王艷麗，焦 萍，朱 曼（.西安市北方醫(yī)院，陜西 西安 70043；.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853）

1 臨床資料

患者，女性，54歲，2015年6月起發(fā)現(xiàn)血小板增高，最高可達(dá)395×109.L-1，2015年12月血小板升高至500×109.L-1，2016年6月血小板913×109.L-1，給予重組人干擾素α-2b注射液治療20余日，血小板降低至160×109.L-1，治療近30日，血小板降低至90×109.L-1；2016年7月末，患者出現(xiàn)高熱，體溫最高40 ℃，咳嗽劇烈，伴咯粉紅色黏痰，上午較重，伴前臂疼痛，周身不適，肢體感覺異常，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診考慮呼吸道感染，給予抗感染、抗病毒、止咳化痰等對癥處理后，癥狀稍有改善，但出院后仍有低熱、咳嗽。2016年8月14日再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，檢查血小板為89×109.L-1，肺部CT提示：雙肺散在多發(fā)斑片狀高密度影，邊緣模糊。給予抗炎、祛痰及對癥治療，住院期間體溫正常，咳嗽咳痰癥狀稍有減輕?；颊咦杂X乏力，自2016年7月起體質(zhì)量下降10 kg，8月21日就診于我院呼吸科門診，給予左氧沙星抗感染治療10 d，患者咳嗽減輕，為進(jìn)一步檢查及治療入院。

患者既往有2型糖尿病病史17年，最初自服格列苯脲，后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予門冬胰島素皮下注射（早餐前22 u，晚餐前20 u），1個月前患者自行停藥，血糖控制不佳。2015年12月起發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高可達(dá)190/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），給予硝苯地平緩釋片、卡托普利片治療；后自行調(diào)整藥物服用硝苯地平緩釋片，血壓控制在140/80 mm Hg左右，8月份以來服藥不規(guī)律，血壓波動在130 ～ 145/80 ～ 90 mm Hg。因血小板增多癥于2016年6月起使用重組人干擾素α-2b注射液（300 u，ih，qd）。

入院檢查：T 36.4 ℃，P 80次.min-1，R 19次.min-1，BP 140/90 mm Hg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。血常規(guī)（2016年8月24日）：WBC 11.77×109.L-1，嗜酸性粒細(xì)胞 0.18，中性粒細(xì)胞 0.74，CRP 35 mg.dL-1。血沉（2016年8月24日）：67 mm.h-1。腫瘤標(biāo)記物（2016年8月24日）：CA125 107.20 u.mL-1，CA19-9 89.06 u.mL-1，CYFRA21-1 4.51 ng.mL-1，血清鐵蛋白 620.70 ng.mL-1。肺部CT（2016年8月24日）：雙肺散在多發(fā)斑片狀高密度影，以左肺舌葉、右肺中葉較為明顯。

入院診斷：1）雙肺彌漫性陰影性質(zhì)待查，肺部感染？肺結(jié)核？結(jié)締組織病？2）2型糖尿?。?）血小板增多癥；4）高血壓Ⅲ級（極高危組）。

出院診斷：1）藥源性肺損傷；2）2型糖尿病；3）血小板增多癥；4）高血壓Ⅲ級（極高危組）。

2 主要治療經(jīng)過

患者因血小板增多癥使用干擾素近40 d時，出現(xiàn)高熱、劇烈咳嗽、前臂疼痛、周身不適、肢體感覺異常，曾兩次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行肺CT提示雙肺散在多發(fā)斑片狀高密度影，給予抗感染、抗病毒、止咳化痰等對癥治療后，效果不明顯。自發(fā)病以來，患者自覺乏力，體質(zhì)量下降近10 kg，為進(jìn)一步治療入院。入院后完善相關(guān)檢查，追問相關(guān)病史，分析患者下肢無力、雙肺散在多發(fā)斑片狀高密度影與干擾素使用存在時間相關(guān)性，考慮可能是干擾素引起的不良反應(yīng)。停用干擾素，給予強的松片（50 mg，qd），治療3 d后，患者乏力、指端麻木感減輕；治療8 d后患者無乏力，指端麻木感明顯減輕，復(fù)查胸部影像較之前吸收明顯。最終考慮患者雙肺彌漫性陰影及肢體麻木是由于患者使用干擾素引起的藥物性損傷可能性大。同時患者有糖尿病，使用激素后血糖控制不佳，波動較大，請內(nèi)分泌科會診，調(diào)節(jié)胰島素劑量后，血糖控制尚可，患者出院。針對該病例臨床藥師查閱相關(guān)資料，探討干擾素導(dǎo)致肺間質(zhì)性疾病及多發(fā)神經(jīng)損傷的相關(guān)理論，為臨床合理用藥提供相關(guān)理論依據(jù)。

