章敏巧 孔永奇 張榮國

達(dá)比加群治療腎病綜合征合并深靜脈血栓形成3例

章敏巧 孔永奇 張榮國

腎病綜合征；深靜脈血栓；達(dá)比加群；抗凝

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，因此易發(fā)生靜脈血栓，而其中下肢深靜脈血栓較常見。下肢深靜脈血栓如不及早作出診斷及處理，有可能導(dǎo)致肢體壞死。目前常用于腎病綜合征的抗凝藥物主要為低分子肝素及華法令。近年來，新型抗凝藥物不斷出現(xiàn)，達(dá)比加群在2014年被批準(zhǔn)用于深靜脈血栓和肺栓塞[1-2]?，F(xiàn)將本科2015年2月—2016年12月收治的腎病綜合征合并深靜脈血栓形成應(yīng)用達(dá)比加群抗凝治療的3例患者臨床資料回顧報(bào)道如下。

1 病例介紹

例1：女性，83歲，因“雙下肢皮疹3個(gè)月，雙下肢浮腫2個(gè)月”入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢淤點(diǎn)瘀斑，對(duì)稱性，略有瘙癢，無關(guān)節(jié)疼痛，無腹痛腹脹。2個(gè)月前合并出現(xiàn)雙下肢浮腫，壓之凹陷，無顏面部浮腫，無胸悶氣急。入院查體：雙下肢可見暗紅色淤點(diǎn)瘀斑，對(duì)稱性分布，壓之不褪色，稍突出皮膚，部分融合成片。左下肢重度凹陷性浮腫，右下肢中度凹陷性浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能：ALT 40U/L，AST 40U/L，ALB 24.8g/L，BUN 14.50mmol/L，Scr 156μmol/L，UA 583μmol/L，Ccr 34mL/min。PLT 62.4×109/L。B超：左下肢深靜脈栓塞（完全性），左下肢動(dòng)脈血流通暢。診斷為“腎病綜合征，過敏性紫癜性腎炎，慢性腎臟病3期，左下肢靜脈血栓形成，高血壓病”。給予華法林片（0.625mg，口服，每天1次）抗凝12天，查PT-INR逐漸升高至3.35INR。靜脈注射處皮膚可見大片瘀斑。改為低分子肝素針3200U皮下注射，每天1次，抗凝治療。凝血功能好轉(zhuǎn)，但患者靜脈、皮下注射處瘀斑面積隨注射次數(shù)逐漸增加。5天后改為達(dá)比加群酯膠囊110mg，口服，每天1次。皮膚瘀斑逐漸減少至消退。每間隔4～7天復(fù)查凝血功能、血常規(guī)、肝腎功能，監(jiān)測(cè)5個(gè)月，期間（2016年6月2日—10月31日）無出血情況，凝血功能：PT（14.0±2.1）s，APTT（48.3±3.6）s，PT-INR（1.15±0.14）INR。血常規(guī)：WBC（8.25±2.16）×109/L，HGB（101±0.8）g/L，PLT（136±17）×109/L。肝腎功能：ALT（30±10.6）U/ L，AST（34±9.7）U/L，ALB（33±5.2）g/L，BUN（16±7.1）mmol/L，Scr（135±9.3）μmol/L，UA（440±42.7）μmol/L，Ccr（37.5±2.4）mL/min。2016年9月24日雙下肢浮腫基本消退，同時(shí)復(fù)查B超：左下肢深靜脈回流通暢；左下肢動(dòng)脈血流尚通暢。為預(yù)防血栓復(fù)發(fā)，繼續(xù)達(dá)比加群抗凝。2016年11月5日復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)基本同前。凝血功能：PT 18.1s，APTT 81.1s，PTINR1.49INR。無出血癥狀，立即停用達(dá)比加群膠囊。第2天復(fù)查凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)明顯下降，5天后恢復(fù)正常。之后患者門診密切隨訪，血栓未復(fù)發(fā)，腎功能穩(wěn)定。

例2：男性，68歲，因“反復(fù)雙下肢浮腫3年，加重2周”入院?；颊?年余前因蛋白尿行腎活檢，確診為“糖尿病腎病”。入院查體：雙下肢中度凹陷性浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能：ALT 18U/L，AST 17U/L，ALB 28.3g/L，BUN 8.9mmol/L，Scr 116μmol/L，UA 546 μmol/L，Ccr 56mL/min。PLT 135×109/L。B超：右下肢股淺靜脈血栓形成，右下肢動(dòng)脈血流尚通暢。診斷為“腎病綜合征，2型糖尿病性腎病，慢性腎臟病3期，右股靜脈血栓形成”。2015年2月5日—9月23日給予達(dá)比加群酯膠囊110mg口服，每天2次，抗凝治療。期間監(jiān)測(cè)指標(biāo)：凝血功能：PT（14.0±0.7）s，APTT（40.3±3.6）s，PT-INR（1.13±0.15）INR。血常規(guī)、肝腎功能較抗凝前無明顯變化。未見出血癥狀及新的深靜脈血栓形成?？鼓?個(gè)月（2015年7月9日）浮腫基本消退，并復(fù)查B超：右下肢股淺靜脈血栓再通，右下肢動(dòng)脈血流尚通暢。2015年9月24日因費(fèi)用而改為氯吡格雷片口服。

