謝楚龍，李 博，樸虎林，王 勇，許日昊*，王維鐵

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管外科，吉林 長(zhǎng)春130041；2.天津市第一中心醫(yī)院 心血管外科，天津300100)

骨橋蛋白在夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

謝楚龍1，李 博1，樸虎林1，王 勇1，許日昊1*，王維鐵2

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管外科，吉林 長(zhǎng)春130041；2.天津市第一中心醫(yī)院 心血管外科，天津300100)

夾層動(dòng)脈瘤是指主動(dòng)脈由于先天或后天因素造成動(dòng)脈壁正常結(jié)構(gòu)改變，血管內(nèi)的血液在壓力作用下通過(guò)內(nèi)膜破口而進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜和中層的假腔內(nèi)，使動(dòng)脈壁擴(kuò)張并延伸。目前研究認(rèn)為夾層動(dòng)脈瘤動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)改變多與動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞、中層平滑肌細(xì)胞、內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的改變以及主動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)的變化有關(guān)[1]，而這些變化都涉及到骨橋蛋白含量的變化。

1 骨橋蛋白概述

骨橋蛋白(OPN)是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，為磷酸化的酸性糖蛋白，是一種非膠原化的有機(jī)骨基質(zhì)，存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)[2]，因其介導(dǎo)骨組織與骨基質(zhì)的連接并參與骨基質(zhì)的礦化與重吸收過(guò)程而得名。OPN廣泛存在于成人的肌肉、內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤、大腦和腎臟組織中[3]。其有3種亞型，分別為OPNa，OPNb，OPNc，其中OPNa是OPN最完整的亞型。一些OPN分子一直存在于細(xì)胞中且不會(huì)被分泌出去，即為細(xì)胞內(nèi)OPN(iOPN)，其生物學(xué)功能不同于分泌性O(shè)PN(secreted OPN，sOPN)[4]。OPN作為一種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、粘附，發(fā)揮免疫應(yīng)答作用[5]，同時(shí)在慢性炎癥及自身免疫功能方面發(fā)揮作用。例如某些慢性疾病像腫瘤、肥胖、自身免疫性疾病、敗血癥及血管性病變，都會(huì)檢測(cè)出OPN的增高[6]。近年來(lái)，部分報(bào)道發(fā)現(xiàn)OPN在夾層動(dòng)脈瘤的患者血液中也出現(xiàn)增高的現(xiàn)象[7]。

2 骨橋蛋白與夾層動(dòng)脈瘤的診斷

目前臨床上對(duì)夾層動(dòng)脈瘤患者的檢查多傾向于非侵入性檢查，包括超聲、CT和核磁檢查。但實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)夾層動(dòng)脈瘤患者的診斷價(jià)值較低。部分研究涉及到OPN在血管生成中的作用[8]，其中Golledge發(fā)現(xiàn)OPN的含量和主動(dòng)脈的直徑有密切的關(guān)系，如腹主動(dòng)脈瘤患者血清中OPN的含量高達(dá)正常組的2倍[9]，Golledge試圖以O(shè)PN作為夾層動(dòng)脈瘤診斷的特異性標(biāo)志物。但OPN的增長(zhǎng)和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的損傷呈現(xiàn)時(shí)間依從性，血清中OPN的含量常受到潛在疾病和相關(guān)治療的影響[10]，這就導(dǎo)致血清OPN含量對(duì)夾層動(dòng)脈瘤的診斷的敏感性和特異性均降低。也就是說(shuō)當(dāng)患者血清中OPN含量增高的時(shí)候，其病變組織中的OPN含量可能并未增高。這也是制約著這種細(xì)胞因子在夾層動(dòng)脈瘤實(shí)驗(yàn)室檢查方面的臨床應(yīng)用的最大問(wèn)題。

