于相芬，孫宇新，孫振曉★

（1 山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東省臨沂市276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)臨床醫(yī)學(xué)系，濟(jì)南市250012）

·合理用藥·

文拉法辛的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)進(jìn)展（上）

于相芬1，孫宇新2，孫振曉1★

（1 山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東省臨沂市276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)臨床醫(yī)學(xué)系，濟(jì)南市250012）

文拉法辛；不良反應(yīng)

文拉法辛是一種5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）雙回收抑制劑，可應(yīng)用于抑郁障礙、焦慮障礙、發(fā)作性睡病等疾病的治療[1]。隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也不斷深化，現(xiàn)對(duì)文拉法辛所致過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)量、眼部、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、外周性水腫及肝臟不良反應(yīng)做一綜述。

1 過(guò)敏反應(yīng)

侯?lèi)?ài)玲等報(bào)道1例38歲女性抑郁障礙患者應(yīng)用文拉法辛100mg/d治療，7天后雙上臂出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，高出皮膚、有癢感，將文拉法辛增加至150mg/d，皮疹加重，軀體、四肢均出現(xiàn)成片紅色丘疹，故停用文拉法辛，3天后皮疹消失[2]。，Weiss 等報(bào)道文拉法辛致Stevens- Johnson綜合征1例[3]。Stevens-Johnson綜合征又稱(chēng)重癥多形性紅斑，是一種嚴(yán)重的免疫性皮膚黏膜病，多發(fā)生于對(duì)藥物或食物過(guò)敏者，表現(xiàn)為快速進(jìn)行性的皮膚斑丘疹和皰疹，而后發(fā)展為皮膚黏膜潰瘍及脫落。

2 過(guò)量

Doroudgar 等對(duì)262例過(guò)量吞服文拉法辛患兒的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀14.9%，意識(shí)狀態(tài)改變13.7%，心動(dòng)過(guò)速13.4%。所有患兒平均劑量估計(jì)為18.3mg/Kg，那些劑量在64.5mg/Kg以上者則出現(xiàn)中至重度不良反應(yīng)。4例劑量在1500～7500mg者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[4]。

Howell 等對(duì)235例文拉法辛過(guò)量患者的心血管毒性進(jìn)行了分析，其中男性65例，年齡27-43歲。吞服文拉法辛平均劑量1500mg(919-2800mg)。表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速94例（40%）、高血壓67例（28.51%）和瞳孔散大86例（36.6%）等。其中7例男性（10.77%）和17例女性（10%）患者QTc間期＞450ms；3例患者（4.62%）分別出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、頻發(fā)性室性早搏及短陣性室性心動(dòng)過(guò)速。心率及QTc間期延長(zhǎng)與吞服文拉法辛的劑量呈正相關(guān)[5]。Isbister 對(duì)369例次文拉法辛過(guò)量患者的心血管影響進(jìn)行分析，吞服文拉法辛劑量中位數(shù)為1500mg(劑量75-13500mg),心血管毒性表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速199例（53.93%）、輕度高血壓（收縮壓＞140mmHg）149例（40.38%）、嚴(yán)重高血壓（收縮壓＞180mmHg）12例（3.26%）和低血壓（收縮壓＜90mmHg）19例（5.15%）。持續(xù)心電監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)心律失常，僅發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯7例（1.90%），其中5例為過(guò)量前已經(jīng)存在傳導(dǎo)阻滯。22例（5.97%）患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，并與吞服劑量大相關(guān)。QRS最大中位數(shù)為85ms,大于120ms者24例（6.51%）[6]。

