高 艷，高 煥，查登峰

（江西省景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

·合理用藥·

1例甲氨蝶呤致嚴重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制合理用藥分析

高 艷，高 煥，查登峰

（江西省景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

目的使臨床更加合理地使用甲氨蝶呤（MTX），以減少不良反應的發(fā)生。方法臨床藥師通過參與1例甲氨蝶呤化療后導致重度口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制腫瘤患者的會診和治療，分別從其原因、防治方法和藥學監(jiān)護等方面進行綜合分析。結果提前做好防治措施，可減輕甲氨蝶呤不良反應的程度，增加患者依從性，減少住院天數。結論臨床藥師參與臨床查房、藥學監(jiān)護及會診，對提高臨床診療水平及保障患者用藥安全、有效、經濟、合理具有極大的促進作用。

甲氨蝶呤注射液；臨床藥師；口腔潰瘍；骨髓抑制；藥學監(jiān)護

甲氨蝶呤（MTX）是葉酸拮抗劑，以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶而抑制四氫葉酸合成，造成細胞內核酸合成障礙起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，屬細胞周期特異性藥物，作用于細胞周期的S期，對增殖比高、增殖周期短（24～48 h）、更新快的正常組織細胞，如骨髓和皮膚、消化道黏膜上皮細胞具有較高的親和性，故其不良反應主要表現為骨髓抑制、黏膜炎和胃腸道反應，臨床表現為貧血、粒細胞及血小板減少，皮疹、剝脫性皮炎、表皮壞死松解癥、口腔潰瘍，嘔吐、腹痛腹瀉、肛周潰瘍、糜爛等[1－2]。另外，MTX還可引起肝腎功能損害、肺損害甚至神經系統(tǒng)損害等，國外研究表明，MTX引起的急性肝臟毒性與MTX在機體內的主要代謝產物7－OH－MTX濃度相關[3]。在MTX眾多的不良反應中，皮膚黏膜炎及骨髓抑制最常見，且尤以前者為甚。有文獻報道，用HD－MTX行化學治療（簡稱化療）后，雖經充分水化、堿化并給予四氫葉酸鈣解救，黏膜炎的發(fā)生率仍高達20% ～25%[4]。嚴重黏膜炎不僅會影響患者進食及延長住院時間，而且還可引起便血、敗血癥、感染性休克甚至死亡[5]，嚴重影響了下1個療程的化療，目前尚無特效治療。近日，我院腫瘤科收治了1例由MTX單藥0．2 g（1～5 d）化療后導致Ⅳ度口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制的患者，現報道如下。

1 病例資料

患者，女，44歲，已婚，2016年3月在我院婦產科明確診斷為侵襲性葡萄胎。清宮術后給予“甲氨蝶呤0．2 g單一藥物1至5天方案”化療。此次因“第2個療程化療后第6天，口腔疼痛4天”入院。查體：體溫37．8℃，口腔嚴重疼痛不適，口腔黏膜及上腭均見有多發(fā)糜爛潰瘍，伴臉頰皮溫高。既往史：平素體健，無特殊重大疾病史和外科手術史，否認有藥物過敏史和輸血史，否認有高血壓、糖尿病史，否認肺結核、肝炎等傳染病史。

2 治療與轉歸

入院后，婦產科血常規(guī)檢查示：白細胞0．97×109／L、中性粒細胞 0．05×109／L、血紅蛋白 84 g／L、血小板122×109／L；口腔分泌物涂片結果示：上皮細胞（＋／－），紅細胞（＋＋），白細胞0～2／HP。醫(yī)生行病房消毒，下達接觸隔離醫(yī)囑，治療上予康復新液含服、重組人粒細胞刺激因子（300 μg，皮下注射，每天2次）升白細胞，頭孢噻肟鈉（2 g，靜脈滴注，每天2次）抗感染，以及復方乳酸鈉等營養(yǎng)補液等對癥支持治療。2 d的對癥治療后，復查血常規(guī)示：白細胞0．72×109／L，中性粒細胞數降至0，考慮患者嚴重Ⅳ度骨髓抑制，經腫瘤科醫(yī)師、臨床藥師會診后，轉腫瘤科進一步治療。轉入腫瘤科后繼續(xù)給予重組人粒細胞刺激因子（300 μg，皮下注射，每天2次，用3 d），注射用重組人白細胞介素11（1．5 mg，皮下注射，每天2次，用3 d），臨床藥師告知醫(yī)師頭孢噻肟鈉對銅綠假單胞菌無效，建議醫(yī)師改用哌拉西林他唑巴坦（4．5 g，靜脈滴注，每天2次，用6 d）抗感染，并給予0．9%氯化鈉注射液和康復新液漱口，補充維生素C（1 g，靜脈滴注，每天1次，用5 d）等對癥治療，8 d后好轉出院。