3 討論

3.1 干擾素致間質(zhì)性肺炎藥品不良反應(yīng)（ADR）關(guān)聯(lián)性評價

患者從發(fā)病到入院，抗感染藥物治療效果不明顯（在外院兩次行抗感染，出院后仍有低熱、咳嗽；入院前在門診使用左氧氟沙星抗感染治療10 d，入院時WBC 11.77×109.L-1，嗜酸性粒細(xì)胞0.18，中性粒細(xì)胞0.74，CRP 35 mg.dL-1，血沉67 mm.h-1），而入院后未給予任何抗感染藥物，只給予潑尼松治療3 d后，患者癥狀改善明顯，但癥狀改善與患者接受抗感染治療力度并不相符，不可能在短時期癥狀改善明顯，同時患者肌痛、肌無力無法用感染解釋，故可排除感染因素?；颊哂屑⊥?、肌無力，但多發(fā)性肌炎和皮肌炎所致間質(zhì)性肺炎并無報道，且多發(fā)性肌炎和皮肌炎癥狀進(jìn)展快，患者可在2個月內(nèi)死亡，亦少引起感覺異常。該例患者存在間質(zhì)性肺炎，有感覺異常，但無皮疹表現(xiàn)，與多發(fā)性肌炎和皮肌炎表現(xiàn)不符。因此，排除非感染因素的可能?；颊呤褂酶蓴_素近40 d時，出現(xiàn)上述癥狀，同時分析2016年6月近期患者使用過的藥物門冬胰島素、硝苯地平緩釋片、左氧氟沙星（我院急診僅使用10 d），在給予左氧氟沙星使用時患者已發(fā)生肺炎質(zhì)性肺炎，時間上不相關(guān)；門冬胰島素及硝苯地平緩釋片在臨床使用較為廣泛，無導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的報道。因此最有可能引起患者肺間質(zhì)性肺炎的藥物為干擾素。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)干擾素所致間質(zhì)性肺炎國外有報道，發(fā)生頻率高[1-3]；我國亦有使用干擾素后所致間質(zhì)性肺炎合并多發(fā)性神經(jīng)炎的報道[4]，與患者癥狀相符。因此高度懷疑該患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎可能與干擾素的使用相關(guān)。

該患者使用干擾素近40 d時，出現(xiàn)高熱、劇烈咳嗽、行肺CT提示雙肺散在多發(fā)斑片狀高密度影，前臂疼痛、周身不適、肢體感覺異常，與干擾素的使用存在時間相關(guān)性。干擾素的說明書中并未記載干擾素可能會引起間質(zhì)性肺炎及多發(fā)神經(jīng)損傷，但國內(nèi)外均有相關(guān)文獻(xiàn)報道[1-4]，應(yīng)屬于已知的、新的不良反應(yīng)?；颊咄Ｋ幒螅Y狀未進(jìn)行性加重，對癥處理后好轉(zhuǎn)，但未痊愈。停藥后患者未再使用該藥物。綜上，按照ADR關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)該患者出現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎合并多發(fā)神經(jīng)損傷的可疑藥物為干擾素，評價結(jié)果為很可能。

3.2 干擾素致間質(zhì)性肺炎、多發(fā)性神經(jīng)炎文獻(xiàn)分析

臨床藥師查閱資料，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)2007 – 2015年期間此類報道較多，如李曉飛[5]、劉玉玲[6]、馬建平[7]、朱順強[8]報道了干擾素治療慢性丙肝所致間質(zhì)性肺炎的臨床特點；劉春麗等[9]報道了干擾素治療乙型肝炎引起急性間質(zhì)性肺炎；王善昌[10]報道了27例患者使用聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-INF-α-2a）治療慢性丙肝所致間質(zhì)性肺炎的臨床分析；何書華等[4]報道了聚乙二醇干擾素α-2a致多發(fā)性肌炎合并間質(zhì)性肺炎；吳金金等[11]報道了干擾素可導(dǎo)致肺部不良反應(yīng)，偶可引發(fā)肺部包括間質(zhì)性肺?。ㄩg質(zhì)性肺炎和閉塞性細(xì)支氣管炎伴機化性肺炎）和肺泡病等或自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性肌炎），肺部疾病臨床表現(xiàn)為咳嗽，甚至呼吸困難。國內(nèi)文獻(xiàn)報道的基本都是干擾素治療丙型肝炎或者乙型肝炎而引起間質(zhì)性肺病或合并多發(fā)性肌炎。查閱國外文獻(xiàn)，多見于干擾素治療丙肝過程中引起間質(zhì)性肺炎的報道。如Fuhrmann等[1]報道了聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎導(dǎo)致嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎，Carrillo-Esper等[2]報道了聚乙二醇干擾素治療丙型肝炎導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎相關(guān)性分析。Chen等[3]報道了聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎。

