的多基因遺傳病,在表現(xiàn)形式上也不盡相同(經(jīng)典型或彌漫型)[15]。

        遺傳在禿發(fā)形成中的證據(jù)來(lái)源于對(duì)男性雄激素受體基因的研究,其第一個(gè)外顯子中STUL單核苷酸多態(tài)性改變與禿發(fā)有關(guān)。該變化見(jiàn)于98%早禿和92%晚禿的男性,但也見(jiàn)于77%無(wú)禿發(fā)者,支持了MPA源于多基因的假說(shuō)以及受表觀遺傳的影響[16]。不同個(gè)體的雄激素受體基因第一個(gè)外顯子中CAG重復(fù)序列的數(shù)量各異,氨基末端CAG重復(fù)序列的數(shù)量與雄激素受體的激活呈負(fù)相關(guān),這意味著重復(fù)序列較短的個(gè)體發(fā)生禿發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高[16]。然而,雄激素受體基因位于X染色體,不支持父子的表型一致。因此,AR基因引起的禿發(fā)要么直接遺傳自母親,要么就是常染色體多基因遺傳,或者其他環(huán)境因素共同參與。

        一項(xiàng)關(guān)于7個(gè)獨(dú)立GWAS的Meta分析識(shí)別了6個(gè)MPA易感位點(diǎn):1p36.22,2q37.3,7p21.1,7q11.22,17q21.31和18q21.1,而上述位點(diǎn)與FPHL均無(wú)關(guān)聯(lián)性[17-18]。其他4個(gè)MPA 相關(guān)的新位點(diǎn)(2q35,3q25.1,5q33.3和 12p12.1)與FPHL亦無(wú)相關(guān)性[19-20]。表明FPHL和MPA具有不同的遺傳學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)。除遺傳外,外因?qū)PHL的發(fā)病十分重要,可能包括睪酮水平、心理應(yīng)激、高血壓、糖尿病、吸煙、多婚史、缺少防曬、高收入和少運(yùn)動(dòng)[21]。

        三、臨床表現(xiàn)和分類(lèi)

        FPHL患者表現(xiàn)為頭發(fā)變細(xì)和密度下降,導(dǎo)致頭發(fā)總面積減少,在臨床上,F(xiàn)PHL可以表現(xiàn)為以下3種類(lèi)型[22]。

        1.頭頂彌漫性稀疏,保留前額發(fā)際線。此類(lèi)型可用2種方法分類(lèi):①Ludwig法:分成3級(jí),脫發(fā)區(qū)輕微稀疏為Ⅰ級(jí),全部脫落為Ⅲ級(jí),該法使用廣泛,但有局限性,不能精確地區(qū)分中間一級(jí),也不適用于療效評(píng)估,包括毛發(fā)移植在內(nèi)的所有治療都很難讓患者恢復(fù)到上一級(jí)分類(lèi);②Sinclair分類(lèi)法:與Ludwig法相似,但脫發(fā)以正常頭皮為基準(zhǔn)分為4級(jí),相對(duì)而言更適合每例患者的實(shí)際情況。

        2.雙上顳及頭頂毛發(fā)稀疏,伴前額加重(圣誕樹(shù)型)。這個(gè)類(lèi)型由Oslen于1999年命名,除彌漫性發(fā)稀疏之外,中分線區(qū)域脫發(fā)特別顯著,與前額發(fā)際線形成一個(gè)三角形。

        3.雙顳部不脫發(fā)的稀疏。為開(kāi)發(fā)統(tǒng)一的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),Lee等[23]提出了一種BASP(basic and specific)的新分類(lèi)法,該法易記,使用方便,適用于各種類(lèi)型的男女脫發(fā)。BA表示前額發(fā)際線的形狀,分為4種基本類(lèi)型,即L、M、C、U型(字母形象地代表了脫發(fā)的形狀);SP表示脫發(fā)區(qū)(額部及頭頂)的頭發(fā)密度,分為2種類(lèi)型,即F(frontal,額部)、V(vertex,頂部);每種亞型按照嚴(yán)重程度再進(jìn)一步細(xì)分,結(jié)合BA及SP的亞型決定最終的脫發(fā)類(lèi)型。

        四、輔助檢查

        由于臨床上存在其他形式的非瘢痕性彌漫性脫發(fā),如慢性休止期脫發(fā)、老年性脫發(fā)、彌漫性斑禿、假性斑禿、頭發(fā)松動(dòng)綜合征以及梅毒性脫發(fā),常導(dǎo)致早期FPHL難以確診。輔助檢查有助于FPHL的診斷。

        1.牽拉試驗(yàn):陽(yáng)性提示休止期毛發(fā)數(shù)量增多。脫發(fā)量取決于被牽拉的頭發(fā)量,考慮到10%~20%的毛發(fā)處于休止期,且其中有許多仍堅(jiān)附于表皮囊,估計(jì)近10%的毛發(fā)可能會(huì)脫落下來(lái)。FPHL的牽拉試驗(yàn)嚴(yán)格限于患區(qū),彌漫性陽(yáng)性提示休止期脫發(fā)或彌漫性斑禿[24]。若存在<3 cm的休止期毛發(fā),表明萎縮的毛囊處于休止期,強(qiáng)烈提示FPHL的診斷。由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),不同檢查者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響很大,若檢查前患者洗發(fā),導(dǎo)致休止期毛發(fā)脫落,可影響測(cè)試結(jié)果。