3 討論

3．1 Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔潰瘍的發(fā)生原因

從患者病程來看，該患者既往無血液系統(tǒng)疾病，無感染、脾功能亢進等基礎疾病，肝、腎功能正常，基本排除自身疾病引起Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔潰瘍的可能。從藥物方面考慮，MTX常見的不良反應即為骨髓抑制和口腔黏膜炎，大劑量使用時尤為明顯，該患者是小劑量給藥（2．0 g／d，1～5 d），2個療程后就出現Ⅳ度骨髓抑制和嚴重口腔潰瘍，可能與患者自身體質對MTX的敏感和代謝慢有關。查閱該患者前2個療程的其他用藥情況，均無骨髓抑制和口腔潰瘍的不良反應。因此，可以明確該患者Ⅳ度骨髓抑制和重度口腔潰瘍的原因是MTX化療后的不良反應。

3．2 選用頭孢噻肟鈉抗感染的合理性

根據《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）》[6]，該患者中性粒細胞0．05× 109／L，1 d后降為0，體溫37．8℃，嚴重口腔潰瘍，屬粒缺伴發(fā)熱的高危人群，高?；颊咝枰≡褐委?，靜脈應用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌β－內酰胺類藥物，包括哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁或美羅培南）或帕尼培南－倍他米隆、頭孢吡肟或頭孢他啶。當有并發(fā)癥如低血壓和（或）肺炎，疑有或確診為耐藥菌感染時，可加用其他抗菌藥物。

因此，該患者在婦產科時，口腔分泌物涂片未檢出致病菌，選用頭孢噻肟抗感染是不合理的，因為頭孢噻肟對銅綠假單胞菌無效，無法覆蓋可能致病菌，轉至腫瘤科后，臨床藥師建議選用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的哌拉西林－他唑巴坦抗感染，效果肯定，患者情況逐漸好轉。

3．3 如何對MTX所致不良反應進行防治

有資料顯示，MTX常見不良反應有骨髓抑制(占76%～80%)，胃腸道反應(占68．3%)，口腔黏膜改變(占63%)，嚴重口腔黏膜潰爛(占36．1%)，肝功能損害(占20%)。故為保證治療方案順利實施，采取適當的預防措施是必需的，如充分的水化、堿化及適宜的四氫葉酸鈣解救等[7－8]。該患者在我院婦產科行2個療程MTX 0．2 g單一藥物1～5 d化療時，未經充分水化、堿化，也未用亞葉酸鈣解毒，故化療后出現嚴重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制。因此，為防治MTX所致的不良反應，應做到以下幾點：

1）嚴格執(zhí)行化療計劃、準確執(zhí)行醫(yī)囑，明確MTX常見不良反應，并進行預防和監(jiān)測，提前給予預防惡心、嘔吐等處理。

2）充分水化和堿化尿液。曾有報道，因水化不足引起嚴重皮膚、黏膜炎致死者[1]。其次，MTX主要經尿排泄，在酸性條件下易于沉積于腎小管內，而產生腎毒性；同時，由于腎毒性使MTX排泄不足，導致其在其他系統(tǒng)的毒性反應增加，故堿化尿液、充分水化有利于MTX從腎臟排泄，減少腎毒性[9]。

