申浩 趙海燕 魏戌 章軼立 謝雁鳴

1.北京市豐臺區(qū)長辛店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100072 2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102 3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種累及多臟腑，并在多種因素長期、共同作用下的以骨代謝異常、骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨強(qiáng)度受損和脆性骨折危險(xiǎn)性增高為特征的慢性全身性骨病[1，2]。研究顯示[3]：北京地區(qū)41歲以上女性人群中，骨量減少人群占40.1%，骨質(zhì)疏松人群占24.6%。北京豐臺區(qū)長辛店地區(qū)56歲以上男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率高達(dá)31.59%[4]。骨質(zhì)疏松癥研究年度報(bào)告(2012-8至2013-8)指出[5]，目前中國骨質(zhì)疏松患者呈快速增長趨勢，尤其是由骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折的發(fā)病率。女性一生發(fā)生脆性骨折的危險(xiǎn)性(40%)高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的總和[2]。

研究[6]表明，中醫(yī)藥在提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，改善其疼痛癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生等方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢。骨代謝指標(biāo)雖不是作為骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但通過檢測血、尿中骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素水平，可以了解骨組織新陳代謝的情況，是評價(jià)骨代謝狀態(tài)、判斷骨質(zhì)疏松診斷分型、預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)、評價(jià)藥物療效的重要參考指標(biāo)，目前已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)骨質(zhì)疏松癥的診療過程[7，8]，現(xiàn)綜述如下：

1 骨代謝標(biāo)志物與中醫(yī)體質(zhì)之間有一定的相關(guān)性

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說是以中醫(yī)理論為主導(dǎo)，研究人類各種體質(zhì)特征、體質(zhì)類型的生理、病理特點(diǎn)，并以此分析疾病的反應(yīng)狀態(tài)、病變的性質(zhì)及發(fā)展趨向，從而指導(dǎo)疾病預(yù)防和治療的學(xué)說[9]。體質(zhì)現(xiàn)象是人類生命活動(dòng)的一種重要表現(xiàn)形式，是指在機(jī)體新陳代謝過程中，由先天稟賦和后天培養(yǎng)基礎(chǔ)上所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)，具有相對穩(wěn)定的、綜合的、固有的特質(zhì)。這種固有特質(zhì)在很多情況下決定個(gè)體對某些致病因子的易感病性和病理過程的傾向性，及早的發(fā)現(xiàn)體質(zhì)與致病因子的相關(guān)性，可以為疾病預(yù)防和治療的提供重要依據(jù)。骨代謝標(biāo)志物測定可用于骨質(zhì)疏松的早期發(fā)現(xiàn)，骨代謝標(biāo)志物與中醫(yī)體質(zhì)類型結(jié)合研究，可有助于早期發(fā)現(xiàn)不同體質(zhì)人群可能發(fā)生及發(fā)展的疾病。梁惠陶等[10]對192例年齡40～66歲健康中老年體檢人群進(jìn)行辨識體質(zhì)，并測定其Ⅰ型原膠原N-端前肽(PINP)和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(S-CTX，即β-Crosslaps)，發(fā)現(xiàn)痰濕質(zhì)和氣虛質(zhì)患者的PINP和β-Crosslaps明顯高于其它體質(zhì)，提示氣虛質(zhì)和痰濕質(zhì)的人群要比其他體質(zhì)更加注重預(yù)防骨質(zhì)疏松。唐苗苗等[11]通過將絕經(jīng)后的受試者分為OP組(30例)、骨量減少組(30例)及骨量正常組(22例)共三組，以中醫(yī)體質(zhì)辨識量表進(jìn)行評估，同時(shí)檢測并分析患者血清骨代謝指標(biāo)的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)和骨堿性磷酸酶(BALP)、雌二醇(E：)及紅細(xì)胞膜脂肪酸水平，發(fā)現(xiàn)OP組痰濕體質(zhì)檢出率及分值顯著高于骨量減少組及骨量正常組，痰濕體質(zhì)分值隨骨密度(Bone mineral density，BMD值的減少而增高，且與骨吸收指標(biāo)TRACP呈顯著正相關(guān)，提示痰濕質(zhì)OP患者具有骨紊亂病理特征，其BMD隨痰濕體質(zhì)分值的升高而減少，中醫(yī)痰濕體質(zhì)是OP的重要致病特質(zhì)之一。

2 骨代謝標(biāo)志物與骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)證候之間的關(guān)系存在相關(guān)性