        2.毛發(fā)圖像分析:從頭皮拔出50~100根毛發(fā)作為樣本,在光鏡下觀察,可以評(píng)估每個(gè)生長(zhǎng)周期階段的毛發(fā)數(shù)量,尤其適用于生長(zhǎng)期脫發(fā)或者頭發(fā)松動(dòng)綜合征,應(yīng)由訓(xùn)練有素的皮膚科醫(yī)師操作[22]。

        3.皮膚鏡:特別有助于早期FPHL的診斷,主要表現(xiàn)為毛發(fā)粗細(xì)不一,萎縮毛發(fā)數(shù)量增加,特別是在額頂骨區(qū),只要有超過(guò)10%的細(xì)發(fā)即強(qiáng)烈提示診斷;毛囊單位中毛發(fā)數(shù)量下降,可從2~4根頭發(fā)降為1~2根。FPHL早期常出現(xiàn)毛發(fā)周?chē)?,毛囊周?chē)梢?jiàn)一個(gè)輕微萎縮的亮棕色區(qū),本質(zhì)為病理上所見(jiàn)的炎性浸潤(rùn),嚴(yán)重者可見(jiàn)黃點(diǎn),可能是皮脂腺和角質(zhì)堆積在擴(kuò)張的毛囊的結(jié)果。隨著毛發(fā)逐漸稀疏,紫外線對(duì)頭皮的照射增加,會(huì)導(dǎo)致某些光老化的改變。

        4.TrichoScan?毛發(fā)掃描儀:聯(lián)合了落射熒光顯微術(shù)和自動(dòng)數(shù)碼圖片分析系統(tǒng),可評(píng)估毛發(fā)的數(shù)量和密度、終毛和毳毛的比例以及通過(guò)數(shù)學(xué)近似法估算生長(zhǎng)期和休止期毛發(fā)的比例,可用作輔助診斷工具,也可用于監(jiān)測(cè)療效。測(cè)試前剃去1 cm2頭皮的毛發(fā),然后在48 h和72 h評(píng)估。拍攝的照片由軟件自動(dòng)分析完成,結(jié)果包括測(cè)試區(qū)毛發(fā)總量、每cm2毛發(fā)密度以及終毛(粗細(xì) > 40 μm)和毳毛(粗細(xì) < 40 μm)的百分比。與休止期毛發(fā)不同,生長(zhǎng)期毛發(fā)還在不斷生長(zhǎng),根據(jù)剃發(fā)后72 h毛發(fā)的長(zhǎng)度就可以區(qū)分生長(zhǎng)期毛發(fā)和休止期毛發(fā)[25]。

        5.實(shí)驗(yàn)室改變:血清鐵蛋白水平的改變與FPHL的關(guān)系具有爭(zhēng)議性[26]。有研究表明,F(xiàn)PHL患者的血清鐵蛋白水平較低,鐵蛋白水平>40 μg/ml的患者在抗雄激素治療后癥狀得到改善[27]。大多數(shù)FPHL患者無(wú)雄激素過(guò)多癥。若存在其他雄激素過(guò)多的癥狀和體征,如月經(jīng)周期的變化、不育、陰蒂肥大、性欲改變、多毛癥、痤瘡、油性皮膚、音質(zhì)改變,應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)估。2011年的歐洲共識(shí)推薦游離雄激素指數(shù)(free androgen index,F(xiàn)AI)和泌乳素作為篩選試驗(yàn)用于臨床評(píng)估雄激素水平。FAI是指總睪酮和性激素結(jié)合球蛋白之間的關(guān)系[(總睪酮 ×100)/SHBG],F(xiàn)AI≥ 5則提示多囊卵巢綜合征,激素避孕藥可導(dǎo)致SHGB水平的改變,故檢查應(yīng)在停藥至少2個(gè)月后進(jìn)行[22]。甲狀腺功能紊亂可能會(huì)導(dǎo)致FPHL相關(guān)性脫發(fā),因此促甲狀腺素也需要監(jiān)測(cè)。

        近來(lái),維生素D對(duì)于FPHL的重要性受到重視。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)PHL患者組的維生素D水平較低,但在毛發(fā)周期和脫發(fā)中的作用需研究[26,28]。