分析總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)[12]，發(fā)現(xiàn)與干擾素有關(guān)的肺部并發(fā)癥較為罕見，由干擾素導(dǎo)致的肺部并發(fā)癥累積發(fā)生率＜ 1%，而間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率＜ 0.2%。間質(zhì)性肺炎與多發(fā)性神經(jīng)炎的發(fā)病機制目前尚不清楚，據(jù)報道顯示，考慮可能與干擾素的免疫調(diào)節(jié)活性有關(guān)[11,13-14]。有研究[10]認(rèn)為可能是由于干擾素通過抑制T細(xì)胞和增強毒性細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)促嚴(yán)重反應(yīng)并使纖維蛋白原細(xì)胞因子大量釋放引起組織纖維化有關(guān)。干擾素導(dǎo)致的多發(fā)性神經(jīng)炎原因分析報道較少。同時分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，干擾素致間質(zhì)性肺炎發(fā)生時間的相關(guān)性，一般治療者癥狀出現(xiàn)的時間從使用干擾素治療后20 d ～ 23周。主要的臨床典型表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱。在治療方面，一般是立即停用可疑藥物，給予糖皮質(zhì)激素沖擊并輔助支持治療[9]。文獻(xiàn)報道[12]，85%患者停用可疑藥物，給予激素治療后，預(yù)后良好，停藥后平均恢復(fù)時間為2 ～ 12周。

該患者是在使用干擾素近40 d時，出現(xiàn)高熱、劇烈咳嗽、雙肺散在多發(fā)斑片狀高密度影，發(fā)生間質(zhì)性肺炎合并多發(fā)性肌炎的時間、癥狀均與報道結(jié)果相符?；颊弑淮_診為干擾素引起的間質(zhì)性肺炎合并多發(fā)性神經(jīng)損傷時，立即停用重組人干擾素α-2b注射液，并給予潑尼松片治療3 d后，癥狀改善明顯，治療8 d后患者無乏力，指端麻木感明顯減輕，復(fù)查胸部影像較之前吸收明顯，該患者出院后未再隨訪。結(jié)合文獻(xiàn)分析，進(jìn)一步證明該患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎及多發(fā)神經(jīng)損傷是由干擾素所致。

3.3 干擾素致間質(zhì)性肺炎、多發(fā)性神經(jīng)炎藥學(xué)監(jiān)護(hù)

干擾素致間質(zhì)性肺炎、多發(fā)性神經(jīng)炎為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，作為臨床藥師應(yīng)對長期使用干擾素的患者提供全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，除關(guān)注干擾素常見的流感樣癥候、對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、對血液系統(tǒng)及腎功能等方面的影響外，也要密切關(guān)注如下幾點：1）患者有無肺結(jié)核后遺癥等肺功能惡化或合并間質(zhì)性肺炎等基礎(chǔ)疾病，如存在此類基礎(chǔ)疾病，不建議使用干擾素治療[15]。2）干擾素治療期間，關(guān)注患者有無咳嗽、呼吸困難、無力、乏力、感覺異常等癥狀出現(xiàn)，定期監(jiān)測患者的胸片、血沉、乳酸脫氫酶、肌酸激酶等的變化情況。如有異常，應(yīng)立即停藥，并給予對癥處理。3）應(yīng)用干擾素治療過程中，應(yīng)注意患者自身免疫性疾病相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測[11]。4）關(guān)注患者使用藥物間的相互作用[16]，因干擾素可與多種藥物發(fā)生相互作用，從而增加干擾素的療效或?qū)е虏涣挤磻?yīng)的發(fā)生。如西藥中的吲哚美辛等，中藥中的人參、黃芪、香菇、參三七、板藍(lán)根注射液、茵黃針劑、知母等均有誘生干擾素作用，與干擾素聯(lián)用可使干擾素的滴度提高4倍以上。5）加強患者出院后的定期隨訪，關(guān)注患者有無呼吸系統(tǒng)的癥狀出現(xiàn)，特別是使用干擾素治療的1 ～ 2個月內(nèi)，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。6）如患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停藥，必要時給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療。

綜上，該患者因使用干擾素導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎及多發(fā)神經(jīng)損傷，但因?qū)Ω蓴_素此類不良反應(yīng)了解不完全，導(dǎo)致診斷及治療延誤。此類不良反應(yīng)比較罕見，目前干擾素的說明書并未收載相關(guān)的記錄。作為臨床藥師，收集并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，了解干擾素引起的不良反應(yīng)類型、可能原因、治療對策、藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點等，收集藥物相關(guān)信息，積累藥物資訊，為以后的臨床工作提供更好更多的藥學(xué)服務(wù)奠定基礎(chǔ)。

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