3 骨橋蛋白與血管重建的關(guān)系

正常的血管組織多呈現(xiàn)低表達(dá)的OPN[11]，當(dāng)壓力或容量負(fù)荷過(guò)大導(dǎo)致血管機(jī)械損傷后會(huì)刺激血管表達(dá)OPN[12,13]。損傷介導(dǎo)OPN過(guò)度表達(dá)，其通過(guò)調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、聚集而導(dǎo)致血管內(nèi)膜的新生和中層的增厚。目前OPN已經(jīng)被證實(shí)能夠反映血管損傷程度[14]，其過(guò)度表達(dá)能夠促進(jìn)血管改建[15,16]從而防止血管的進(jìn)一步變化。

有研究發(fā)現(xiàn)夾層動(dòng)脈瘤組織中的OPN含量高于血漿中的含量。夾層動(dòng)脈瘤患者的OPN如何升高，有報(bào)道稱與血管的機(jī)械性擴(kuò)張導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)增加有關(guān)，其中MMPs-2和血管重建的關(guān)系最為密切[17,18,19,26]，活化的MMPs-2影響血管平滑肌里的鈣調(diào)節(jié)蛋白，改變細(xì)胞表型從而降低血管收縮性，增加細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2( ERK1/2)的磷酸化[20,21]，使平滑肌細(xì)胞增殖。而OPN與MMPs表達(dá)密切相關(guān)，當(dāng)基因敲除OPN siRNA，OPN缺陷的細(xì)胞中MMPs-2介導(dǎo)的這種細(xì)胞增殖會(huì)變得遲鈍[22]，說(shuō)明OPN在夾層動(dòng)脈瘤的形成特別是發(fā)展的過(guò)程中起著調(diào)節(jié)血管重建的作用。此外OPN的增多還受CD44s的變化的影響[23]。

4 骨橋蛋白與夾層動(dòng)脈瘤病因之間的關(guān)系

在夾層動(dòng)脈瘤發(fā)病的過(guò)程中，無(wú)論是后天因素(高血壓、動(dòng)脈硬化)或是先天因素(馬凡綜合征，Ehler-Danlos 綜合征及主動(dòng)脈二瓣化畸形)，都涉及到動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的改變。主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解受到越來(lái)越多人的關(guān)注，而其核心過(guò)程主要涉及的兩種物質(zhì)為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)[24,25,26]和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)，目前已有研究證實(shí)此兩種物質(zhì)在術(shù)中取下來(lái)的夾層動(dòng)脈瘤的組織標(biāo)本中明顯增高，被認(rèn)為是夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展中的重要組成部分。uPA通過(guò)激活體內(nèi)的纖溶酶能對(duì)ECM起到一定的降解作用，而其自身也能通過(guò)某些方式促進(jìn)MMP的激活。而此兩種物質(zhì)的變化都和OPN呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，在使用了OPN抑制劑后，腫瘤組織中的MMP和uPA的含量會(huì)相應(yīng)的下降，生物活性和生物功能也受到抑制，其原因可能是OPN通過(guò)相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(NF-κB或NADPH通路)上調(diào)腫瘤細(xì)胞的MMP和uPA的表達(dá)從而使ECM的降解加速。而同樣以ECM降解為核心的夾層動(dòng)脈瘤，OPN可能也是通過(guò)類似或不同的途徑控制MMP和uPA的表達(dá)而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。

4.1 骨橋蛋白促進(jìn)動(dòng)脈外膜細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化并向內(nèi)膜遷移

血管外膜的主要成分是成纖維細(xì)胞，其是維系血管正常物理性能的關(guān)鍵物質(zhì)。當(dāng)血管受到一系列刺激后，如夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生后，血液通過(guò)內(nèi)膜破口進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜與中層內(nèi)，使局部壓力增高，血管膨脹，在類似刺激下血管外膜成纖維細(xì)胞可以向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這種細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)存在很多相似性。而骨橋蛋白就是在上述轉(zhuǎn)化過(guò)程中出現(xiàn)表達(dá)上升。當(dāng)這種肌成纖維細(xì)胞穿過(guò)動(dòng)脈中膜遷移至新生內(nèi)膜后，又會(huì)分泌出OPN，而OPN又具有趨化功能，能夠使大量的肌成纖維細(xì)胞和VSMC遷移至相應(yīng)位置參與內(nèi)膜的形成。