        五、病理及病理生理學(xué)改變

        1.病理學(xué)改變:通常情況下,根據(jù)臨床特征即可作出FPHL的診斷。但對(duì)于極早期的患者、表現(xiàn)不典型以及與可能合并其他脫發(fā)時(shí)需要組織病理學(xué)檢查來(lái)確診。傳統(tǒng)的縱向切片可見(jiàn)整個(gè)毛囊,這對(duì)評(píng)估具有苔蘚樣浸潤(rùn)、界面改變以及皮下改變的脫發(fā)十分必要。然而,縱向切片時(shí)只能評(píng)估一小部分的毛囊樣本,不能完成診斷FPHL所必須的毛囊定量分析。因此,理想的方法是進(jìn)行兩點(diǎn)活檢(4 mm的鉆孔),分別取自橫切面和水平斷面[14]。水平斷面可找到的主要改變是:與終毛相比,萎縮毛發(fā)的比例增加。FPHL患者的生長(zhǎng)期/休止期毛發(fā)比例下降,嚴(yán)重者毛囊密度下降。此外,可能會(huì)出現(xiàn)毛囊周?chē)倭苛馨徒M織細(xì)胞炎性浸潤(rùn)和纖維化,預(yù)示預(yù)后更差。

        2.病理生理學(xué)改變:毛囊的生物周期與鄰近組織不同步,能以鑲嵌的形式生長(zhǎng)在頭皮。通常,毛囊生長(zhǎng)期持續(xù)2~8年,退行期持續(xù)2~3周,休止期持續(xù)約3個(gè)月。在休止期末,原毛發(fā)脫落,由新生毛發(fā)替代。正常成人頭皮約80%~90%的毛發(fā)處于生長(zhǎng)期,10%~20%處于休止期,1%~2%處于退行期,可以通過(guò)毛發(fā)圖像分析或病理檢查證實(shí)。

        FPHL患者的毛發(fā)生長(zhǎng)期縮短,毛乳頭萎縮,萎縮的毛發(fā)逐漸代替含色素的粗發(fā)。而且,在休止期末與下一個(gè)生長(zhǎng)期開(kāi)始之前還有一段延遲,這段延遲無(wú)毛囊,又稱(chēng)無(wú)毛期[29]。皮損區(qū)域的毛細(xì)血管密度也逐漸下降。

        毛囊是一個(gè)不斷活動(dòng)的復(fù)雜結(jié)構(gòu),各細(xì)胞因子之間的失衡會(huì)觸發(fā)毛囊進(jìn)入退行期,而生長(zhǎng)期提前結(jié)束是FPHL的標(biāo)志性事件。毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的彌漫性凋亡可導(dǎo)致毛囊退變。凋亡可由2種途徑觸發(fā):外在途徑,通過(guò)特異性結(jié)合因子與壞死因子受體超家族膜受體相結(jié)合;內(nèi)在途徑,可能與角質(zhì)形成細(xì)胞間的粘附丟失、生長(zhǎng)因子表達(dá)下降有關(guān)[30]。毛乳頭的大小決定毛囊的直徑,毛乳頭容積的下降導(dǎo)致毛囊萎縮。由于毛發(fā)從發(fā)梢到發(fā)根的粗細(xì)相同,可見(jiàn)生長(zhǎng)期的毛發(fā)不會(huì)變細(xì),因此毛囊萎縮發(fā)生在退行期和新生毛發(fā)形成之間的某個(gè)時(shí)間。凋亡所致毛乳頭細(xì)胞的數(shù)量下降是毛囊萎縮的一個(gè)可能機(jī)制。

        六、生活質(zhì)量

        擁有健康的頭發(fā)對(duì)個(gè)人形象、自尊以及社會(huì)認(rèn)同感具有重要作用。皮膚科醫(yī)師通過(guò)各種分類(lèi)系統(tǒng)評(píng)估脫發(fā)的嚴(yán)重程度,并不能反映患者對(duì)自己嚴(yán)重程度或生活質(zhì)量的看法[31],故皮膚科醫(yī)師應(yīng)多注意患者情感因素和使用專(zhuān)門(mén)的工具來(lái)評(píng)估FPHL對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。

        七、結(jié)語(yǔ)

        盡管FPHL和MPA的病理改變基本一致,但考慮到臨床表現(xiàn)以及對(duì)治療反應(yīng)的差異,尚不確定是否屬于同一種病。相對(duì)于MPA,F(xiàn)PHL對(duì)治療的反應(yīng)差異性較大,即使用了抗雄激素藥物,聯(lián)合口服避孕藥、外用米諾地爾和低功率激光治療,也未見(jiàn)完全恢復(fù),甚至無(wú)效[32]。毛囊移植有一定局限性,因?yàn)閺浡悦摪l(fā)患者的供區(qū)選擇較難,術(shù)后需要長(zhǎng)期的藥物治療。為取得良好的臨床療效,或阻止FPHL病情進(jìn)展,需要在病因和病理機(jī)制上加強(qiáng)研究,不斷提高對(duì)FPHL的認(rèn)識(shí)。

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        朱健偉,Email:zjwmed@sina.com

        國(guó)家自然科學(xué)基金(81472900);浙江省教育廳自然科學(xué)類(lèi)科研項(xiàng)目(Y201432353)

        10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.10.025

        2016-11-01)

        (本文編輯:朱思維 顏艷)

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