劉 艦，阮 慶，趙昆池，李 然，尹 飛

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130033)

*通訊作者

麻醉藥物對抗生素代謝影響的研究進展

劉 艦，阮 慶，趙昆池，李 然，尹 飛*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130033)

隨著外科技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)開展越來越多，抗生素成為預(yù)防外科感染重要的一部分，抗生素的不合理應(yīng)用也成為我國突出問題之一。隨著對抗生素的研究不斷深入，既往很多文獻報道影響抗生素代謝的因素很多如年齡、肝腎功能、手術(shù)時間及手術(shù)出血量、尿量及尿液酸堿度等，根據(jù)既往國內(nèi)外文獻報道全身麻醉狀態(tài)會影響機體代謝，麻醉藥物會對機體循環(huán)，肝腎功能產(chǎn)生影響及術(shù)中使用麻醉藥會與抗生素發(fā)生相互作用影響彼此效能，但是全麻狀態(tài)下抗生素半衰期會不會發(fā)生變化及發(fā)生什么樣變化很少有人提出，因此我們就全麻狀態(tài)下影響抗生素代謝的研究做一綜述，以利于指導(dǎo)抗生素在手術(shù)麻醉過程中合理應(yīng)用及進一步降低手術(shù)感染率。

1 吸入性麻醉藥對機體循環(huán)產(chǎn)生的影響

吸入性麻醉藥對機體循環(huán)產(chǎn)生的影響，綜合文獻所述，吸入性麻醉藥能降低平均動脈壓，減弱心肌收縮力[1]。吸入性麻醉藥產(chǎn)生的降壓作用主要是通過：1)抑制心肌收縮力從而使心輸出量減低，對心肌收縮力抑制大小順序為：氟烷>恩氟烷>異氟烷=七氟烷[2,3]。2)通過擴張外周血管降低外周血管的阻力，從而使血壓降低。

2 靜脈注射麻醉藥對機體循環(huán)產(chǎn)生的影響

靜脈注射麻醉藥對循環(huán)的作用因藥物種類不同產(chǎn)生的影響也不同，但是綜合文獻所述大多數(shù)靜脈麻醉藥對循環(huán)系統(tǒng)起抑制作用，其抑制程度跟麻醉深度有關(guān)[4,5]。1)硫噴妥鈉經(jīng)靜脈注射后，心肌抑制明顯心指數(shù)下降，深麻醉時心指數(shù)可下降25%左右，心輸出量會有不同程度的減低。2)靜脈注射丙泊酚后心肌收縮力下降38%[6]。3)依托咪酯對循環(huán)系統(tǒng)無明顯影響，有的動脈壓略降低有的升高，心輸出量增加或不變。

3 麻醉狀態(tài)下對腎功能產(chǎn)生的影響

麻醉對腎功能的影響主要是跟對循環(huán)的影響密切相關(guān)，總體上是在麻醉狀態(tài)下腎臟血液灌流量減少，腎小球濾過率減低。我們知道對于大部分藥物在肝臟代謝完以后，經(jīng)腎臟排出，因此腎臟血流減少時，藥物隨尿液排出量也會減少，藥物將會在體內(nèi)蓄積，藥物血漿濃度降低減慢，因此藥物半衰期相應(yīng)地也就會延長[7,8]。例如氨基糖苷類抗生素、多黏菌素類抗生素等,在腎血液灌流減少時其藥物半衰期明顯延長,對于青霉素類抗生素、氯霉素及紅霉素的藥物半衰期,在腎臟血液灌流減少時則僅稍有延長,但是對于一些不是經(jīng)腎臟排泄的藥物，如強力霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、利福霉素類等一些藥物,或從尿中排出量小于15%的抗生素,當(dāng)腎血液灌流減少時其半衰期不受影響。

4 全麻狀態(tài)下對肝功能產(chǎn)生的影響

全麻狀態(tài)下對肝臟產(chǎn)生的影響。一方面是改變了肝臟的血流，大多數(shù)全麻藥物會使肝臟門靜脈血流減少，這主要與心排血量的改變有關(guān)，但是肝動脈血流的變化與所用藥物有關(guān)，可以增加、減少或不改變，而且肝動脈血流的增加對門靜脈血流的代償是有限的，因此在全麻狀態(tài)下肝的總血流量是減少的，肝內(nèi)藥物分布也會減少，藥物的代謝從而會減慢。另一方面是全身麻醉藥物會導(dǎo)致肝臟內(nèi)藥物代謝酶活性的減低，如1991年納什維爾范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的麻醉學(xué)院和藥理學(xué)院指出，就目前所知道的所有揮發(fā)性麻醉藥會對大部分藥物代謝有抑制作用，如哌替啶、利多卡因、普萘洛爾等，其對其他藥物的抑制作用主要是通過影響組織器官分布和藥物代謝酶活性[9]。眾所周知大多數(shù)藥物的代謝基本都是在肝臟內(nèi)經(jīng)過一系列氧化、還原、水解等反應(yīng)進行，因此不管什么原因造成肝代謝功能減退時，經(jīng)肝臟代謝藥物的代謝會減低，因此藥物半衰期也會延長。外國學(xué)者sarani在2013年發(fā)表的一篇文章中指出肝臟代謝功能的減低將影響主要經(jīng)肝臟代謝藥物的半衰期，如頭孢曲松，肝臟代謝功能減退頭孢曲松半衰期延長[10]。Hoffmann等人(1970)發(fā)現(xiàn)羧芐青霉素的半衰期正常值為1小時,患有肝臟疾病的患者因肝臟代謝功能的減低，其羧芐青霉素的半衰期延長到1.9小時。