3）使用亞葉酸鈣（CF）進行解毒。MTX是葉酸拮抗劑，以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶而抑制四氫葉酸合成，造成細胞內核酸合成障礙起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。甲酰四氫葉酸在體內可以轉變?yōu)樗臍淙~酸，減輕大劑量MTX的毒副作用而起到解救作用[10]。葉酸進入腫瘤細胞的透過能力低于正常細胞，且腫瘤細胞對CF需求量超過正常細胞。因而，一定劑量的CF可使正常細胞得到解救，而腫瘤細胞卻得不到解救或得不到充分解救[11]。在合適時間選擇合適劑量的CF解救是大劑量MTX最大限度發(fā)揮其治療作用而又保護正常組織的關鍵。一般認為，CF解救的劑量為每次15 mg／m2，總量不應大于MTX量的10%[12]。據報道，低劑量MTX [0．4 mg／（kg·d）]治療侵蝕性葡萄胎，需要監(jiān)測血藥濃度，并用CF解救[13－15]，另有學者觀點則相反。該患者骨髓抑制及口腔潰瘍嚴重，考慮該患者個人體質對MTX敏感或代謝慢等可能性，臨床藥師建議監(jiān)測血藥濃度和用小劑量亞葉酸鈣（30 mg／d）解救。

4）治療期間注意肝功能的保護，隨時監(jiān)測，注意患者的主訴。

3．4 臨床藥師應如何對其進行藥學監(jiān)護

首先，就口腔潰瘍的問題對患者進行用藥教育，告知患者暫不可用牙刷刷牙，采用棉簽并用0．9%氯化鈉注射液擦洗，飯前飯后均需用0．9%氯化鈉注射液漱口?？祻托乱?次10 mL，1日3次，含漱時頭后仰，讓液體在咽部停留，咕嚕咕嚕吹水約10 s，然后在口腔內停留1 min，并輕輕鼓動兩頰，讓漱口液與黏膜充分接觸后吐出。

其次，應對患者進行飲食教育。該患者經過治療后，情況有所好轉，可少量進食流質食物。臨床藥師鼓勵患者少量多餐，進食富含蛋白質、熱量高、富含維生素、含鐵質、含葉酸豐富、清淡易消化的半流質飲食，如含鐵（肝臟、瘦肉、豆類）、蛋類、胡蘿卜和黃綠蔬菜（搗碎與稀飯同煮）、奶制品等。不要進食對口腔黏膜有刺激的食物，如辛辣和酸度較高食物，避免粗硬及易損傷口腔黏膜的食物，并告知患者多喝水。患者咨詢是否可以喝蜂蜜水，臨床藥師通過詢問患者和查閱病歷，了解到該患者無糖尿病史，血脂正常，本身營養(yǎng)不足，故告知患者可以服用。

最后，對患者加強心理教育。治療中，臨床藥師及時與患者保持溝通，了解患者的心理狀態(tài)，告知患者口腔潰瘍和骨髓抑制的原因，和通過治療后逐漸好轉的病情，增強患者治療的信心，積極配合治療和護理，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

4 結語

很多患者抵觸化療是因為腫瘤患者化療最容易出現胃腸道反應、骨髓抑制和藥品不良反應，一旦患者出現嚴重不良反應，不僅影響化療療效，延長住院時間，還會降低患者的治療依從性。

本例患者在沒有臨床藥師的婦產科化療時，未經充分水化、堿化，未對MTX進行血藥溶度監(jiān)測，未及時給予亞葉酸鈣解毒，故化療后出現嚴重口腔潰瘍和Ⅳ度骨髓抑制，沒有臨床藥師的用藥教育，患者出院后不知道要定期復查血常規(guī)，也不知道口腔潰瘍可能是化療藥物導致的不良反應，情況嚴重后才來院就診。臨床藥師參與患者的治療，給醫(yī)師提供有關藥物方面的知識補充，對患者進行用藥教育和用藥監(jiān)護可減少或避免不良反應的發(fā)生，增強治療效果，為患者提供更安全、有效、經濟、合理的藥學服務。