例3：女性，72歲，因“雙下肢浮腫20余天”入院。3個(gè)月前因蛋白尿行腎活檢，診斷為“膜性腎病II期”。入院查體：左下肢輕度凹陷性浮腫，右下肢中度凹陷性浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能：ALT 16U/L， AST 34U/L，ALB 26.3g/L，BUN 5.3mmol/L，Scr 52umol/L，UA 402μmol/L，Ccr 80mL/min；PLT 169×109/ L。B超：右下肢股總靜脈血栓形成，右下肢動(dòng)脈血流尚通暢。診斷為“腎病綜合征，膜性腎病，右股靜脈血栓形成”。2015年7月11日—2016年1月22日給予達(dá)比加群酯膠囊110mg口服，每天2次，抗凝治療。期間監(jiān)測(cè)指標(biāo)：凝血功能：PT（13.0±0.8）s，APTT（41.3±3.3）s，PT-INR（1.18±0.11）INR。血常規(guī)、肝腎功能較抗凝前無明顯變化。未見出血癥狀及新的深靜脈血栓形成?？鼓?個(gè)月余（2015年11月22日）雙下肢浮腫不明顯，并復(fù)查B超：右下肢深靜脈回流通暢，右下肢動(dòng)脈血流尚通暢。2016年1月23日因費(fèi)用而改為氯吡格雷片口服。

2 討論

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是腎病綜合征的重要并發(fā)癥，因患者正?？鼓?抗血栓機(jī)制中所涉及的因素與促凝血/血栓形成因子之間缺乏平衡，伴有血小板活化異常，促進(jìn)深靜脈血栓形成[3]。此外，也與長期服用激素、不恰當(dāng)應(yīng)用利尿劑和血管內(nèi)皮損傷等有關(guān)[4]。在腎病綜合征患者中，深靜脈血栓發(fā)生率高達(dá)10%～50%[5]，可伴發(fā)肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患者生命[6-7]。因此，臨床醫(yī)師需積極采用有效的治療方案，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于NS患者并發(fā)DVT的治療應(yīng)以藥物為主，包括抗凝和溶栓治療，僅少數(shù)患者需要手術(shù)。最新的國際ACCP血栓治療指南指出，抗凝是深靜脈血栓形成現(xiàn)代最主要的治療方法[8]。

目前常用腎病綜合征的抗凝藥物主要為低分子肝素及華法林。因?yàn)榈头肿痈嗡刂荒芷は陆o藥，華法林需要監(jiān)測(cè)最佳劑量[9]，并具有藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，在某種程度上限制了其臨床應(yīng)用。達(dá)比加群（dabigatran）是一種新型口服直接凝血酶抑制劑，這種作用的精確性提高了抗凝作用的穩(wěn)定性和可靠性，因此不需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，且劑量固定，這大大增加了腎病綜合征合并深靜脈血栓形成患者的依從性，為腎內(nèi)科醫(yī)生提供了新的治療方案。已有多項(xiàng)研究[1，2，10]表明，達(dá)比加群在靜脈血栓栓塞的抗凝效果與低分子肝素和華法林一樣有效，并且有相同或更少的大出血事件。達(dá)比加群劑量的選擇是重點(diǎn)，因?yàn)樵谶^量劑量或出血的情況下目前沒有逆轉(zhuǎn)劑，故對(duì)達(dá)比加群的劑量適當(dāng)調(diào)整是特別必要的。Reilly等[11]研究表明，達(dá)比加群血藥濃度與腎功能、年齡、體質(zhì)量、性別有關(guān)，而與種族、地理環(huán)境、阿司匹林或氯吡格雷使用無關(guān)。達(dá)比加群通常劑量以150mg，每天2次。腎臟排泄的吸收劑量的分?jǐn)?shù)為80%。Ccr＜30mL/ min，禁用；Ccr 30～49mL/min，必須減少劑量，年齡增加和體質(zhì)量低均可導(dǎo)致達(dá)比加群的血漿水平升高，如年齡≥75～80歲和體質(zhì)量≤60kg，均要減少劑量。例1，83歲，Ccr（37.5±2.4）mL/min，結(jié)合極低劑量華法林致PT-INR明顯升高，皮膚瘀斑明顯，我們嘗試達(dá)比加群110mg，每天1次口服治療，成功達(dá)到血栓溶解消失，皮膚瘀斑逐漸消退，未出現(xiàn)出血癥狀。例2和例3，予以達(dá)比加群110mg，每天2次治療，均達(dá)到血栓再通或溶解消失，未出現(xiàn)出血癥狀。臨床給予達(dá)比加群進(jìn)行抗凝治療時(shí)，需根據(jù)達(dá)比加群血藥濃度的影響因素以及出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化的規(guī)范治療。達(dá)比加群在腎病綜合征患者中的應(yīng)用研究的臨床數(shù)據(jù)貧乏，需要進(jìn)一步的研究來闡明達(dá)比加群對(duì)腎病綜合征合并深靜脈血栓形成的有效性和安全性，使其有望在臨床上普遍應(yīng)用。

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（收稿：2017-04-16 修回：2017-05-03）

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