Batista 等報(bào)道文拉法辛過(guò)量致急性心力衰竭4例，均為女性，年齡35-65歲，患者均有心血管疾病史，文拉法辛吞服劑量3150-13500 mg，其中2例為緩釋制劑，文拉法辛峰濃度為2153.3- 9950 ng/ml，3例死亡，1例恢復(fù)。2例患者初始心電圖顯示輕度異常,至少有1次心電圖記錄QRS波群增寬。3例患者動(dòng)態(tài)心電圖顯示左室射血分?jǐn)?shù)為15%-18%，2例表現(xiàn)為嚴(yán)重5-羥色胺綜合征，伴有橫紋肌溶解。2例患者癲癇發(fā)作，1例為癲癇持續(xù)狀態(tài)。3例患者需要機(jī)械通氣。死因?yàn)榈脱跹Y、惡性心律失常及心源性休克[7]。

Lin等報(bào)道文拉法辛及安非他酮過(guò)量致雙側(cè)蒼白球壞死及心臟毒性1例[8]。Shaw 等報(bào)道1例34歲男性抑郁障礙患者吞服文拉法辛后出現(xiàn)橫紋肌溶解及腎功能衰竭，盡管積極救治，在入院1天內(nèi)死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)腺泡區(qū)3帶肝細(xì)胞壞死[9]。Hanekamp 等報(bào)道過(guò)量吞服文拉法辛致5-羥色胺綜合征及橫紋肌溶解1例[10]。Peano 等報(bào)道過(guò)量吞服文拉法辛及拉莫三嗪致癲癇發(fā)作、室性心動(dòng)過(guò)速及橫紋肌溶解1例[11]。尚有文拉法辛過(guò)量致擺動(dòng)性眼球震顫[12]、眼陣攣-肌陣攣運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥[13]、乳酸酸中毒[14,15]、低血糖[16,17]、嚴(yán)重急性心肌病[18]、非ST段抬高心肌梗死[19]、橫紋肌溶解[20,21]、急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎[22]、5-羥色胺綜合征[23]和遲發(fā)性血清肌酸激酶升高[24]的報(bào)道。

3 眼部不良反應(yīng)

Della M?nica 等報(bào)道文拉法辛引起眼內(nèi)壓增高1例，且與劑量相關(guān)[25]。Botha 等報(bào)道1例開(kāi)角型青光眼患者應(yīng)用文拉法辛出現(xiàn)眼內(nèi)壓升高[26]。已有2例文拉法辛導(dǎo)致雙側(cè)急性閉角型青光眼的報(bào)道[27,28]。

4 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

4.1 哮喘樣發(fā)作

Melien等報(bào)道1例54歲男性抑郁障礙患者應(yīng)用文拉法辛治療2周后出現(xiàn)夜間干咳及白天呼吸困難逐漸惡化，5周后，檢查發(fā)現(xiàn)明顯的肺阻塞征象，第1秒用力肺活量（FEV1）評(píng)估僅為期望值的32%，逐漸減少文拉法辛的量，直至自開(kāi)始治療9周后停用，患者的呼吸道不適才改善[29]。

4.2 過(guò)敏性肺炎

Borderías Clau 等報(bào)道1例61歲的女性抑郁障礙患者，應(yīng)用文拉法辛150mg/d治療18個(gè)月，抑郁癥狀?lèi)夯?，文拉法辛增?25mg/d，3周后患者出現(xiàn)干咳、呼吸困難及乏力，臨床及影像學(xué)、肺功能、支氣管肺泡灌洗及肺活組織檢查均提示過(guò)敏性肺炎，停用文拉法辛，亦未使用皮質(zhì)激素及非甾類(lèi)免疫調(diào)節(jié)劑，患者臨床癥狀和肺功能緩解，3個(gè)月后隨訪正常[30]。

4.3 急性嗜酸粒細(xì)胞肺炎

Tsigkaropoulou 等報(bào)道1例80歲女性患者應(yīng)用文拉法辛后出現(xiàn)發(fā)熱、肺浸潤(rùn)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高及急性呼吸衰竭，停用文拉法辛及應(yīng)用低劑量糖皮質(zhì)激素治療后癥狀迅速緩解。該患者既往曾有舍曲林引起急性嗜酸粒細(xì)胞肺炎的病史及文拉法辛治療期間發(fā)生急性胰腺炎伴發(fā)急性肺損傷的病史[31]。