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松屬于“骨痿”、“骨痹”的范疇[12]?！端貑枴ゐ粽撈吩疲骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，“骨枯髓減，發(fā)為骨痿”。腎主骨生髓，其充在骨，《素問·生氣通天論》云：“腎氣乃傷，高骨乃壞”。腎精空虛則髓化無源，骨骼失養(yǎng)而致骨質(zhì)疏松，因此“腎虛”是骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病基礎(chǔ)。《素問·刺節(jié)真邪》云：“虛邪之中人也，灑晰動(dòng)形，起毫毛而發(fā)腠理。其入深，內(nèi)搏于骨，則為骨痹”，《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，《讀醫(yī)隨筆》云：“經(jīng)絡(luò)之中，必有推蕩不盡之瘀血，若不速除，新生之血不能流通，元?dú)饨K不能復(fù)，甚有傳為勞損者”。瘀血不去，新血不生，血瘀氣不行則“不通則痛”，血瘀可致氣血流通障礙，水谷精微不能布散周身以濡養(yǎng)臟腑，從而加重腎虛，骨髓不得充潤，使“骨痿”病情加重[13]。因此骨質(zhì)疏松癥患者的病機(jī)多為腎虛血瘀，腎虛為本，血瘀為標(biāo)。

骨細(xì)胞代謝是在血液微循環(huán)中完成的，研究證實(shí)[14]血瘀造成骨內(nèi)微循環(huán)障礙，如血液長期處于高凝狀態(tài)，細(xì)胞與體液之間不能進(jìn)行正常的物質(zhì)交換，從而引起鈣、磷及骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性改變，骨代謝發(fā)生異常，骨轉(zhuǎn)換速率加快，加速了骨量丟失的進(jìn)度，最終導(dǎo)致BMD下降，發(fā)生骨質(zhì)疏松。張波[15]等骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證與骨吸收標(biāo)志物的相關(guān)性研究，證實(shí)骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型與骨吸收標(biāo)志物S-CTX及骨密度、25羥維生素D、雌二醇等檢測值呈一定的相關(guān)性，且腎虛血瘀型與其他型各檢測值比較，均有顯著性差異。任之強(qiáng)[16]等通過檢測女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(POP)“腎虛血瘀”證患者不同年齡段血細(xì)胞參數(shù)及骨代謝標(biāo)志物水平，探討“血瘀”與骨代謝相關(guān)性發(fā)現(xiàn)POP患者血瘀引起骨代謝異常，骨轉(zhuǎn)換和骨量丟失加快，發(fā)生骨質(zhì)疏松。帥波等[17]通過探討原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者中醫(yī)證候與血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物β-Crosslaps、N-MID和PINP水平、血清IL-6、TNF-α含量及疼痛分級的相關(guān)性，證實(shí)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物β-Crosslaps及血清IL-6、TNF-α含量與中醫(yī)本痿標(biāo)痹證候積分存在正相關(guān)，

可作為病情進(jìn)展評價(jià)及療效判定的指標(biāo)，為闡述“本痿標(biāo)痹”的病機(jī)提供部分臨床依據(jù)。龔英峰等[18]通過探討骨代謝生化指標(biāo)中β-Crosslaps、PINP與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型的關(guān)系，證實(shí)骨代謝生化指標(biāo)β-Crosslaps、PINP水平可作為區(qū)別原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥氣滯血瘀型與其他證型的客觀檢測指標(biāo)之一。章文峰等[19]通過探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者常見中醫(yī)證型與血清護(hù)骨素的關(guān)系，認(rèn)為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型與OPG水平相關(guān)，血清護(hù)骨素水平可作為區(qū)別絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥氣滯血瘀證型與其他證型的客觀檢測指標(biāo)。

3 骨代謝標(biāo)志物是骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床評價(jià)的重要指標(biāo)

血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽(PINP)和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(S-CTX)是中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則[8]中明確推薦的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床有效性評價(jià)指標(biāo)。P1NP與CTX是國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)推薦的骨代謝標(biāo)志物特異性指標(biāo)，能準(zhǔn)確反應(yīng)人體內(nèi)骨形成與骨吸收的情況[20]。在骨質(zhì)疏松的形成和發(fā)展過程中，細(xì)胞因子參與骨代謝過程，通過促進(jìn)或抑制成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的發(fā)育及活性，對骨重建起加速或延遲作用，這個(gè)過程必然伴隨著P1NP與CTX等骨代謝指標(biāo)的改變[21]。骨質(zhì)疏松的骨丟失與高骨轉(zhuǎn)換率是一致的，骨代謝標(biāo)志物反映了整體骨轉(zhuǎn)換情況，從而可以用于判定骨丟失的情況。骨代謝標(biāo)志物增高表示骨高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨丟失速率加快[22]。周廣文[23]等通過觀察加味青娥丸對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)患者BMD及骨代謝指標(biāo)的影響，結(jié)果提示高劑量組能顯著降低血清中的骨代謝標(biāo)志物(P1NP，CTX)的含量，同時(shí)增加PMOP患者的BMD?？孜鹘╗24]等通過益腎活血法對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度、骨代謝及脆性骨折發(fā)生率的影響，結(jié)果提示試驗(yàn)組的骨密度有效率明顯高于對照組，同時(shí)試驗(yàn)組能明顯降低β-CTX水平及脆性骨折發(fā)生率，提示益腎活血法可有效抑制原發(fā)性O(shè)P患者骨吸收，防止骨密度下降，降低脆性骨折發(fā)生率。劉維等[25]通過補(bǔ)腎活血法治療200例老年骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性。結(jié)果提示治療組有效率明顯高于對照組，治療組的前后證候積分，腰椎骨密度、股骨頸骨密度、BGP、BAP、TRACP-5b、PINP、CTX較治療前均明顯改善(P<0.01)且明顯優(yōu)于對照組，提示補(bǔ)腎活血法能有效提高老年骨質(zhì)疏松癥患者骨密度、改善臨床癥狀，可能與其有效調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換代謝平衡相關(guān)。覃裕等[26]通過觀察仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的療效及其對骨代謝及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響分析，發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的療效顯著，能有效增加患者的骨密度，改善骨代謝及骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，控制骨量減少；且骨鈣素(OC)和I型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX-1)與患者BMD密切相關(guān)。