4.2 骨橋蛋白促進(jìn)動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞的異常增生

動(dòng)脈中層作為血管的主要支持成分，其退行性病變和夾層動(dòng)脈瘤發(fā)病有一定的關(guān)系。SMC作為動(dòng)脈壁中層的主要構(gòu)成組織，維系著血管壁的張力及彈性，還能調(diào)節(jié)膠原蛋白、彈性蛋白等的合成與降解。目前證實(shí)SMC與許多心血管疾病的發(fā)生都有一定的相關(guān)性[17,27,28]。動(dòng)脈壁中膜含有高分化型SMC，具有較強(qiáng)的收縮性，其生物活性較為穩(wěn)定，但是缺乏游走性和增殖性。當(dāng)受到外來(lái)刺激時(shí)，未分化的SMC開(kāi)始向動(dòng)脈內(nèi)膜移行，這些細(xì)胞缺乏已分化的平滑肌細(xì)胞的收縮性，卻具有活躍的增殖和游走能力。研究證實(shí)在夾層動(dòng)脈瘤患者的手術(shù)標(biāo)本中，切下來(lái)的動(dòng)脈瘤壁內(nèi)SMC明顯減少，其減少直接導(dǎo)致主動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)的改變從而使動(dòng)脈功能減弱最終導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的發(fā)生，由此可見(jiàn)SMC在夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生過(guò)程中的作用。

利用差異顯示技術(shù)證明，SMC的轉(zhuǎn)型(收縮型-合成型)受到OPN的調(diào)控，而且OPN可以促進(jìn)SMC的增殖和遷移[29]。體外切片培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在被骨橋蛋白包被的SMC在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)好于未被包被的SMC。而在多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的共同刺激下，SMC在增殖的同時(shí)可以大量表達(dá)OPN。后續(xù)相關(guān)研究表明，用基因敲除的方法剔除骨橋蛋白基因的小鼠，在創(chuàng)傷后其血管重建的過(guò)程受到影響。使用RNAi 基因阻斷技術(shù)通過(guò)特異性短發(fā)夾 RNA來(lái)抑制VSMC上骨橋蛋白基因表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞的增殖受到明顯的抑制。這就使人們開(kāi)始關(guān)注OPN在夾層動(dòng)脈瘤中的作用。該蛋白通過(guò)某些信號(hào)機(jī)制使收縮型SMC向合成型SMC轉(zhuǎn)變，這就使具有收縮功能的SMC明顯減少，合成型SMC相應(yīng)的增加，隨后出現(xiàn)肌纖維驟減，細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)減少，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體等相應(yīng)細(xì)胞器的大量增生促使細(xì)胞外基質(zhì)大量分泌等。雖然合成型SMC的增多可以相應(yīng)的分泌出較多的ECM從而使血管壁增厚、血管重塑。這可以理解為早期動(dòng)脈瘤患者的代償性反應(yīng)，此反應(yīng)短期內(nèi)可以使血管壁對(duì)動(dòng)脈瘤的發(fā)展起到相應(yīng)的對(duì)抗作用。但是由于收縮型SMC的減少使得血管壁收縮蛋白的減少，從而導(dǎo)致血管的收縮性、彈性、抗壓性都會(huì)下降，使得血管在血壓的作用下逐漸擴(kuò)張而發(fā)生動(dòng)脈瘤，管壁逐漸變薄而更容易產(chǎn)生內(nèi)膜破口，從而繼發(fā)夾層動(dòng)脈瘤。