4.4 間質(zhì)性肺炎

Turner 等報(bào)道1例55歲女性患者近7個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難和缺氧，而超聲心動(dòng)圖檢查正常。這些癥狀的出現(xiàn)與文拉法辛劑量增加有關(guān)。多通道計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示透明毛玻璃樣變，肺活檢示間質(zhì)性肺炎，與外源性過(guò)敏性肺泡炎表現(xiàn)一致。停用文拉法辛，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其癥狀改善，胸片示肺浸潤(rùn)征象減輕[32]。Ferreira等報(bào)道文拉法辛致間質(zhì)性肺炎和心肌病1例。系35歲女性患者，應(yīng)用文拉法辛治療抑郁癥3個(gè)月后出現(xiàn)呼吸困難及干咳，患者同時(shí)服用.植物制劑積雪草及墨角藻。胸部CT及X光片顯示肺實(shí)質(zhì)病變（彌漫性微小病變及透明毛玻璃樣變）伴發(fā)擴(kuò)張型心肌病。超聲心動(dòng)圖示左心室射血分?jǐn)?shù)(lvef)為21%。進(jìn)行包括血常規(guī)、影像學(xué)、免疫學(xué)檢查、心臟導(dǎo)管插入術(shù)及心肌活檢，排除其他病因，診斷為文拉法辛所致間質(zhì)性肺炎和心肌病。該患者服用的中草藥制劑可抑制細(xì)胞色素P450酶，影響文拉法辛代謝，停用文拉法辛后，癥狀快速改善，影像學(xué)異常及LVEF恢復(fù)[33]。

5 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

5.1 對(duì)血壓的影響

Thase對(duì)文拉法辛對(duì)血壓的影響進(jìn)行Meta分析。納入3744例重癥抑郁癥患者，應(yīng)用文拉法辛、米帕明及安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，患者進(jìn)行6周的急性期治療，一些有效者接受1年維持期治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性治療期，文拉法辛及米帕明有較小的，但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的仰臥位舒張壓升高。與米帕明及安慰劑比較，文拉法辛在維持治療期也有較高的持續(xù)性仰臥位舒張壓升高，且為劑量依賴(lài)性的，在劑量超過(guò)300mg/d時(shí)，才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義的仰臥位舒張壓升高。文拉法辛對(duì)既往有高血壓病及基礎(chǔ)血壓增高患者的血壓控制無(wú)不利影響[34]。Mbaya 等對(duì)37例抑郁障礙患者應(yīng)用225mg-525mg（平均346.15mg）的高劑量文拉法辛對(duì)心血管系統(tǒng)的影響發(fā)現(xiàn)5例（13.52%）的患者血壓升高,心率與文拉法辛劑量之間相關(guān)但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[35]。Khurana 等曾報(bào)道文拉法辛致高血壓危象1例[36]。

Alexandrino-Silva等報(bào)道1例年輕女性抑郁障礙患者應(yīng)用文拉法辛治療，當(dāng)劑量滴定至225mg/d時(shí)出現(xiàn)低血壓[37]。Chikkaramanjegowda 等報(bào)道1例65歲女性患者應(yīng)用文拉法辛緩釋片225mg/d治療，出現(xiàn)直立性低血壓。該患者在60歲時(shí)應(yīng)用該藥300mg/d并未出現(xiàn)直立性低血壓，而在65歲時(shí)出現(xiàn)，提示患者既往對(duì)文拉法辛耐受并不能保證65歲后耐受[38]。

5.2 QTc間期延長(zhǎng)

Bavle 報(bào)道1例患者應(yīng)用文拉法辛300mg/d治療期間出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，停藥后恢復(fù)[39]。