[1]李禎萍，王 易．大劑量甲氨蝶呤致嚴重皮膚黏膜炎三例[J]．中華血液學雜志，1999，20（1）：1320．

[2]林愈燈，沈亦逵．氨甲喋呤致中毒性表皮壞死松解綜合征一例[J]．中華兒科雜志，2000，38（6）：364．

[3]Holmboe L，Andersen AM，Morkrid L，et al，Highdose methotrexate chemotherapy：pharmacokinetics，folate and toxicity in osteosarcoma patients[J]．Br J Clin Pharmacol，2012，73（1）：106－114．

[4]韓月芹，陳力軍．IL－11治療大劑量甲氨喋呤并發(fā)皮膚黏膜炎的實驗研究[D]．濟南：山東大學，2003．

[5]胡文倩，萬淑芳，張 赤．大劑量甲氨蝶呤致患兒死亡2例[J]．醫(yī)藥導報，2000，19（6）：604．

[6]中華醫(yī)學會血液學分會，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會．中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2016年版)[J]．中華血液學雜志，2016，37（5）：353－359．

[7]韓 潔，王秀蘭，范 良．大劑量甲氨喋呤治療小兒急性淋巴細胞白血病毒副作用的觀察[J]．中國療養(yǎng)醫(yī)學，2003，12（5）：394－395．

[8]鄭 漪，鄭傳經，余佳寧，等．大劑量甲氨碟呤治療的毒性反應及其防治[J]．臨床兒科雜志，2004，22（6）：400－402．

[9]李 瑾，陶燕燕．大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病不良反應觀察及護理[J]．吉林醫(yī)學，2011，32（29）：6279－6280．

[10]孫桂香，李齊 ．小兒急性白血病診療建議（修訂草案）[J]．中華兒科雜志，1993，31（5）：285－287．

[11]陸道培．白血病治療學[M]．北京：科學出版社，1992：64．

[12]孔申申．藥物濃度監(jiān)測在中、大劑量MTX治療小兒急性淋巴細胞白血病及骨肉瘤中應用[J]．中華血液學雜志，1986，7（15）：706．

[13]呂 軍，盧麗娜，王 娟，等．中、小劑量甲氨蝶呤治療異位妊娠的藥動學監(jiān)測[J]．中國臨床藥學雜志，2006，15（6）：363－365．

[14]李明艷，吳洪文．內標法測定甲氨蝶呤血藥濃度及其在小劑量甲氨蝶呤應用的監(jiān)測[J]．中國藥物警戒，2010，7（4）：196－198．

[15]王慶芝，石祥奎，梁志甲．宮外孕應用甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測及其臨床意義[J]．中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30（8）：680－682．

Case Analysis of 1 Patient with Severe Oral Ulcer andⅣ Degree Bone Marrow Inhibition Caused by Methotrexate Chemotherapy

Gao Yan，Gao Huan，Zha Dengfeng
（Jingdezhen Second People′s Hospital，Jingdezhen，Jiangxi，China 333000）

Objective To make more reasonable clinical use of methotrexate（MTX）and reduce adverse reactions．Methods Pharmacists participated in the diagnosis and treatment of 1 patient with severe oral ulcer and Ⅳ degree bone marrow inhibition caused by the methotrexate chemotherapy．The patients were analyzed comprehensively from their causes，controlmethods and pharmacy care．Results Prevention and control measures in advance could reduce the degree of methotrexate adverse reaction，increase patient′s compliance，and reduce the number of days in hospital．Conclusion Clinical pharmacists could promote the level of clinical treatment and contribute to safety，effectiveness，economy，rationality of drug use by participating in the clinical round，pharmaceutical guardianship and consultation．

methotrexate injection；clinical pharmacist；oral ulcer；bone marrow inhibition；pharmaceutical guardianship

R969．3；R979．1＋9

A

1006－4931(2017)04－0082－03

2016－10－07)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．024

高艷（1986－），女，江西撫州人，碩士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）0798－8203074（電子信箱）gaoyanxf＠126．com。