4.3 骨橋蛋白促進(jìn)夾層破口處內(nèi)膜形成

骨橋蛋白作為多種細(xì)胞的粘附性基質(zhì)，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生粘附，為新生內(nèi)膜的形成奠定基礎(chǔ)。夾層動(dòng)脈瘤多伴有內(nèi)膜破口，血管損傷部位新生內(nèi)膜的形成的發(fā)生發(fā)展與骨橋蛋白密切相關(guān)。血管內(nèi)膜沒(méi)受損傷時(shí)骨橋蛋白的表達(dá)量很少，在新生內(nèi)膜形成的過(guò)程中，血小板衍生因子(PDGF)、血管緊張素Ⅱ(AngII) 、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等細(xì)胞因子均能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和SMC表達(dá)骨橋蛋白，骨橋蛋白能夠介導(dǎo)VSMC由血管的中層向內(nèi)膜遷移。在骨橋蛋白存在的情況下，SMC的遷移能力明顯加強(qiáng)，反之會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的黏附與遷移能力明顯減弱。免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，病變部位血管內(nèi)皮細(xì)胞和SMC細(xì)胞內(nèi)OPN mRNA呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)，而且細(xì)胞外基質(zhì)中的OPN含量也明顯增加。在動(dòng)物動(dòng)脈損傷模型中，新生內(nèi)膜SMC中表達(dá)的OPN mRNA高于對(duì)照組，OPN mRNA的增長(zhǎng)多發(fā)生在SMC的合成階段，此時(shí)也標(biāo)志著平滑肌細(xì)胞正在轉(zhuǎn)型。OPN mRNA含量增加的周期和內(nèi)膜修復(fù)周期相一致，8 h后達(dá)到高峰，14天后開(kāi)始下降，6周后恢復(fù)到原來(lái)水平。通過(guò)抗骨橋蛋白相關(guān)抗體抑制骨橋蛋白的增生，同時(shí)抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化、遷移和增殖，進(jìn)而抑制新生內(nèi)膜的形成，從側(cè)面反映出骨橋蛋白與夾層動(dòng)脈瘤起始的關(guān)系。

4.4 骨橋蛋白與夾層動(dòng)脈瘤誘因之間的關(guān)系

在夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生的后天因素中，動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是促進(jìn)其發(fā)生的一條重要因素，而OPN被證實(shí)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展過(guò)程，并且和鈣化相關(guān)。人們逐漸認(rèn)識(shí)到動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)區(qū)域內(nèi)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均高度表達(dá)骨橋蛋白分子，這是機(jī)體的一種代償性反應(yīng)。高血壓作為夾層動(dòng)脈瘤形成的一種重要后天因素，其與骨橋蛋白的關(guān)系更為密切。Seo的研究發(fā)現(xiàn)OPN在高血壓的小鼠中會(huì)升高1.2-3倍，意味著OPN可能是高血壓引起的血管重建后的生物標(biāo)志物[22]。

另一個(gè)后天因素是炎癥反應(yīng)，其貫穿主動(dòng)脈瘤的形成全過(guò)程，也是夾層動(dòng)脈瘤形成的重要特征之一。而骨橋蛋白對(duì)炎癥細(xì)胞具有趨化作用。OPN已經(jīng)證實(shí)能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，包括促進(jìn)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的趨化性和粘附性，延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞的存活，OPN也涉及到MMP9前體蛋白的激活而導(dǎo)致相關(guān)蛋白的解體[6]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在夾層動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，OPN的增加伴隨著夾層動(dòng)脈瘤的全過(guò)程，涉及到血管外膜中層和內(nèi)膜病變組織，目前傾向于認(rèn)為血清OPN含量的改變繼發(fā)于夾層動(dòng)脈瘤血管重建后。OPN尚無(wú)法作為夾層動(dòng)脈瘤的化驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，雖已證實(shí)夾層動(dòng)脈瘤患者OPN升高的事實(shí)，但研究多局限于小樣本單中心的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，故大量樣本的研究仍需繼續(xù)進(jìn)行。

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