5.3 擴(kuò)張型心肌病

Charniot 等報(bào)道常規(guī)劑量文拉法辛治療導(dǎo)致1例49歲男性患者出現(xiàn)可逆性擴(kuò)張型心肌病伴發(fā)心源性休克。該患者既往心功能正常，有慢性穩(wěn)定性丙型肝炎病史，因重度抑郁發(fā)作應(yīng)用文拉法辛150mg/d治療，3個(gè)月后減至75mg/d,治療8個(gè)月，出現(xiàn)繼發(fā)于擴(kuò)張型心肌病的心源性休克，在停用文拉法辛3月后，左心室射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常[40]。

5.4 惡化心力衰竭

Colucci 等報(bào)道1例39歲女性和1例68歲男性病情穩(wěn)定的心力衰竭患者應(yīng)用文拉法辛150mg/d及度洛西汀治療后出現(xiàn)癥狀?lèi)夯?，均診斷左心室收縮功能障礙，心力衰竭。應(yīng)用文拉法辛75mg,每日2次和/或度洛西汀30～60mg/d后出現(xiàn)癥狀?lèi)夯?，心?dòng)過(guò)速，停藥后緩解[41]。

6 外周性水腫

Uguz 報(bào)道1例患者應(yīng)用文拉法辛治療2-3周后出現(xiàn)水腫，導(dǎo)致體重快速增加，停藥后完全緩解[42]。Lin等報(bào)道1例48歲女性患者應(yīng)用文拉法辛和米氮平后出現(xiàn)由于藥源性雙下肢腫脹[43]。尚有文拉法辛致可逆性眼瞼水腫的報(bào)道[44]。

7 肝臟不良反應(yīng)

7.1 肝毒性

Christensen等報(bào)道1例33歲雙相情感障礙患者應(yīng)用碳酸鋰600mg，每日2次，以及每晚喹硫平50mg和文拉法辛緩釋片225mg/d治療?；颊咭褢?yīng)用文拉法辛225mg/d6個(gè)月，此前應(yīng)用文拉法辛150mg/d 6個(gè)月。在增至225mg/d前，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為25 IU/L(0-55 IU/L),天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為18 IU/L(0-40 IU/L)。一次門(mén)診復(fù)診時(shí)，患者訴近4周抑郁癥狀?lèi)夯?，易于疲勞，白天睡眠過(guò)多，缺乏活力。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血鋰濃度正常，ALT增至188 IU/L,AST升高至215 IU/L，體格檢查發(fā)現(xiàn)上腹部壓痛，遂將文拉法辛減至150mg/d，2周后再查ALT為22 IU/L，AST為23 IU/L。此時(shí)患者軀體癥狀改善，但抑郁癥狀加重，停用文拉法辛，加用拉莫三嗪治療后,未再出現(xiàn)肝功能異常[45]。

7.2 急性細(xì)胞溶解性肝炎

Maroy 報(bào)道文拉法辛致急性細(xì)胞溶解性肝炎1例[46]。

7.3 膽汁郁積性肝炎

Stadlmann 等報(bào)道文拉法辛致膽汁郁積性肝炎1例，系39歲女性抑郁障礙患者，患者已服用文拉法辛75mg/d 2.5年，在入院前3個(gè)月，因嚴(yán)重抑郁，文拉法辛劑量增至300mg/d，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶濃度升高（ALT為2063U/L，AST為1033U/L），堿性磷酸酶274U/L, γ-谷胺酰轉(zhuǎn)移酶（284 U/L)，血清膽紅素4.6mg/dl。肝臟活檢示膽汁郁積性肝炎主要累及肝小葉3區(qū)伴有肝門(mén)嗜酸性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，停用文拉法辛，應(yīng)用皮質(zhì)激素治療后癥狀快速緩解[47]。

文拉法辛的上述不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，嚴(yán)格掌握藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證，用藥期間要嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，確保用藥安全。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.015

于相芬（1969.10-），女，漢族，本科學(xué)歷，主任護(hù)師。研究方向：精神科護(hù)理學(xué)。

★通訊作者：孫振曉，郵箱：szx.ywk@163.com。

2017-03-27；

2017-05-22）