5 麻醉藥物與抗生素發(fā)生相互作用

麻醉藥物會與多數(shù)抗生素發(fā)生相互反應(yīng)，影響彼此效能。在1975年CECIL就指出在全身麻醉狀態(tài)下抗生素與麻醉藥物發(fā)生相互反應(yīng)這一問題，藥物之間相互反應(yīng)主要通過兩方面產(chǎn)生影響，一方面是通過影響藥物代謝動力學(xué)，如影響藥物吸收、分布、代謝、排泄產(chǎn)生相互作用，另一方面是通過一種藥物對另一種藥物效能產(chǎn)生影響[11]。Min CH指出當(dāng)麻醉性肌肉松弛藥與抗菌藥物合用時，大部分抗菌藥物會增強肌肉松弛作用或延長肌松藥作用時間，如非去極化肌肉松弛藥與部分氨基糖苷類抗生素合用時可以延長肌肉松弛藥的作用時間[12]。多粘霉素與肌肉松弛藥合用時其產(chǎn)生的肌松作用是通過影響接頭前膜和后膜發(fā)揮作用，引起的這種作用不能被膽堿酯酶抑制藥或鈣離子所拮抗。而有些抗生素則只能增強非去極化肌松藥效能比如林可霉素和氯潔霉素，而且與非去極化肌松藥合用時產(chǎn)生的協(xié)同作用部分可被膽堿酯酶抑制藥或鈣離子所拮抗[13]。Condon在1995年指出有些抗生素增強肌肉松弛藥的作用不明顯如青霉素類的哌拉西林和頭孢類藥物頭孢西丁[14]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與麻醉藥合用，發(fā)生不良相互作用是通過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對肝臟代謝酶的抑制作用，例如其與苯二氮卓類藥物或阿片類藥物合用時，通過影響體內(nèi)的代謝過程延長其作用時效。在1989年Bartkowski指出與紅霉素伍用時，麻醉性鎮(zhèn)痛藥阿芬太尼的消除半衰期從84±8.2分鐘延長到131±43分鐘，清除率從3.9±0.8 ml/kg減少到2.9±1.2 ml/kg[15]。徐禮鮮指出紅霉素對舒芬太尼的代謝過程沒有影響。已口服紅霉素1周(500 mg/次，3次/日)的病人于術(shù)前口服咪達唑侖時，咪達唑侖的AUC比對照組增加了4倍，血漿峰濃度增長了3倍，其鎮(zhèn)靜和遺忘等作用的時間也明顯延長[13]。在1990年Hiller在一個臨床報告中指出，在一個八歲男孩腺樣體切除術(shù)中，作為術(shù)前預(yù)防性抗生素的紅霉素會與咪達唑侖發(fā)生相互作用，紅霉素與咪達唑侖之間相互作用比我們之前所知道的要更加廣泛[16]。Ronald D Miller指出，有些頭孢類抗生素與麻醉藥及麻醉相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用時也會發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如頭孢拉定與琥珀膽堿，苯妥英鈉及間羥胺等藥物存在配伍禁忌。

綜上所述，抗生素在機體內(nèi)代謝非常復(fù)雜，影響抗生素代謝因素很多，而且在麻醉狀態(tài)下機體循環(huán)及肝腎功能會受到影響，同時麻醉用藥會與大部分抗生素發(fā)生相互作用，而且機體在手術(shù)和創(chuàng)傷時會發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，使得肝臟和腎臟血流進一步減少，因此在全身麻醉狀態(tài)下機體代謝會減慢，抗生素的半衰期也會相應(yīng)延長，如Ueda在1985年一項研究中指出，在手術(shù)過程中和不在手術(shù)下分別在30 min、60 min、120 min和180 min不同時間點測得頭孢替安和頭孢唑肟血藥濃度，血藥濃度的結(jié)果是手術(shù)過程中血藥濃度均高于不在手術(shù)下血藥濃度[17]。但是手術(shù)過程中術(shù)者會因為一些特殊情況術(shù)中追加使用抗生素，如手術(shù)時間長，術(shù)中出血量多及局部組織損傷和污染重等情況下在術(shù)中追加使用抗生素，根據(jù)國內(nèi)外文獻報道就術(shù)中如何追加使用抗生素這一問題還沒有達成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，綜合國內(nèi)外文獻所述，大部分學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)時間超過3小時，術(shù)中出血大于1 500 ml需要追加使用一次抗生素[18]，但是有部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)中不需要追加使用抗生素，術(shù)前使用一次預(yù)防性抗生素就可以達到預(yù)防感染的作用[19-22]。根據(jù)以上所述手術(shù)過程中麻醉會延長藥物半衰期，因此術(shù)中需不需要追加及如何正確使用抗生素還需進一步去研究，進一步促進外科手術(shù)中抗生素合理應(yīng)用及降低感染率。

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