4 骨代謝標(biāo)志物結(jié)合中醫(yī)學(xué)內(nèi)容可能有助于早期發(fā)現(xiàn)骨量異常的狀態(tài)

骨強(qiáng)度由骨密度和骨質(zhì)量決定[7]。采用雙能X線骨密度儀(DXA)測量BMD對骨質(zhì)疏松癥的診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，低BMD被認(rèn)為是未來發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但在OP的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的過程，BMD測量反映的是骨代謝長期累積的骨量結(jié)果，不能及時(shí)反映目前的骨代謝情況及骨轉(zhuǎn)化率的變化情況[27]這就給骨質(zhì)疏松的早期診斷和治療帶來了一定的困難。

骨質(zhì)量是另一個(gè)影響骨強(qiáng)度的因素，其特性是由骨微細(xì)結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)換率、微損傷的積累、鈣化程度以及包括膠原蛋白和其他骨特異性蛋白的骨基質(zhì)蛋白的特性共同決定的。其中，骨轉(zhuǎn)換率和骨基質(zhì)蛋白的性質(zhì)在每一個(gè)臨床階段可以通過測量血清和尿液中的骨代謝指標(biāo)和骨基質(zhì)標(biāo)志物進(jìn)行評估。骨代謝生化標(biāo)志物能敏感的反映患者的骨吸收及骨形成情況，有助于早期發(fā)現(xiàn)患者骨代謝異常狀態(tài)，預(yù)測骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，監(jiān)測藥物的療效，在骨質(zhì)疏松的早期診斷[28，29]及藥物治療作用評價(jià)中的應(yīng)用有著重要的價(jià)值。及金寶等[30]通過觀察骨代謝標(biāo)志物對社區(qū)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生髖部骨質(zhì)疏松及骨折的評估作用，發(fā)現(xiàn)PINP及S-CTX與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者未來10年內(nèi)髖部骨質(zhì)疏松及骨折概率具有正相關(guān)性，提示PINP及S-CTX在早期預(yù)警骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)中均有重要意義。在骨折患者中，骨代謝標(biāo)志物水平異常升高，聯(lián)合使用骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢測，有利于早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群，進(jìn)而可采用有效的措施，預(yù)防骨折的發(fā)生[31，32]。

在骨質(zhì)疏松人群出現(xiàn)病理性改變之前，往往會出現(xiàn)一些現(xiàn)代診斷技術(shù)(如BMD檢測)在早期檢測時(shí)不宜發(fā)現(xiàn)的功能性改變，如腰膝酸軟、腰痛、下肢拘攣、目眩等癥狀，這與腎虛、肝虛、脾虛、血瘀等中醫(yī)證候要素之間存在關(guān)聯(lián)性，對骨質(zhì)疏松的發(fā)生有提示作用[33-35]。研究已證實(shí)[36]：“目?！?、“下肢拘攣”對早期預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折有著重要的參考價(jià)值；加入中醫(yī)癥狀組合的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，相對于僅有“BMD值+危險(xiǎn)因素”組合能大大提高模型的預(yù)測靈敏度與特異度[37]。處于高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)OP患者，骨吸收增加時(shí)，患者出現(xiàn)疼痛，且疼痛程度與骨吸收標(biāo)志物β-CTX成正相關(guān)，且與炎癥疼痛因子密切相關(guān)[17]。因此，有必要進(jìn)一步探究OP的中醫(yī)證候與骨代謝標(biāo)志物之間的關(guān)系，以進(jìn)一步明確尋骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制，開發(fā)出骨代謝標(biāo)志物、中醫(yī)證候要素、危險(xiǎn)因素、BMD值相結(jié)合的骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測模型，從而為中醫(yī)藥更好的防治OP的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。

5 結(jié)語

骨代謝標(biāo)志物水平與骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)體質(zhì)、證候存在相關(guān)性，是中醫(yī)藥的治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效評價(jià)的重要參考指標(biāo)，將骨代謝標(biāo)志物與中醫(yī)體質(zhì)或中醫(yī)證候內(nèi)容相結(jié)合，建立骨質(zhì)疏松的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，可有助于早期發(fā)現(xiàn)骨量異常的狀態(tài)，對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有著重要的意義。